Antibióticos que Actúan Sobre la Pared Celular PDF

BLOQUE X. FARMACOLOGÍA DE LOS PROCESOS INFECCIOSOS TEMA 36. OTROS ANTIBIÓTICOS QUE ACTÚAN SOBRE LA PARED CELULAR Recordamos que los betalactámicos también actúan sobre la pared celular, en la fase 4 de la formación de esta. En este tema se verán f...

BLOQUE X. FARMACOLOGÍA DE LOS PROCESOS INFECCIOSOS TEMA 36. OTROS ANTIBIÓTICOS QUE ACTÚAN SOBRE LA PARED CELULAR Recordamos que los betalactámicos también actúan sobre la pared celular, en la fase 4 de la formación de esta. En este tema se verán fármacos que actúan sobre las fases 1, 2 y 3 de síntesis de la pared celular bacteriana. 1. SÍNT ESIS DE PEPTI DOGLUCANO Los antibióticos que inhiben la síntesis de la pared van a necesitar, para que la acción sea adecuada, que la bacteria se halle en crecimiento activo (como veíamos en el caso de los betalactámicos). Para que la acción bactericida se produzca requieren que los medios en los que se encuentra la bacteria sean isotónico o hipotónico, y de esta forma se favorece el estallido celular cuando la pared se pierda o se desestructure. Suelen ser más activos sobre bacterias de gran positivo, al tener mayor riqueza de peptidoglucano. En general estas estructuras son poco tóxicas para las células eucariotas humanas, ya que actúan selectivamente en estructuras que no están presentes en las células humanas. La síntesis de la pared celular se va a desarrollar en 4 etapas o fases, sobre cada una de las cuales pueden actuar diferentes compuestos. - Etapa 1. Fase citoplásmica: se sintetizan los precursores del peptidoglucano (NAM, NAG y péptidos). Antibióticos que actúan en esta fase: fosfomicina y cicloserina. - Etapa 2. Transporte a través de la membrana citoplásmica (disacárido). Antibióticos que actúan en esta fase: bacitracina. - Organización final de la estructura del peptidoglicano, que se desarrolla en la parte más externa de la pared y tiene dos subfases:  Fase 3. Transglucosidación: fase de elongación del polímero lineal. Antibióticos que actúan en esta fase: glucopéptidos.  Fase 4. Transpeptidación: puente entre dos polímeros. Antibióticos que actúan en esta fase: betalactámicos. 2. FASE 1 DE LA SÍNT ESIS DE PARED La 1ª fase de la síntesis de la pared bacteriana va a tener lugar en el citoplasma bacteriano, por eso hablamos de fase citoplasmática, donde se produce la síntesis de los precursores de la pared, NAM (N- acetilmurámico) y NAG (N-acetilglucosamina). La primera reacción en la síntesis de la pared es la incorporación del fosfoenolpiruvato a la uridin-difosfato-N- acetilglucosamina, reacción que normalmente va a conducir a la formación de uridin-difosfato-N- acetilmurámico. Es una reacción catalizada por la acción de la enzima piruvín-transferasa. En esta fase se van a encontrar las dianas farmacológicas de la fosfomicina y la cicloserina, fármacos los cuales van a interferir en la formación del dímero N-acetil-murámico y N-acetil-glucosamina mediante el bloqueo de la enzima que conforma el dímero. La fosfomicina bloquea esa enzima, mientras que la cicloserina bloquea el paso de N-alanina a D-alanina. El efecto que tendríamos para ambos antibióticos es bactericida, por bloqueo de la síntesis de la pared celular bacteriana en su primera etapa. FOSFOMICINA La fosfomicina es una estructura de pequeño tamaño que va a atravesar fácilmente las porinas, pudiendo llegar al interior celular. Fue descubierta y sintetizada en España a partir de Streptomyces fradiae y Pseudomonas syringae.  - Mecanismo de acción: actúa inhibiendo la enzima responsable de catalizar la formación de N- acetilmurámico, precursor del peptidoglucano a través de la unión de N-acetilglucosamina y fosfoenolpiruvato, provocando como consecuencia la lisis bacteriana. - Tanto las bacterias Gram + como las Gram – necesitan de la formación de este N-acetil-murámico para la síntesis del peptidoglicano, por lo que el espectro de acción es muy amplio, presentando actividad frente a los principales microorganismos de familia Staphylococcus, enterococos, enterobacteriáceas, pseudomonas, y el género acinetobacter. Muy efectivo en interacciones del tracto urinario por Enterobactereaceas spp. - NO es efectivo para cocos G+ resistentes. - Tiene una potente actividad sérica y tisular debida a su fácil penetración a través de las porinas por su pequeño tamaño. - Escasa unión a proteínas plasmáticas y no sufre modificaciones al paso por le organismo, su metabolismo es muy bajo. - Atraviesa la membrana externa por esas porinas, la barrera de peptidoglucano y la membrana citoplásmica a través de sistemas de transporte activo. - Cuando se administra vía oral se absorbe de un 30-50% a lo largo del tracto gastrointestinal, principalmente en el duodeno, siendo la absorción algo errática. La presencia de alimentos y la acción de los jugos gástricos, sobre todo, no van a afectar a la actividad de la fosfomicina. - Una administración oral de unos 500 mg c/6h da lugar a concentraciones variables pero que son efectivas, aunque este tipo de concentración no demasiado alta sugiere que hay una absorción errática. Por ello se han realizado algún tipo de mejoras en cuanto a las formulaciones, en formato de sal de trometamina, la cual tiene una muy buena biodisponibilidad oral, y facilita la aplicación del fármaco por esta vía (más fácil manejo). - La administración parenteral es óptima: por vía IM se van a alcanzar unos valores altos en sangre, y por IV las cifras son muy altas, superando los 100 mg/dl. - Va a penetrar de forma adecuada en el sistema nervioso central, 20-40% de la concentración plasmática se encuentra en líquido ventricular y cefalorraquídeo. - Eliminación por vía renal (90%), y no sufre metabolismo. - Atraviesa la placenta, y se encuentra en líquido amniótico y tejidos fetales. También lo encontramos en leche materna, a unas concentraciones similares a las concentraciones plasmáticas de la madre. - Algunas de las reacciones adversas son de tipo gastrointestinales, y en ocasiones se ha visto que producen resistencias a la fosfomicina. CICLOSERINA - Este antibiótico inhibe el paso de N-alanina a D-alanina: analogía estructural con D-alanina, inhibe la actividad de L-alanina racemasa y D-alanina-sintetasa. - Este tipo de fármaco tiene un menor uso, debido a su alta toxicidad, por lo que se utiliza como fármaco antibacteriano de segunda línea utilizado como fármaco antituberculoso. - Atraviesa placenta, pertenece a la categoría C. - Toxicidad: neurotóxico, será necesaria la administración conjunta de vitamina B6. - No debe ser utilizado en epilepsias. 3. FASE 2 DE LA SÍNT ESIS DE PARED Los precursores son transferidos a un transportador lipídico situado en la membrana (bactoprenol), donde se unen las unidades disacáridas con el pentapéptido, facilitando el transporte. (El UDP-NAM-pentapéptido se transfiere a un transportador de membrana, llamado undecaprenil-fosfato (bactoprenol), en una reacción catalizada por una translocasa específica). Los antibióticos que actúan en esta fase, como es el caso de la bacitracina, van a impedir la regeneración del bactoprenol, siendo este transportador la diana farmacológica del fármaco. Este transportador, como ya hemos dicho, se une a los precursores formados a nivel citoplásmico y atraviesan la membrana. Mientras están unidos se produce una terminación de formación de los precursores, dando lugar a un polímero lineal de peptidoglucano formado por unidades de UDP-NAM-pentapéptido. Una vez que el precursor es transferido a un lugar de la pared ya preexistente de peptidoglucano, el transportador se va a separar para convertirse en una forma de monofosfato activa y transportar nuevos precursores a la capa de peptidoglucano. Lo que harían los fármacos que tienen como diana farmacológica a este transportador es bloquearlo, y de esta forma no puede volver a nivel de la primera fase ni unirse a precursores para transportarlos a través de la membrana citoplasmática para unirlo a paredes ya formadas de peptidoglucano. Entre estos fármacos encontramos la bacitracina y al grupo de las mureidomicinas. MUREIDOMICINAS Son un grupo de antimicrobianos producidos por un tipo de Streptomyces que por su analogía estructural con el precursor disacárido-pentapéptido se van a unir por competición con el transportador lipídico. De esta forma bloquean el transporte de los precursores a través de la membrana citoplásmica. No existen compuestos que tengan especial relevancia de uso clínico. BACIT RACINA La bacitracina se une al transportador y bloquea su desfosforilación, impidiendo que se puede utilizar de nuevo. Este antibiótico es activo frente a cocos G+ (excepto estreptococos B, puesto que hay más pared de peptidoglucano). También hay cierta actividad variable, no como antibiótico de elección, frente a Neisseria spp y Clostridium difficile. - Activo frente a cocos Gram +, pero son resistentes las bacterias tipo Gram-. - Tienen poca absorción por vía oral, por lo que si la administración es a nivel sistémico se llevará a cabo por vía parenteral. Van a ser muy nefrotóxicos, con lo cual la utilización por vía parenteral no es adecuada. - La vía de elección, por tanto, es la vía tópica en infecciones dérmicas y oculares. Además, su uso a nivel oral se centra en infecciones localizadas y en tracto gastrointestinal, junto con aminoglucósidos o polimixinas. 4. FASE 3 DE LA SÍNT ESIS DE PARED En esta fase se da lugar la transglucosidación, donde las unidades disacáridas de N-acetilglucosamina y N-acetilmurámico, más el pentapéptido, se polimerizan en cadenas lineales fuera de la membrana, pero aún unidas al bactoprenol. Se podría decir que es una unión trasversal, se produce la elongación del peptidoglicano. Los fármacos glucopéptidos son la vancomicina, la teicoplanina y la dalbavancina. Inhiben la transglucosidación actuando sobre un grupo de enzimas, en concreto la glucosiltransferasas, evitando de esta forma la elongación del peptidoglicano. Por lo tanto, estos fármacos actúan en un paso previo a los betalactámicos. Impiden la transferencia de este disacárido-pentapéptido unido al transportador bactoprenol, y por lo tanto al aceptor de la pared celular. De esta forma se evita la acción de las glucosiltransferasas y las transpeptidasas, evitándose la elongación. El tamaño de estas moléculas impiden el paso a través de las bacterias Gram -, que tienen un peptidoglucano muy estrecho, de forma que solo resultan activas frente a los Gram +. Son bactericidas frente a estafilococos, por ejemplo, solo tienen actividad bacteriostática frente a enterococos (difíciles en cuanto al tratamiento). VANCOMICINA Actividad: amplio uso - Bactericida ante aerobios G+:  S. aureus  S. epidermis: incluye resistentes a meticilina)  S. pneumoniae y S. pyogenes: incluye resistentes a meticilina  Estafilococos resistentes. - Bactericida ante anaerobios G+:  C. Difficile  Enterococos (anaerobio facultativo): los cuales requieren de cc altas, por lo que normalmente se asocian a aminoglucósidos por la acción sinérgica.  B. Anthracis (anaerobio facultativo) Las primeras resistencias a la vancomicina han aparecido en enterococos y estafilococos, mediada por plásmidos o cromosomas, y puede haber resistencia cruzada entre diferentes glucopéptidos. Características farmacológicas: - No va a tener una absorción adecuada por vía oral que permita alcanzar las cc plasmáticas necesarias, ni siquiera en pacientes con insuficiencia renal grave. La administración IM es dolorosa para el paciente, por lo que no se utiliza. De esta forma, la vía de administración utilizada es la IV, que permite alcanzar cc sistémicas adecuadas y tiene una amplia distribución; CC elevadas en riñón, hígado, pulmones y corazón. - La vía oral se utiliza en TTO de sobreinfecciones por C. Difficile, a nivel del tracto GI, o por estreptococos y estafilococos aureus encontrados en estas localizaciones. - En pacientes con colitis pseudomembranosa puede haber un cambio en cuanto a la absorción por VO, por lo que será necesario hacer un control de las concentraciones sanguíneas. Lo mismo ocurrirá en pacientes con insuficiencia renal. - En la meningitis pueden alcanzar concentraciones que superen la CMI, si bien en la meningitis se recomienda la utilización de otras alternativas de administración, como la intratecal o la intraventricular si con la IV no se consigue una respuesta favorable. - En casos de niños y ancianos, o bien en pacientes con insuficiencia renal, lo recomendable es que se monitoricen las cc plasmáticas. - Vida media >150 horas para dalbavancina. - Difunde por barrera placentaria - Penetración ósea - Eliminación renal inalterada (90%); en el caso de la dalbavancina es del 42%. - Eliminación fecal 8IV): mala A partir de la vancomicina se han formado otros compuestos con ventajas, como son la dalbavancina y la teicoplanina. Indicaciones: la vancomicina va a ser utilizada en - Infecciones graves (bacteriemias) por:  SARM  Estafilococos coagulasa negativos resistentes a meticilina  Pacientes alérgicos a betalactámicos - Colitis pseudomembranosa, producida por Clostridium - Endocarditis: sólo o combinado con aminoglucósidos - Infecciones osteoarticulares - Infecciones SNC Reacciones adversas: - Administración IV rápida:  Síndrome del hombre rojo: reacción histaminoide que produce afectación sobre cara, cuello, parte alta de la espalda, brazos, etc. que consiste en un prurito y enrojecimiento, hormigueo, y el paciente tiene una taquicardia. También puede haber un cuadro de hipotensión y shock, y la reacción se debe a una depresión de la contractilidad cardiaca dependiente de la dosis y velocidad de administración. Se evita administrando lentamente el antibiótico.  Dolor y espasmo muscular en pecho y espalda, fiebre y escalofríos. - Nefrotoxicidad: vigilancia de niveles plasmáticos y control de la asociación con otros fármacos nefrotóxicos. - Neurotoxicidad: ototoxicidad (lesión nervio auditivo), pudiendo haber pérdida de audición no siempre reversible. - Reacciones de hipersensibilidad: cuadros anafilácticos, exantema maculopapular, síndrome de Stevens-Johnson (eritema multiforme mayor, afecta a la piel provocando la muerte celular). - Reacciones hematopoyéticas: neutropenia (+ 1 semana o dosis acumulativas >25 g). Normalmente reversible cuando se cambia el fármaco. - Flebitis: en la zona de infusión; administrar lentamente y diluido. La vancomicina no debe ser administrada por vía IM, y debe evitarse la extravasación en perfusión IV, al ser muy irritante (riesgo de necrosis). A dosis múltiples, la vancomicina puede llegar a tener una absorción por vía oral, especialmente si existen lesiones en mucosa gástrica. Además, se han detectado casos de colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile tras la administración de este fármaco vía IV. Interacciones: - Aminoglucósidos, polimixinas, colistinas: potenciación de la nefrotoxicidad. - AINES (indometacina, ketorolac): disminución del aclaramiento de la vancomicina. - Bloqueantes neuromusculares: potenciación del bloqueo neuromuscular. - Resinas de intercambio iónico (colestipol). Reducción del efecto de la vancomicina. - Anestésicos: eritema, reacciones anafilactoides. TEICOPLANINA Se trata de un glucopéptido, y su efecto y efectividad es similar a la vancomicina. Difieren en la forma de administración, en este caso la teicoplanina se administra mediante una única dosis diaria en forma de bolo. Administración intramuscular. Actúa por concentración (se consigue la mayor efectividad), al contrario que la vancomicina (que actúa por tiempo). Es menos tóxica y tiene menos reacciones adversas que la vancomicina, aunque tiene un mayor coste, por lo que no está del todo presente en la farmacia hospitalaria. DALBAVANCINA Y ORIT AVANCINA Son glucopéptidos mejorados con relación a la vancomicina. La dalbavancina y la oritavancina son lipoglucopéptidos semisintéticos. - Tienen potente actividad in vitro contra organismos grampositivos resistentes a múltiples fármacos, incluido MRSA y estafilococos aureus resistentes a meticilina, entre otros. - Ambos van a inhibir la transglucosidación y la transpeptidación, inhibiendo así la síntesis de la pared celular. Muestran actividad bactericida dependiente de la concentración. - La presencia de una cadena lateral lipofílica en cada molécula prolonga la vida media del fármaco y permite una dosis única.