Endocrinología Básica y Clínica PDF

90 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis aumento de la globulina de unión a corticosteroide, y pueden dar por aún más precisa entre adenomas hipofisarios pequeños y tejido nor- resultado supresión inadecuada con dexametasona. mal de la parte anterior de la...

90 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis aumento de la globulina de unión a corticosteroide, y pueden dar por aún más precisa entre adenomas hipofisarios pequeños y tejido nor- resultado supresión inadecuada con dexametasona. mal de la parte anterior de la hipófisis y otras estructuras adyacentes La fenitoína aumenta el metabolismo de la dexametasona, lo que (figura 4-15). hace difícil de interpretar las pruebas clínicas en quienes toman este agente. Las fenotiazinas pueden aminorar la respuesta de la GH a la A. Anatomía normal La parte anterior de la hipófisis normal mide hipoglucemia y la levodopa, y a menudo causan hiperprolactinemia. 5 a 7 mm de altura y aproximadamente 10 mm en sus dimensiones En el cuadro 4-8 se listan los muchos otros agentes farmacológicos laterales. El margen superior es plano o cóncavo, pero puede mostrar que incrementan la secreción de PRL. convexidad hacia arriba, con una altura de 10 a 12 mm en mujeres Los narcóticos, entre ellos heroína, morfina y metadona, pueden jóvenes sanas que menstrúan. El piso de la silla turca está formado por aumentar la concentración de PRL, y suprimir la respuesta de GH y el techo óseo del seno esfenoidal, y sus márgenes laterales están forma- cortisol a la hipoglucemia. dos por las membranas durales de los senos cavernosos, que contienen En alcohólicos crónicos, el exceso de alcohol o la supresión del las arterias carótidas y los pares craneales III, IV y VI. La parte poste- mismo puede aumentar la concentración de cortisol y causar supre- rior de la hipófisis aparece en la MRI como una estructura de intensi- sión inadecuada con dexametasona e incremento alterado de cortisol dad de señal alta, la “mancha brillante de la parte posterior de la hipó- después de hipoglucemia. fisis”, que falta en pacientes con diabetes insípida. El tallo hipofisario, que en circunstancias normales se encuentra en la línea media, mide 2 a 3 mm de diámetro y 5 a 7 mm de longitud. El tallo hipofisario se PRUEBAS ENDOCRINAS une al hipotálamo inferior por debajo del tercer ventrículo y en posi- ción posterior al quiasma óptico. Todas estas estructuras normales se DE LA FUNCIÓN visualizan fácilmente con MRI; la hipófisis y el tallo hipofisario nor- HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIA males muestran aumento de la intensidad de señal con gadolinio. En el cuadro 4-9 se resumen los métodos para efectuar pruebas endo- B. Microadenomas Estas lesiones, que varían desde 2 hasta 10 crinas y sus respuestas normales. Las indicaciones para estos procedi- mm de diámetro, aparecen como lesiones de intensidad de señal baja mientos, y la utilidad clínica de los mismos, se describen en la sección en la MRI, y por lo general no aumentan con gadolinio. Los adeno- precedente, y se mencionarán de nuevo en la sección sobre trastornos mas de menos de 5 mm de diámetro pueden no visualizarse, y por lo hipofisarios e hipotalámicos. general no alteran el contorno hipofisario normal. Las lesiones de más de 5 mm de diámetro crean un margen de la glándula superior con- vexo unilateral, y por lo general causan desviación del tallo hipofisario EVALUACIÓN NEURORRADIOGRÁFICA hacia el lado opuesto del adenoma. Es necesario ser cauto al interpretar la MRI porque ocurren anoma- Los síntomas de exceso o deficiencia de hormona hipofisaria, cefalea, lías menores en 10% de los pacientes que han tenido gammagrafías o alteración visual, llevan al médico a considerar un trastorno hipotá- de alta resolución incidentales, pero no enfermedad hipofisaria clíni- lamo-hipofisario. En estas circunstancias, la valoración neurorradio- ca. Estas anormalidades pueden representar las anormalidades hipofi- gráfica exacta del hipotálamo y la hipófisis es esencial para confirmar sarias importantes en clínica que ocurren en 10 a 20% de la pobla- la existencia de lesiones hipotálamo-hipofisarias y definir la extensión ción general, y pueden también deberse a quistes intrahipofisarios de las mismas. Sin embargo, el diagnóstico de esas lesiones debe ba- pequeños, que por lo general surgen en la pars intermedia. Los arte- sarse en criterios tanto endocrinos como radiográficos, porque la va- factos dentro de la silla turca relacionados con huesos de la base del riabilidad de las características anatómicas de la hipófisis en la pobla- cráneo también pueden dar lugar a interpretación errónea de estudios ción normal puede llevar a interpretaciones positivas falsas. Más aún, de imágenes. Por último, muchos pacientes con microadenomas hi- los pacientes con microadenomas hipofisarios pueden tener resulta- pofisarios tienen resultados normales en la MRI de alta resolución. dos normales en estudios neurorradiográficos. Los estudios de imáge- Por ende, a pesar de aumento de la exactitud del diagnóstico neuro- nes deben interpretarse a la luz del hecho de que 10 a 20% de la radiográfico, la presencia o ausencia de un tumor hipofisario peque- población general alberga microadenomas hipofisarios no funcionales ño, y la decisión respecto a su tratamiento, deben basarse en el cuadro y asintomáticos. clínico completo. Resonancia magnética C. Macroadenomas Los adenomas hipofisarios de más de 10 mm La MRI es el mejor procedimiento actual para obtener imágenes del de diámetro se visualizan fácilmente con MRI, y este estudio también hipotálamo y la hipófisis. Ha venido a sustituir el uso de tomografía define las estructuras adyacentes y el grado de extensión de la lesión. computarizada (CT) porque permite mejor definición de estructuras Así, los tumores de mayor tamaño muestran compresión de la hipófisis normales, y tiene mejor resolución en la definición de tumores. La normal y deformación del tallo hipofisario. Los adenomas de más de arteriografía rara vez se utiliza en la actualidad, excepto en pacientes 1.5 cm a menudo tienen extensión supraselar, y las MRI muestran con aneurismas intraselares o paraselares. compresión y desplazamiento del quiasma óptico hacia arriba. Con Los estudios de imágenes se realizan en los planos sagital y coronal menos frecuencia, hay extensión lateral e invasión del seno cavernoso. a intervalos de 1.5 a 2 mm. Esto permite definición clara de las carac- terísticas anatómicas del hipotálamo y la hipófisis, y permite visuali- C. Otros usos La MRI de alta resolución también es un instru- zar con exactitud lesiones tan pequeñas como de 3 a 5 mm. El uso del mento valioso en el diagnóstico de síndrome de la silla turca vacía, agente de contraste de metal pesado gadolinio permite diferenciación tumores hipotalámicos y otras lesiones paraselares. booksmedicos.org  CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis 91 FIGURA 4–15 Panel superior: A. La imagen de resonancia magnética (MRI) coronal muestra un adenoma hipofisario no funcionante grande (flechas) con extensión supraselar y compresión quiasmática pronunciadas. B. MRI sagital de otro adenoma hipofisario grande muestra hemorragia espontánea dentro de la porción supraselar del adenoma (flechas). (Fotografías cortesía de David Norman, MD. Reproducida, con autorización, de West J Med. 1995;162:342, 350.) Panel inferior: MRI aumentada con gadolinio de la glándula hipófisis. A y B. Imágenes coronal y sagital muestran el tallo hipofisario y la glándula hi- pófisis normales, con aumento uniforme. C. Un microadenoma hipofisario aparece como una lesión de baja intensidad en la cara inferior del lóbulo derecho de la glándula (flecha). D. El microadenoma hipofisario aparece como una lesión de baja intensidad entre el lóbulo izquierdo de la hipófisis y el seno cavernoso izquierdo (flecha). (Fotografías cortesía de David Norman, MD.) TRASTORNOS HIPOFISARIOS Etiología y manifestaciones tempranas E HIPOTALÁMICOS En adultos, la causa más común de disfunción hipotálamo-hipofisaria es un adenoma hipofisario, la mayor parte de los cuales son hiperse- Las lesiones hipotálamo-hipofisarias se presentan con manifestacio- cretores. De este modo, los síntomas más tempranos de esos tumores nes variadas, entre ellas hipersecreción de hormonas hipofisarias se deben a anormalidades endocrinológicas —el hipogonadismo es la e hiposecreción de las mismas, agrandamiento de la silla turca, y manifestación más frecuente— y éstos preceden al agrandamiento de pérdida visual. El método para la evaluación debe diseñarse para la silla turca y manifestaciones locales como cefalea y pérdida visual, asegurar el diagnóstico temprano a una etapa en que las lesiones son que son tardías y sólo se observan en pacientes con tumores de mayor tratables. tamaño o extensión supraselar. booksmedicos.org 92 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis En niños, los adenomas hipofisarios son poco comunes; las lesio- Los pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de disfunción nes estructurales más frecuentes que causan disfunción hipotálamo- hipofisaria por lo general tienen un adenoma hipofisario. hipofisaria son craneofaringiomas y otros tumores hipotalámicos. Éstos también por lo general se manifiestan como alteraciones endo- D. Defectos de campo visual Debe considerarse que los pacien- crinas (cifras bajas de GH, retraso de la pubertad, diabetes insípida) tes que se presentan con hemianopsia bitemporal o defectos de antes de la aparición de cefalea, pérdida visual, u otros síntomas del campo visual o pérdida visual inexplicables, tienen un trastorno hipo- sistema nervioso central. fisario o hipotalámico en tanto no se demuestre lo contrario. Los pasos iniciales en el diagnóstico deben ser evaluación neurooftalmo- lógica y estudios neurorradiográficos con MRI, que revelarán el Manifestaciones comunes tumor si hay uno presente. En estos pacientes también se deben efec- y más tardías tuar mediciones de PRL, y evaluación para insuficiencia de la parte A. Hipersecreción hipofisaria La PRL es la hormona secretada anterior de la hipófisis, que es en especial común cuando hay adeno- más comúnmente en cantidades excesivas por adenomas hipofisarios, mas hipofisarios grandes. y por lo general también está alta en pacientes con trastornos hipota- Además de causar defectos de campo visual, las lesiones hipofisa- lámicos y compresión del tallo hipofisario. Así, la medición de PRL rias grandes pueden extenderse en dirección lateral hacia el seno ca- es esencial en la evaluación de pacientes con sospecha de trastornos vernoso, lo que altera la función del par craneal III, IV o VI, lo que hipofisarios, y debe efectuarse en quienes se presentan con galacto- lleva a diplopía. rrea, disfunción gonadal, deficiencia secundaria de gonadotropina, o agrandamiento de la silla turca. La hipersecreción de GH o ACTH E. Diabetes insípida La diabetes insípida es una manifestación lleva a los síndromes más característicos de acromegalia y enfermedad común de lesiones hipotalámicas y metástasis hacia la hipófisis, de Cushing (véase más adelante). pero es rara en lesiones hipofisarias primarias. La evaluación diagnós- tica se describe en el capítulo 5. Además, en todos los pacientes B. Insuficiencia hipofisaria Aunque el panhipopituitarismo es deben efectuarse evaluación radiográfica y valoración de la función una manifestación clásica de adenomas hipofisarios, está presente en hipofisaria. menos de 20% de los pacientes en las series grandes actuales debido a diagnóstico más temprano de estas lesiones. La manifestación clínica más temprana de un adenoma hipofisario SÍNDROME DE LA SILLA VACÍA en adultos es hipogonadismo secundario a concentraciones altas de PRL, GH o ACTH y cortisol. El hipogonadismo en estos pacientes Etiología e incidencia se debe a interferencia con la secreción de GnRH más que a destruc- El síndrome de la silla turca vacía ocurre cuando el espacio subarac- ción del tejido de la parte anterior de la hipófisis. Así, los pacientes noideo se extiende hacia la silla turca, y la llena parcialmente con lí- con hipogonadismo primero deben investigarse con mediciones de quido cefalorraquídeo. Este proceso causa remodelado de la silla FSH y LH para excluir insuficiencia gonadal primaria (FSH o LH turca y agrandamiento de la misma, y aplanamiento de la glándula alta) y en aquellos con hipogonadismo hipogonadotrópico debe me- hipófisis. dirse la concentración sérica de PRL, y efectuar un examen para Es común el síndrome de la silla turca vacía primario originado buscar evidencia clínica de exceso de GH o ACTH y cortisol. por incompetencia congénita del diafragma de la silla turca (figura En niños, la estatura corta es la presentación clínica más frecuente 4-16); la incidencia en series de autopsias varía de 5 a 23%. Es la de disfunción hipotálamo-hipofisaria; en estos pacientes, debe consi- causa más frecuente de silla turca agrandada. Una silla turca vacía derarse la deficiencia de GH (capítulo 6). también se observa con frecuencia después de intervención quirúrgica La deficiencia de TSH o de ACTH es relativamente poco común o radioterapia hipofisaria, y puede ocurrir también después de infarto y, si está presente, por lo general indica panhipopituitarismo. Así, en hipofisario posparto (síndrome de Sheehan). Además, los adenomas pacientes con hipotiroidismo o hipoadrenalismo secundario debe hipofisarios tanto secretores de PRL como secretores de GH pueden efectuarse una evaluación completa de la función hipofisaria, y estu- presentar infarto hemorrágico subclínico y causar contracción de dios neurorradiográficos, porque en estas circunstancias son comunes la cisterna supraselar suprayacente en dirección descendente hacia la el panhipopituitarismo y los tumores hipofisarios grandes. De nuevo, silla turca. Por ende, la presencia de una silla turca vacía no excluye la medición de PRL es esencial, porque los prolactinomas son los la posibilidad de un tumor hipofisario coexistente. tumores hipofisarios más frecuentes en adultos. C. Silla turca agrandada Los pacientes pueden presentarse con Datos clínicos agrandamiento de la silla turca, que puede notarse en radiografías A. Síntomas y signos La mayoría de los pacientes son mujeres efectuadas por traumatismo encefálico o en series de senos paranasa- obesas de mediana edad. Muchos tienen hipertensión sistémica; les. Estos pacientes por lo general tienen un adenoma hipofisario o también puede ocurrir hipertensión intracraneal benigna. Si bien síndrome de la silla turca vacía. Otras causas menos comunes son 48% de los pacientes se queja de cefalea, este dato puede haber sólo craneofaringiomas, hipofisitis linfocítica, y aneurisma de arteria caró- iniciado la evaluación (esto es, radiografías del cráneo), y su relación tida. La evaluación debe incluir valoración clínica de disfunción hi- con la silla turca vacía probablemente es coincidencia. Las manifes- pofisaria, y mediciones de PRL y de la función tiroidea y suprarrenal. taciones clínicas graves son poco comunes. Rara vez pueden ocurrir La función hipofisaria generalmente es normal en el síndrome de la rinorrea de líquido cefalorraquídeo espontánea y deterioro del campo silla turca vacía; este diagnóstico puede confirmarse mediante MRI. visual. booksmedicos.org  CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis 93 Normal Silla vacía Piamadre Aracnoides Cisternas basilares (LCR) Diafragma de Duramadre la silla turca Aracnoides LCR Pars distalis FIGURA 4–16 Representación de la relación normal de las meninges con la glándula hipófisis (izquierda) y los datos en la silla turca vacía (de- recha) a medida que la membrana aracnoidea se hernia a través del diafragma de la silla turca incompetente. (Reproducida, con autorización, de Jor- dan RM, Kendall JW, Kerber CW. The primary empty sella syndrome: analysis of the clinical characteristics, radiographic features, pituitary function, and cerebrospinal fluid adenohypophysial hormone concentrations. Am J Med. 1977;62:569.) B. Datos de laboratorio Las pruebas de la función de la parte Los síntomas iniciales de craneofaringioma en niños y adolescen- anterior de la hipófisis casi siempre resultan normales, aunque algu- tes son predominantemente endocrinos; sin embargo, estas manifes- nos pacientes tienen hiperprolactinemia. Deben efectuarse estudios taciones a menudo no se reconocen, y en el momento del diagnóstico de función endocrina para excluir insuficiencia de hormona hipofisa- más de 80% de los pacientes tiene deficiencias endocrinas hipotála- ria o un microadenoma hipofisario hipersecretor. mo-hipofisarias. Estas anormalidades endocrinas pueden preceder durante meses o años los síntomas de presentación; la deficiencia de Diagnóstico GH es más común; alrededor de 50% de los pacientes tiene retraso del crecimiento, y aproximadamente 70% respuestas de GH dismi- El diagnóstico de síndrome de la silla turca vacía puede confirmarse nuidas a la estimulación en el momento del diagnóstico. La deficien- con facilidad mediante MRI, que demuestra la hernia del diafragma cia de gonadotropina que lleva a falta de pubertad o suspensión de la de la silla turca, y la presencia de líquido cefalorraquídeo en la silla misma, es común en niños de mayor edad y en adolescentes; las defi- turca. ciencias de TSH y ACTH son menos comunes, y en alrededor de 15% hay diabetes insípida. Los síntomas que llevan al diagnóstico a menudo son neurológicos DISFUNCIÓN HIPOTALÁMICA y se deben al efecto de masa del tumor en expansión. En alrededor de 40% de los pacientes hay síntomas de aumento de la presión intracra- La disfunción hipotalámica se origina más a menudo por tumores, de neal, como cefalea y vómito; en otro 35% los síntomas de presenta- los cuales el craneofaringioma es el más común en niños, adolescentes ción son agudeza visual disminuida o defectos de campo visual. La y adultos jóvenes. En adultos de mayor edad, los tumores prima- MRI confirma el tumor en la mayoría de los pacientes; en 95% el rios del sistema nervioso central, y los que surgen a partir de estruc- tumor es supraselar. turas hipotalámicas (tumores epidermoides y dermoides) y pineales En adultos, los craneofaringiomas tienen presentaciones similares; (pinealomas) son más comunes. Otras causas de disfunción hipotála- es decir, por lo general se llega al diagnóstico como resultado de in- mo-hipofisaria se comentan más adelante en la sección sobre hipopi- vestigación de quejas de cefalea o pérdida visual. Empero, las mani- tuitarismo. festaciones endocrinas —en especial hipogonadismo, diabetes insípi- da, u otras deficiencias de hormonas de la parte anterior de la Datos clínicos hipófisis— generalmente preceden a estas manifestaciones tardías. La A. Craneofaringioma Se cree que los craneofaringiomas se origi- MRI demuestra con facilidad los tumores, que en adultos casi siem- nan por metaplasia de células epiteliales remanentes en la bolsa de pre son tanto intraselares como supraselares. El aspecto típico es el de Rathke y el conducto craneofaríngeo durante el desarrollo. El diag- una masa quística heterogénea que aumenta con contraste. También nóstico diferencial incluye quistes de la hendidura de Rathke y quistes puede haber calcificaciones. aracnoideos. Los quistes de la hendidura de Rathke son un dato inci- dental común dentro de la hipófisis, pero pueden presentarse con B. Otros tumores Otros tumores hipotalámicos o pineales y tu- síntomas similares a los de craneofaringiomas. Aunque se cree que mores primarios del sistema nervioso central que afectan el hipotála- tanto los quistes de la hendidura de Rathke como los craneofaringio- mo, tienen presentaciones variables tanto en niños como en adultos. mas surgen a partir de la bolsa de Rathke durante el desarrollo, los Así, la presentación consta de cefalea, pérdida visual, síntomas de craneofaringiomas tienden a ser más agresivos y tienen más probabi- aumento de la presión intracraneal, falta de crecimiento, diversos lidades de recurrir después de resección. grados de hipopituitarismo, o diabetes insípida. Las manifestaciones booksmedicos.org 94 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis neurológicas por lo general van precedidas por deficiencias endocri- HIPOPITUITARISMO nas. Los tumores hipotalámicos durante la niñez pueden presentarse con pubertad precoz. El hipopituitarismo se manifiesta por secreción disminuida o nula de una o más hormonas hipofisarias. La aparición de signos y síntomas C. Otras manifestaciones de disfunción hipotalámica Las a menudo es lenta e insidiosa, dependiendo del ritmo de aparición y lesiones en el hipotálamo pueden causar muchas otras anormalidades, de la magnitud del daño hipotálamo-hipofisario, factores que están entre ellas trastornos del estado de conciencia, de la conducta, de la influidos por la patogenia subyacente. El hipopituitarismo es un sed, del apetito, y de la regulación de la temperatura. Estas anormali- evento primario causado por destrucción de la parte anterior de la dades por lo general se acompañan de hipopituitarismo y diabetes hipófisis, o un fenómeno secundario originado por deficiencia de insípida. factores estimulantes hipotalámicos que en circunstancias normales Cuando hay lesiones hipotalámicas puede ocurrir somnolencia, al actúan sobre la hipófisis. En general, la pérdida adquirida de la fun- igual que diversos cambios de la conducta emocional. Puede haber ción hipofisaria anterior sigue la secuencia de GH, LH/FSH, TSH, disminución de la sed o falta de la misma, y predispone a estos pa- ACTH y PRL. El tratamiento y el pronóstico dependen de la magni- cientes a deshidratación. Cuando la sed disminuida acompaña a tud de la hipofunción, la causa subyacente, y la ubicación de la lesión la diabetes insípida, el equilibrio de líquidos es difícil de controlar. La en el eje hipotálamo-hipofisario. disfunción hipotalámica también puede causar aumento de la sed, lo que lleva a polidipsia y poliuria que puede imitar diabetes insípida. La obesidad es común en pacientes con tumores hipotalámicos debi- Etiología do a hiperfagia, disminución de la saciedad y decremento de la acti- Las consideraciones causales en el hipopituitarismo son diversas. vidad. El síndrome de Frohlich, o distrofia adiposogenital, se caracte- Como se muestra a continuación, una fórmula mnemotécnica útil es riza por obesidad, retraso del crecimiento, y retraso del desarrollo de la frase “nueve I”: invasiva, infarto, infiltrativa, lesión (injury), inmu- los órganos sexuales. La anorexia y la pérdida de peso son manifesta- nitaria, yatrogénica (iatrogenic), infecciosa, idiopática y aislada (isola- ciones poco comunes de estos tumores. ted). Casi todas estas lesiones pueden causar insuficiencia hipofisaria o La regulación de la temperatura también puede estar alterada en hipotalámica (o ambas). El establecimiento de la causa precisa del hi- estos pacientes. Después de lesión aguda debida a traumatismo, he- popituitarismo es útil para determinar el tratamiento y el pronóstico. morragia o craneotomía, puede ocurrir hipertermia sostenida o, con menor frecuencia, paroxística. Este problema por lo general dura A. Invasiva Las lesiones ocupadoras de espacio causan hipopituita- menos de dos semanas. En sujetos con lesiones hipotalámicas bilate- rismo al destruir la glándula hipófisis o núcleos hipotalámicos, o por rales puede ocurrir poiquilotermia, la incapacidad para ajustarse a alteración del sistema venoso porta hipotálamo-hipofisario. Los adeno- cambios de la temperatura ambiente. Estos pacientes muestran con mas hipofisarios grandes causan hipopituitarismo mediante estos me- mayor frecuencia hipotermia, pero también pueden presentar hiper- canismos, y la función hipofisaria puede mejorar después de su elimi- termia durante clima caluroso. Algunos manifiestan hipotermia soste- nación. Los tumores hipofisarios pequeños —microadenomas (2.0 cm) tienen probabilidades de recurrir, y en demostrado asociaciones entre cabergolina y enfermedad de válvula estos pacientes se debe continuar la terapia con agonistas de la cardiaca en pacientes tratados por enfermedad de Parkinson, la val- dopamina a largo plazo. vulopatía importante en clínica en quienes reciben tratamiento para prolactinoma parece ser rara, probablemente porque las dosis que se B. Tratamiento quirúrgico La microcirugía transesfenoidal es el utilizan para el manejo de los síntomas de parkinsonismo a menudo mejor procedimiento quirúrgico en pacientes con prolactinomas. son 20 a 30 veces más altas, y se administran a diario en lugar de dos veces a la semana. El riesgo también parece relacionarse con la afini- 1. Microadenomas—En pacientes con microadenomas, la remisión, dad de diferentes agonistas de la dopamina por receptores de sero- según se mide por la restitución de concentración normal de PRL, tonina valvulares (5-HT2B). En tanto no se disponga de estudios de gestaciones normales, y cese de la galactorrea, se logra en 85 a 90% seguridad prospectivos de mayor tamaño, algunos expertos reco- de los casos. El éxito es más probable en pacientes con cifras basa- miendan evaluación ecocardiográfica en pacientes que se espera ne- les de PRL de menos de 200 ng/ml (9.1 nmol/L) y duración de la cesiten tratamiento a largo plazo, en especial en dosis altas. amenorrea de menos de cinco años. En estas pacientes, la inciden- cia de complicaciones quirúrgicas es de menos de 2%, y el hipo- a. Microadenomas—La cabergolina es exitosa en alrededor de pituitarismo es una complicación rara. Así, en este grupo de pa- 90% de los pacientes, y muy pocos muestran intolerancia o cientes con microadenomas secretores de PRL, la hipersecreción resistencia. La corrección de la hiperprolactinemia permite la de PRL se puede corregir, restituirse la función gonadal, y preser- recuperación de función gonadal normal; se restituyen la ovu- varse la secreción de TSH y ACTH. Los índices de recurrencia lación y la fecundidad, de modo que debe recomendarse anti- varían considerablemente en las series reportadas. En la experien- concepción mecánica si no se desea embarazo. La bromocriptina cia de los autores, alrededor de 85% de los pacientes ha tenido induce ovulación en la mayoría de las pacientes que desean remisiones a largo plazo, y 15%, hiperprolactinemia recurrente. quedar embarazadas. En estas pacientes con microadenomas, el 2. Macroadenomas—La microcirugía transesfenoidal se considera riesgo de expansión importante del adenoma durante el emba- menos exitosa para restituir la secreción normal de PRL en pacientes razo es de menos de 2%; sin embargo, tanto la paciente como con macroadenomas; muchos médicos tratarían a estos pacien- el médico deben estar conscientes de esta complicación poten- tes con agonistas de la dopamina solos. El resultado quirúrgico cial. Datos actuales no indican un aumento del riesgo de emba- guarda relación directa con el tamaño del tumor y con la concen- razo múltiple, aborto o malformaciones fetales en embarazos tración basal de PRL. Así, en pacientes con tumores de 1 a 2 cm que ocurren en mujeres que están tomando agonistas de la de diámetro sin extensión extraselar y con cifras basales de PRL de dopamina; sin embargo, es necesario dar instrucciones a las menos de 200 ng/ml (9.1 nmol/L), la intervención quirúrgica trans- pacientes de que suspendan estos fármacos en el momento del esfenoidal es exitosa en alrededor de 80% de los casos. En pacientes primer periodo menstrual faltante, y que obtengan una prueba con cifras basales más altas de PRL y tumores de mayor tamaño o de embarazo. Aunque todavía no se ha reportado toxicidad invasivos, la tasa de éxito —definida como resección completa del tardía además de los efectos secundarios mencionados, en la tumor y restitución de la secreción basal de PRL— es de 25 a 50%. actualidad no se han respondido las preguntas acerca del posi- Aunque la pérdida visual progresiva por la apoplejía hipofisaria es ble riesgo a largo plazo. La hiperprolactinemia materna no debe una clara indicación para intervención quirúrgica, la mayoría de ser perjudicial para el feto; la prolactina aumenta normalmente estos pacientes debe tratarse con agonistas de la dopamina. durante el embarazo, y no parece cruzar la placenta. b. Macroadenomas—Los agonistas de la dopamina son eficaces C. Radioterapia La radioterapia convencional se preserva para pa- para controlar la hiperprolactinemia en pacientes con macroade- cientes con macroadenomas secretores de PRL que tienen hiperprolac- nomas secretores de PRL aun cuando las cifras basales de PRL tinemia persistente y que no han mostrado respuesta a intentos por son muy altas. Los agonistas de la dopamina pueden usarse controlar sus adenomas hipofisarios con intervención quirúrgica o como terapia inicial o para controlar hiperprolactinemia resi- agonistas de la dopamina. En este grupo de pacientes, la radioterapia dual en pacientes en quienes fracasó el tratamiento con inter- con 4 000 a 5 000 cGy previene la expansión adicional del tumor, vención quirúrgica o radioterapia. No deben usarse agonistas de la dopamina para inducir ovulación y embarazo en mujeres con aunque la concentración de PRL por lo general no disminuye hasta el macroadenomas no tratados, porque el riesgo de expansión del rango normal. En alrededor de 50 a 60% de los pacientes ocurre dete- tumor y de déficit visuales durante la parte más tardía del emba- rioro de la función de la parte anterior de la hipófisis. La experiencia razo es de alrededor de 15 a 25%. En estas pacientes, antes de con radiocirugía con bisturí de rayos gamma en prolactinomas es limi- inducir ovulación se debe disminuir el volumen del tumor con tada, y se han reportado tasas de remisión y de reducción del volumen terapia médica, o proceder a tratamiento quirúrgico. del tumor con grados de éxito variables. Los agonistas de la dopamina normalizan la secreción de PRL en alrededor de 60 a 70% de los pacientes con macroade- nomas, y reducen también el tamaño del tumor en aproxima- Selección de la terapia para prolactinomas damente el mismo porcentaje de pacientes. La reducción del La selección de la terapia para prolactinomas depende de los deseos tamaño del tumor puede ocurrir en un lapso de días a semanas del paciente, de sus planes respecto a embarazo si es mujer, y de su después de la institución de terapia. Estos fármacos se han tolerancia de terapia médica, y de la disponibilidad de un neurociru- usado para restituir la visión en pacientes con extensión supra- jano hábil. selar y compresión del quiasma importantes. c. Remisión a largo plazo—Estudios actuales sugieren que 30 a A. Microadenomas Todos los pacientes deben tratarse para pre- 40% de los pacientes con microadenomas y macroadenomas venir la progresión ocasional del tumor, la pérdida de masa ósea, y los booksmedicos.org  CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis 105 otros efectos del hipogonadismo prolongado. La terapia médica con retrasa el cierre epifisario, y la combinación de exceso de IGF-1 e cabergolina restituye con eficacia la función gonadal normal y la fer- hipogonadismo lleva a una aceleración notoria del crecimiento lineal. tilidad, y el embarazo sólo conlleva un pequeño riesgo de expansión La mayoría de los pacientes con gigantismo también tiene datos de del tumor. Las pacientes que muestran respuesta deben tratarse du- acromegalia si la hipersecreción de GH persiste durante la adolescen- rante dos a tres años, y después el fármaco se debe suspender para cia y hasta la adultez. determinar si ocurrirá remisión a largo plazo. Quienes tienen recu- rrencia de la hiperprolactinemia después de suspender la cabergolina Anatomía patológica pueden reanudar el fármaco u optar porque se les practique escisión quirúrgica. La adenectomía transesfenoidal, sea inicialmente o des- Los adenomas hipofisarios que causan acromegalia por lo general pués de un periodo de tratamiento con agonistas de la dopamina, miden más de 1 cm de diámetro cuando se establece el diagnóstico. conlleva poco riesgo cuando es efectuada por un neurocirujano expe- Estos tumores surgen a partir de las alas laterales de la parte anterior rimentado, y ofrece una probabilidad alta de remisión a largo plazo. de la hipófisis; menos de 10% se diagnostica como microadenomas. Los adenomas secretores de GH son de dos tipos histológicos: B. Macroadenomas La terapia quirúrgica primaria en estos pa- densamente y escasamente granulados. Como quiera que sea, no pa- cientes por lo general no da lugar a remisión a largo plazo, de modo rece haber diferencia del grado de secreción de GH o de las manifes- que la terapia médica es la mejor terapia primaria, en particular cuan- taciones clínicas en estos pacientes. Alrededor de 15% de los tumores do la concentración de PRL es de más de 200 ng/ml (9.1 nmol/L) y secretores de GH también contiene células lactotropas, y, así, estos el tumor mide más de 2 cm. Si bien la microcirugía transesfenoidal tumores hipersecretan tanto GH como PRL. disminuye con rapidez el tamaño del tumor y descomprime el tallo hipofisario, el quiasma óptico y los senos cavernosos, por lo general Etiología y patogenia hay tumor e hiperprolactinemia residuales. Así, estos pacientes re- quieren terapia adicional con agonistas de la dopamina. Aun cuando La secreción excesiva de GH hipofisaria casi siempre es un trastorno el crecimiento del tumor y la secreción de PRL casi siempre pueden hipofisario primario. En 40% de los adenomas secretores de GH se controlarse mediante terapia médica, el fracaso de la terapéutica ha identificado una mutación somática en la proteína Gs que lleva a puede depender de intolerancia al fármaco, poco apego a las indica- producción excesiva de cAMP. La mayoría de los pacientes tiene ade- ciones, o resistencia. La radioterapia se reserva para pacientes posqui- nomas hipofisarios, por lo general de más de 1 cm de diámetro; la rúrgicos con adenomas residuales que no se controlan con agonistas hiperplasia sola es rara, y el examen histológico del tejido de la parte de la dopamina. anterior de la hipófisis no adenomatosa no muestra hiperplasia de células somatotropas. Además, hay regreso de la concentración nor- mal de GH y del control dinámico de la secreción de GH después de 2. ACROMEGALIA Y GIGANTISMO extirpación selectiva del adenoma hipofisario. Los adenomas hipofisarios secretores de GH ocupan el segundo lugar en frecuencia luego de los prolactinomas, y causan los síndromes clí- nicos clásicos de acromegalia y gigantismo. Fisiopatología Las manifestaciones clínicas características son la consecuencia de En la acromegalia, la secreción de GH está aumentada, y su control hipersecreción crónica de GH, que a su vez lleva a generación excesi- dinámico es anormal. La secreción permanece episódica; sin embar- va de IGF-1, el mediador de casi todos los efectos de la GH (capítulo go, el número, la duración y la amplitud de los episodios de secreción 6). Aunque el dato clásico es el crecimiento excesivo de hueso, el ex- están aumentados, y ocurren de manera aleatoria durante todo el ceso de GH causa un trastorno sistémico generalizado con efectos periodo de 24 h. No se observa el aumento repentino nocturno ca- perjudiciales y aumento de la mortalidad, aunque los decesos rara vez racterístico de secreción, y hay respuestas anormales a la supresión y se deben a los efectos ocupadores de espacio o destructivos del adeno- estimulación. Así, se pierde la supresibilidad con glucosa (véase Diag- ma hipofisario en sí. nóstico, más adelante), y por lo general falta la estimulación de GH La acromegalia y el gigantismo casi siempre son consecutivos a un mediante hipoglucemia. La TRH y la GnRH pueden causar libera- adenoma hipofisario. La secreción ectópica de GHRH se ha identifi- ción de GH, mientras que estas sustancias normalmente no estimulan cado como otra causa de hipersecreción de GH y acromegalia en al- la secreción de GH. La dopamina y los agonistas de la dopamina gunos pacientes con tumores carcinoides o de células de los islotes. como la bromocriptina y la apomorfina, que en circunstancias nor- Reportes de gangliocitomas secretores de GHRH intrahipofisarios en males estimulan la secreción de GH, paradójicamente causan supre- contigüidad directa con adenomas de células somatotropas secretoras sión de GH en alrededor de 70 a 80% de los pacientes con acrome- de GH, y un reporte de hamartoma hipotalámico secretor de GHRH galia. en un paciente con acromegalia, proporcionan un enlace entre pro- Casi todos los efectos perjudiciales de la hipersecreción crónica de ducción ectópica y eutópica de GHRH. La secreción ectópica de GH GH se originan por su estimulación de cantidades excesivas de IGF-1 en sí es muy rara, pero se ha documentado en algunos tumores pul- (capítulo 6), y la concentración plasmática de esta proteína está au- monares. mentada en la acromegalia. Los efectos promotores del crecimiento En adultos, la GH excesiva lleva a acromegalia, el síndrome que se del IGF-1 (síntesis de DNA, RNA y de proteína) llevan a la prolife- caracteriza por crecimiento excesivo local de hueso, en particular del ración característica de hueso, cartílago y tejidos blandos, e incremen- cráneo y la mandíbula. No ocurre crecimiento lineal, debido a fusión to del tamaño de otros órganos, lo que produce las manifestaciones previa de las epífisis de los huesos largos. Durante la niñez y la ado- clínicas clásicas de acromegalia. La resistencia a la insulina y la into- lescencia, el inicio de exceso de GH crónico lleva a gigantismo. La lerancia a carbohidratos que se observan en la acromegalia parecen ser mayoría de estos pacientes tiene hipogonadismo relacionado, que efectos directos de la GH y no deberse al exceso de IGF-1. booksmedicos.org 106 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis Datos clínicos son grandes, gruesos y voluminosos, con dedos de las manos y de los pies romos, parecidos a pala (figura 4-18). Un apretón de manos vo- La incidencia de la acromegalia es casi igual en ambos sexos; la edad luminoso y sudoroso frecuentemente sugiere el diagnóstico, y hay media en el momento del diagnóstico es de aproximadamente 40 aumentos de la talla de anillos, guantes y calzado. Se observa engro- años, y la duración de los síntomas por lo general es de 5 a 10 años samiento generalizado de la piel, con aumento de la grasa y de la su- antes de que se establezca el diagnóstico. doración. El acné, los quistes sebáceos y los acrocordones (apéndices La acromegalia es un trastorno minusvalidante y desfigurante cutáneos y papilomas) son comunes, al igual que la acantosis nigricans crónico, con aumento de la morbilidad y la mortalidad tardías si no de las axilas y el cuello, y la hipertricosis en mujeres. se trata. Si bien se han descrito remisiones espontáneas, la evolución Estos cambios óseos y de tejido blando se acompañan de manifesta- es lentamente progresiva en la mayoría de los casos. ciones sistémicas, que incluyen hiperhidrosis, intolerancia al calor, letar- go, fatiga y aumento del requerimiento del sueño. La apnea del sueño, A. Síntomas y signos Las manifestaciones tempranas (cuadro tanto obstructiva como central, es muy común en pacientes con acro- 4-12) son proliferación de tejido blando, con agrandamiento de las megalia. Esto tiene particular importancia para el anestesiólogo, quien manos y los pies, y rasgos faciales toscos. Esto por lo general se acom- debe tomar precauciones especiales para proteger las vías respiratorias paña de aumento de la sudoración, intolerancia al calor, piel grasosa, durante intervención quirúrgica. Por lo general ocurre aumento mode- fatiga y aumento de peso. rado de peso. Las parestesias, que por lo general se deben a compresión En el momento del diagnóstico la mayoría de los pacientes tiene del túnel carpiano, ocurren en 70% de los casos; las neuropatías sensi- manifestaciones clásicas, y por lo general hay cambios acrales y de tivo-motoras son raras. El crecimiento excesivo de hueso y cartílago tejidos blandos. Los cambios de hueso y cartílago afectan principal- lleva a artralgias y en casos de larga evolución a artritis degenerativa de mente la cara y el cráneo. Estos cambios incluyen engrosamiento de la bóveda craneal; aumento del tamaño de los senos frontales, que la columna vertebral, las caderas y las rodillas. Hay fotofobia de origen lleva a la prominencia de los rebordes superorbitarios; agrandamiento desconocido en alrededor de la mitad de los pacientes, y es más proble- de la nariz, y crecimiento hacia abajo y hacia adelante de la mandíbu- mática en la luz solar brillante y durante la conducción nocturna. la, lo que lleva a prognatismo y dientes ampliamente separados. El El exceso de GH lleva a visceromegalia generalizada, evidente en crecimiento de tejidos blandos también contribuye al aspecto facial, clínica como tiromegalia y agrandamiento de las glándulas salivales. con rasgos toscos e hinchazón facial e infraorbitaria. El crecimiento El agrandamiento de otros órganos por lo general no es detectable en de tejido blando afecta de manera predominante las manos y los pies; clínica. Ocurre hipertensión en alrededor de 25% de los pacientes, y cardio- megalia en aproximadamente 15%. El agrandamiento cardiaco puede ser consecutivo a hipertensión, enfermedad aterosclerótica o, rara vez, CUADRO 4–12 Manifestaciones clínicas a miocardiopatía acromegálica. Se forman cálculos renales en 11% de acromegalia en 100 pacientes. como consecuencia de la hipercalciuria inducida por el exceso de GH. Manifestaciones de exceso de GH Otras anormalidades endocrinas y metabólicas son comunes y Agrandamiento acral 100a pueden deberse a exceso de GH o a efectos mecánicos del adenoma Crecimiento excesivo de tejido blando 100 hipofisario. La intolerancia a la glucosa y el hiperinsulinismo ocurren Hiperhidrosis 88 Letargo o fatiga 87 en 50 y 70% de los enfermos, respectivamente, debido a resistencia a Aumento de peso 73 la insulina inducida por GH. Se observa diabetes clínica manifiesta en Parestesias 70 una minoría, y la cetoacidosis diabética es rara. Sobreviene hipogona- Dolor articular 69 Fotofobia 46 dismo en 60% de los pacientes del sexo femenino y en 46% de los del Papilomas 45 sexo masculino, y es de origen multifactorial; el crecimiento de tumor Hipertricosis 33 y la compresión por el mismo pueden alterar la secreción de gonado- Bocio 32 tropina hipofisaria, y la hiperprolactinemia relacionada (véase más Acantosis nigricans 29 Hipertensión 24 adelante) o el efecto parecido al de la PRL de la secreción excesiva de Cardiomegalia 16 GH puede alterar la función de gonadotropina y gonadal. En varones, Cálculos renales 11 la concentración plasmática total baja de testosterona puede deberse a Alteración de otras funciones endocrinas supresión de la concentración de globulina transportadora de hormo- Hiperinsulinemia 70 nas sexuales (SHBG) por GH; en estos casos, la concentración de Intolerancia a la glucosa 50 Menstruaciones irregulares o amenorrea 60 testosterona libre en el plasma puede ser normal, con función gonadal Decremento de la libido, o impotencia 46 normal. Con el diagnóstico más temprano, el hipotiroidismo y el hi- Hipotiroidismo 13 poadrenalismo debidos a destrucción de la parte anterior de la hipó- Galactorrea 13 fisis normal son poco comunes, y sólo se presentan en 13 y 4% de los Ginecomastia 8 Hipoadrenalismo 4 enfermos, respectivamente. Sucede galactorrea en alrededor de 15%, y por lo general se origina por hiperprolactinemia por un adenoma Manifestaciones locales Silla agrandada 90 hipofisario con una población celular mixta de células somatotropas y Cefalea 65 lactotropas. En alrededor de 10% de los varones ocurre ginecomastia Déficit visual 20 de origen desconocido. Aunque la acromegalia puede ser un compo- a Porcentaje de pacientes en quienes estuvieron presentes estas características. nente del síndrome de neoplasia endocrina múltiple (MEN) tipo 1, es Adaptado de Tyrrell JB, Wilson CB. Pituitary syndromes. En: Friesen SR, ed. Surgical claramente poco común, y la hiperfunción paratiroidea o los tumores Endocrinology: Clinical Syndromes. Lippincott; 1978. de células de los islotes pancreáticos concomitantes son raros. booksmedicos.org  CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis 107 FIGURA 4–18 Notorio incremento de la masa de tejido blando y dedos romos en un varón de mediana edad con acromegalia. Cuando hay hipersecreción de GH durante muchos años, sobre- B. Datos de laboratorio Además de aumentos del IGF-1 y de vienen complicaciones tardías, entre ellas deformidad estética progre- la GH, la glucosa plasmática posprandial puede estar alta, y la insuli- siva y artritis degenerativa incapacitante. Además, la mortalidad está na sérica está aumentada en 70% de los casos. El fosfato sérico aumentada; después de los 45 años de edad, la tasa de mortalidad en alto (debido a incremento de la resorción en los túbulos renales) y la pacientes con acromegalia por aterosclerosis cardiovascular y cerebro- hipercalciuria parecen deberse a efectos directos de la GH o el vascular, enfermedades respiratorias y cáncer de colon es dos a cuatro IGF-1. veces la de la población normal. La tasa de mortalidad tiende a ser más alta en pacientes con hipertensión, enfermedad cardiovascular, o C. Estudios de imágenes Las radiografías simples (figura 4-19) diabetes mellitus clínica. muestran agrandamiento de la silla turca en 90% de los pacientes. Las manifestaciones del adenoma hipofisario por ocupación de También pueden observarse engrosamiento de la bóveda craneal, espacio también son comunes en la acromegalia (p. ej., 65% de los agrandamiento de los senos frontal y maxilar, y agrandamiento de la pacientes tiene cefalea). Si bien en series más antiguas por lo general mandíbula. Las radiografías de la mano muestran aumento de la masa se observó deterioro visual, ahora sólo ocurre en 15 a 20%, porque de tejido blando, deformación en “punta de flecha” de las falanges ahora la mayoría de los pacientes se diagnostica debido a las manifes- distales, aumento de la anchura de los cartílagos intraarticulares, y taciones de exceso de GH. cambios quísticos de los huesos del carpo. Las radiografías de los pies FIGURA 4–19 Signos radiográficos de acromegalia. Izquierda: Cráneo con silla turca y senos frontales agrandados, engrosamiento de la bóve- da craneal, y agrandamiento de la mandíbula. Centro: Mano con hueso sesamoideo agrandado y sombras de tejido blando aumentadas. Derecha: Almohadilla del talón engrosada. (Reproducida, con autorización, de Levin SR. Manifestations and treatment of acromegaly. Calif Med. 1972;116:57.) booksmedicos.org 108 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis muestran cambios similares, y hay aumento del grosor de la almoha- creción de GH. Éstos incluyen ansiedad, ejercicio, enfermedad aguda, dilla del talón (normal,