Farmakokinetika PDF

Farmakokinetika dr. Dewi Lestari, M.Biomed  Learning Objective Mahasiswa memahami dan dapat menjelaskan kembali absorbsi dan distribusi obat Mahasiswa memahami dan dapat menjelaskan kembali ekskresi obat-obatan dan metabolitnya Mahasiswa memahami dan dapat menjelaskan kembali pri...

Farmakokinetika dr. Dewi Lestari, M.Biomed  Learning Objective Mahasiswa memahami dan dapat menjelaskan kembali absorbsi dan distribusi obat Mahasiswa memahami dan dapat menjelaskan kembali ekskresi obat-obatan dan metabolitnya Mahasiswa memahami dan dapat menjelaskan kembali prinsip-prinsip farmakokinetik obat  FARMAKOKINETIK Apa yang dikerjakan TUBUH KITA terhadap OBAT yang masuk dalam tubuh? Cabang ilmu farmakologi yang mempelajari tentang ABSORBSI, DISTRIBUSI, METABOLISME dan EKSKRESI OBAT serta hubungannya dengan onset, durasi dan intensitas efek obat. Farmakokinetika & Farmakodinamika  ABSORPSI Absorbsi obat adalah Kecepatan absorbsi Obat harus melewati proses pergerakan tergantung dari satu/lebih membran obat dari tempat obat cara/rute pemberian sel agar mencapai diberikan ke dalam obat: oral, parenteral, tempat kerjanya sirkulasi sistemik. topikal  Parameter farmakokinetiknya berbeda  Mekanisme Transport Obat Menembus Membran Sel TRANSPORT PASIF  Difusi sederhana  Difusi yang difasilitasi  Osmosis TRANSPORT AKTIF  Transport aktif primer  Transport aktif sekunder  Secondary active co-tranport  Secondary active counter-tranport  Endositosis  Pinositosis  Fagositosis  Endositosis diperantarai reseptor  Eksositosis Proses Absorpsi  Faktor yang mempengaruhi ABSORPSI OBAT PER ORAL 1. Disintegrasi dan dissolution time  disintegrasi adalah waktu obat terpecah menjadi fragmen kecil; dissolution adalah waktu obat terlarut 2. Formulasi 3. Ukuran partikel obat, besar molekul 4. Kelarutan dalam lemak obat yang lipofilik lebih mudah diabsorpsi 5. pH dan ionisasi  obat yang bersifat asam lebih mudah diabsorpsi di lambung 6. Area dan vaskularisasi  usus lebih luas permukaannya 7. Motilitas gastrointestinal (GIT)  motilitas cepat menyebabkan waktu untuk obat diabsorpsi lebih singkat  Cmax menurun 8. Ada/tidaknya makanan dalam GIT 9. Penyakit ( terutama penyakit di GIT) 10.Metabolisme (first-pass metabolism)  Beberapa Perbandingan Pemberian Parenteral i.m. (intramuscular injection) : molekul obat larut dulu dalam cairan jaringan muskular baru diabsorpsi. absorbsi melalui membrane kapiler. tergantung vasa dilokasi, makin banyak vaskularisasi absorbsi makin cepat. obat yang larut dalam lemak absorpsi cepat. s.c. ( injeksi sub cutan ) : absorbsi lebih lambat derajat absorpsinya lebih teratur / stabil. Inhalasi ( melalui tract respirasi ): absorpsi melalui epithel sal nafas/alveoli obat yang larut dalam lipid. Topical / transdermal : obat yang kelarutan dalam lipid sangat tinggi (eg: nitroglycerin) absorpsi sangat lambat.  BIOAVAILABILITAS Bioavailabilitas (ketersediaan hayati) ialah jumlah relatif (persentase) dari obat yang masuk ke sirkulasi sistemik sesudah pemberian obat dalam sediaan tertentu  Bioekuivalen Bioekuivalen adalah obat yang memiliki efek yang sama pada tubuh dengan obat lain  DISTRIBUSI  Obat yang berada di dalam sirkulasi sistemik akan segera diditribusikan ke organ dan jaringan, yang dipengaruhi oleh: kelarutan obat di dalam lemak (bentuk tidak bermuatan), kecepatan aliran darah menuju jaringan dan ikatan molekul obat dengan protein plasma.  Obat terlarut dalam cairan plasma, namun sebagian besar obat berikatan dengan komponen plasma antara lain albumin, globulin, transferrin, ceruloplasmin, glycoprotein, α1 dan β- lipoprotein.  Obat asam pada umumnya terikat pada albumin, sedangkan obat basa pada lipoprotein dan α1- acid glycoprotein.  Ikatan obat dengan protein plasma (albumin atau α1-acid glycoprotein) bersifat non selektif, oleh karena itu obat yang mempunyai sifat fisikokimia serupa dengan obat lain dapat saling bersaing untuk berikatan dengan plasma protein yang sama (albumin atau α1-acid glycoprotein).  Keadaan ini menyebabkan obat yang mempunyai afinitas ikatan dengan protein plasma yang rendah menjadi bebas dan dapat terdistribusi ke target organ sehingga efek farmakologik obat meningkat. Pastikan mengecek level ikatan protein obat dan kondisi pasien  Volume distribusi (Vd) Volume distribusi (Vd) adalah sebuah nilai yang mencerminkan sejauh mana obat terdistribusi atau tersebar di dalam tubuh, terutama dalam hubungannya dengan konsentrasi obat dalam plasma darah Semakin besar Vd, semakin besar volume obat yang tersebar dalam jaringan tubuh. Semakin kecil Vd, semakin besar obat yang tetap berada dalam sirkulasi sitemik. Prinsip Vd penting saat menangani kasus keracunan, misal: keracunan (over dosis) pethidin, sulit dilakukan hemodialisa, karena sudah tersebar di jaringan tubuh  JARINGAN / ORGAN Contoh : (PENYIMPANAN) BINDING DRUGS JARINGAN ADIPOSA NaTHIOPENTONE BENZODIAZEPIN MUSCLES EMETINE BONE TETRACYCLI NLEAD RETINA CHLOROQUINE THYROID IODINE  METABOLISME  Pada proses metabolisme sebagian obat diubah menjadi metabolit yang kurang mempunyai aktivitas farmakologik dan menjadi lebih polar (larut air) sehingga mudah untuk diekskresikan.  Metabolisme terjadi terutama di hepar, yang melibatkan enzim oksidasi dan reduksi (fase I) dan enzim konjugasi (fase ll).  Proses metabolisme juga bisa terjadi pada dinding usus, ginjal, paru-paru, darah, otak, kulit, dan flora usus.  Pada metabolisme obat fase I, sebagian besar obat mengalami oksidasi oleh enzim cytochrome P450 (CYP 450) super family.  Di antara famili CYP 450, CYP3A4 merupakan isoform enzim yang dominan baik dalam jumlah yang ada di liver (50%) maupun variasi obat yang merupakan substrat enzim tersebut.  Selanjutnya isoform enzim CYP 450 terbanyak lainnya yang terlibat dalam metabolisme obat adalah CYP2D6 (30%), dan CYP2C9 (10%). Jenis enzim pada reaksi fase I dan fase II REAKSI BIOKIMIAWI CONTOH OBAT PHASE – I : 1. OKSIDASI phenytoin; diazepam; ibuprofen; amphetamin; chlorpromazine; dapsone. 2. REDUKSI chloramphenicol; halothane 3. HYDROLYSIS pethidine; procaine; enalapril PHASE – II : CONJUGATION REACTIONs 1. GLUCORONIDE CONJUGATION chloramphenicol; morphine; aspirin; diazepam. 2. ACETYLATION sulfonamide; isoniazide. 3. METHYLATION adrenalin; noradrenalin; dopamine; histamin. 4. GLUTATHIONE CONJUGATION parasetamol 5. SULFATE CONJUGATION parasetamol; steroids 6. AMINOACID CONJUGATION salicylic acid; benzoic acid 42  Induksi dan penghambatan CYP 450 Cytochrome P450 merupakan enzim yang dapat berubah aktivitasnya menjadi lebih tinggi atau rendah akibat adanya obat lain atau penyakit. Beberapa obat dapat menghambat metabolisme obat lain, dikarenakan obat obat tersebut mempunyai ikatan dengan enzim pada tempat aktif yang sama atau enzim mengalami inaktivasi Adanya hambatan enzim potensial menimbulkan toksisitas, sedangkan adanya induksi enzim memungkinan terjadi kegagalan terapi karena obat tidak mencapai konsentrasi yang semestinya. Daftar obat penghambat dan penginduksi enzim metabolisme di liver  RELEVANSI KLINIK INDUKSI ENZYM MIKROSOMAL  DRUG INTERACTION  obat yang meng-induce CYP P450 mengakibatkan obat lebih cepat di metabolisme  durasi aksi obat lebih pendek , KEGAGALAN TERAPI.  TOKSISITAS  Mengakibatkan produk metabolit yang beracun meningkat. Misal : rifampisin dengan parasetamol, metabolite parasetamol hepatotoxis, rifampisin enz.inducer.  TOLERANCE  Obat yang melakukan AUTOINDUCTION (carbamazepin).  PENYAKIT LAIN  Antiepileptik pemakaian jangka panjang mengakibatakan vit D cepat termetabolism sehingga dapat  OSTEOMALACIA.  RESPONSE yang bervariasi. Misal pada perokok dan peminum alkohol.  Memang untuk tujuan TERAPI  Pada neonatus dengan IKTERIK, disebabkan karena defisiensi enzym mikrosomal dan non-mikrosomal hepar. Dengan diberikan ENZYM-INDUCER (phenobarbitol) metabolisme bilirubin dipacu.  EKSKRESI OBAT di EKSKRESI kan keluar dari tubuh :  dalam bentuk METABOLIT yang larut dalam air  dalam bentuk utuh tanpa metabolisme. ORGAN EKSKRETOR : o Ginjal o Gastrointestinal o Sistem hepato-bilier o Paru-paru o Saliva o Keringat relatif kecil o ASI EKSKRESI RENAL  GASTROINTESTINAL & HEPATO-BILIARY EXCRETION Obat yang tidak diabsorbsi akan dieksresi bersama feses Obat yang bersifat asam-basa dan molekul tidak terionisasi, ditransfer ke empedu. Obat yang mengalami konjugasi dan larut dalam air diekskresi melalui empedu. Beberapa obat akan mengalami : ENTEROHEPATIC CIRCULATION. Setelah diekskresi ke usus , sesampai pada bagian bawah mengalami reabsorpsi kembali ke HEPAR ( kloramfenikol, tetrasiklin, kontrasepsi oral, eritromisin) Klirens Kemampuan tubuh untuk membersihkan darah dari obat yang ada di dalam tubuh (Vd) persatuan waktu. Terdapat beberapa jenis klirens, yaitu klirens total (ClT), klirens hepar (ClH), dan klirens renal (ClR). Tetapan kecepatan eliminasi (Kel) Menunjukkan laju penurunan kadar obat setelah proses kinetik mencapai kesetimbangan.  Kurva kadar obat dalam plasma berdasarkan waktu Cmax: konsentrasi maksimal obat dalam plasma Tmax: waktu yang t diperlukan obat mencapai Cmax; AUC (Area Under Curve): menunjukkan jumlah obat dalam plasma MEC: Minimum Effective Concentration MTC: Minimum Toxic Concentration  T1/2: Waktu yang diperlukan agar kadar obat dalam sirkulasi sistemik berkurang menjadi separuhnya. Kel: Tetapan kecepatan eliminasi Kurva perbandingan kadar obat dalam plasma antara pemberian oral dan intravena Efek dari penambahan dosis, percepatan absorpsi dan eliminasi terhadap kadar obat dalam plasma  Variasi dalam Farmakokinetik Obat  Usia  neonates, bayi, lansia  Kehamilan  Polimorfisme genetika farmakogenetik  Kondisi Patologis:  Penyakit saluran pencernaan  Penyakit yang mempengaruhi plasma darah  Penyakit hati  Penyakit ginjal  TEXTBOOK FARMAKOLOGI Gunawan SG. Farmakologi dan Terapi. Edisi 6. Departemen Farmakologi dan Terapeutik FK UI. Jakarta Hilal-Dandan R, Brunton LL. Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics. McGraw-Hill. USA. Katzung, B.G. 2009. Basic & Clinical Pharmacology. McGraw-Hill. USA.  Terimakasih Ada pertanyaan?