Hemşirelik Farma Girişi PDF

Primum non nocere 1 FARMAKOKİNETİK Dr. ÖĞR.ÜYESİ Çiğdem SEVİM TIBBİ FARMAKOLOJİ 2  FARMAKOKİNETİK Farmakokinetik: İlaçların ; Absorpsiyon (Emilim) Dağılım Metabolizma (Biyotransformasyon)...

Primum non nocere 1 FARMAKOKİNETİK Dr. ÖĞR.ÜYESİ Çiğdem SEVİM TIBBİ FARMAKOLOJİ 2  FARMAKOKİNETİK Farmakokinetik: İlaçların ; Absorpsiyon (Emilim) Dağılım Metabolizma (Biyotransformasyon) Eliminasyon (Atılımını)’nunu vücudun ne şekilde etkilediğini kantitatif ve zaman boyutunda inceler. Absorpsiyon Dağılım Metabolizasyon (BT) Eliminasyon 3  İlaçların etkilerini gösterebilmeleri için uygulandıkları noktalardan emilerek (absorbe edilerek) dolaşıma girmeleri ve dolaşımdan da diğer vücut dokularına dağılmaları gerekir. Emilim, ilacın uygulandığı yerden kan veya lenf dolaşımına geçmeyi ifade eder. Geçiş esas itibariyle hücre tabakalarını ve hücre membranlarını geçme olayıdır (Biyolojik engeller) İ.M. uygulamada emilim için kapiler veya lenf damarlarının endotelyum tabakası engeldir. Dolaşımdan dokuya geçerken de yine damarların endotel tabakasını aşması gerekir. 4  Absorbsiyon hızını değiştiren faktörler Absorbsiyon hızı: birim zamanda emilen ilaç miktarını ifade eder. Emilim hızı ilacın etkisinin ortaya çıkma zamanı ve süresini belirler. A-İlaçla İlgili faktörlerden İlacın fizikokimyasal özelliği (Molekül büyüklüğü, Lipofilite) İlacın farmasötik şekli ve çözücüsü İlacın konsantrasyonu İlacın farmakolojik özelliği B-Uygulama yeri ile ilgili faktörler Uygulama yerindeki kan akımı Uygulama yerinin genişliği ve geçirgenliği 5 A-İlaçla İlgili faktörler İlaçların çoğu pasif difüzyonla emilir ve bunu etkileyen faktörler aşağıdaki gibidir. İlaç molekülünün fizikokimyasal özellikleri: İlaçların fizikokimyasal özelliklerinden bazıları (kristal form, pKa, erime derecesi) çözünürlüğü etkilerken, Bazıları (molekül büyüklüğü, suda yada yağda çözünürlük , yük (iyonizasyon)) durumu gibi emilim ve dağılımı etkiler. 6 İlaç molekülünün fizikokimyasal özellikleri: Molekül (partikül) büyüklüğü; Molekül büyüklüğü arttıkça emilim hızı azalır Küçük moleküllü ilaçların emilimi daha hızlıdır. Bazen ilaç molekülleri etkisiz (inert) bir madde ile birleştirilip (partikül büyüklüğü arttırılarak) abs. hızı yavaşlatılır ve etki süresi uzatılır. Örneğin; İlaçların enontat, dekonoat ve sipionat esterleri yapılır. (Testesteron enantat, Kalsiyum propiyonat ve Östrojen benzoat esterleri) Bunlar kanda veya karaciğerde hidrolize (kopma) olup serbest ilaç etki yerine ulaşır. 7 İlaç molekülünün fizikokimyasal özellikleri: Molekül (partikül) büyüklüğü; Bazen lokal etkiyi artırmak için ilaçların partikül hacmi artırılarak emilimi azaltır. Örneğin; Mide-barsak parazitlerine etkili ilaçların partikül hacmi artırılarak barsaklardan emilimi azaltır ve böylece parazitlerin ilaçla teması artırılır. (Pirantel pamoat, Befenyum hidroksinaftoat) 8 İlaç molekülünün fizikokimyasal özellikleri: Lipofilite (Yağda ve suda çözünürlük); Yağda çözünme özelliği yüksek olan ilaçların biyolojik membranlardan emilme hızı yükseltir. Yağda çözünme eğilimi yüksek ilaçlara lipofilik, Suda çözünme eğilimi yüksek olanlara ise hidrofilik ilaçlar denir. İlaçların lipofilik ve hidrofilikliği lipit/su dağılım katsayısı ile belirlenir. İlaçlar sulu ortamda iyonize veya non-iyonize halde bulunur. Lipofilik fraksiyonlar non-iyonize haldedir. İyonize ilaçlar lipitlerde pek çözünmezler veya zor çözünürler ve güç absorbe edilirler. 9 İlaç molekülünün fizikokimyasal özellikleri: İlaç molekülünün yük (iyonizasyon, polarizasyon) durumu; Zayıf organik ve baz özelliğindeki ilaçlar sulu veya gaz ortamda çözündüklerinde moleküllerinin bir kısmı elektriksel yük kazanır. Buna iyonizasyon veya polarizasyon adı verilir. Yük kazanmış moleküller polar yada iyonize hale gelmiştir. *Bir maddenin iyonizasyonu ortamın pH ve maddenin pKa değerine bağlıdır. ***pKa değeri: Bir maddenin moleküllerinin %50’sinin iyonize olduğu pH değerine eşittir. 10  İlaç molekülünün fizikokimyasal özellikleri: Organik maddelerin pKa değeri 0-14 arasındadır. Güçlü asitlerinki 0’a, Güçlü bazlarınki 14’e yakındır. *İyonize olan ilaç molekülleri lipitlerde (yağda) pek çözünmezler. Bu yüzden biyolojik membranlardan emilmez veya güç emilirler. *Noniyonize bileşikler iyi emilirler. İyonize maddeler suda iyi çözünürler. Bir maddenin iyonizasyonu ortamın pH’sı ile ilişkili olduğundan ilaçların iyonizasyonu vücudun farklı kısımlarında değişebilir. 11 İlaç molekülünün fizikokimyasal özellikleri: İyonizasyon Henderson- Hasselbach denklemi 12 Absorbsiyonu Belirleyen Parametreler Dışarıdan alınan farmAsÖtik şeklin katı veya sıvı oluşu Disintegrasyon Farmasötik şeklin ufak taneciklere ayrışması Dissolusyon Ayrışan ilaç moleküllerinin mide-barsak sıvısında çözünmesi Molekül büyüklüğü Lipofilite ve iyonizasyon 13 Bir maddenin lipofilik ya da hidrofilik olması ortamın pH’sına göre değişiklik gösterir Değişmeyen parametre pKa değeridir 14 Asit madde asit ortamda Noniyonize (=lipofilik) Asit madde alkali ortamda İyonize (=hidrofilik) 15  İlaç molekülünün fizikokimyasal özellikleri-8 İyon Tuzağı : Pasif difüzyona uygun bir membranla ayrılmış iki kompartımanda eğer pH farkı varsa, bu farka bağlı olarak ilaçlar daha fazla iyonize olmalarına uygun olan kompartımanda toplanma eğilimindedirler. Non- iyonize kısımlar membrandan geçebildiği için her iki kompartımanda denge haline ulaşır (örn. morfin’in mide sıvısında toplanması). 16  Asidler Bazlar Fenobarbital Opiyatlar NSAİİ Sempatomimetik aminler Sulfonamidler Amfetaminler Antihistaminikler Nöroleptikler Trisiklik antidepresanlar Lokal Anestezikler İdrar bazikleştirilirse böbreklerden atılımları İdrar asitleştirilirse, böbreklerden atılımları artar artar 17  H H H H idik bir ilacın atılımı için; arın bazikleştirilmesi lımını artırır, absorbsiyonunu azaltır. idik ilaç bazik ortamda H- vererek , zik ilaç asidik ortamda H- alarak ONİZE olur ve reabsorbsiyonu azalır 18 2-İlaçların farmasötik şekli: İlaçların çözelti formu, süspansiyon ve emilsiyon formunda daha çabuk emilir. İlaçların etki süresini uzatmak için ilacın suda çözünmeyen esterleri hazırlanarak süspansiyon formunda veya bitkisel sıvı yağlar içinde (susam, fıstık yağı) çözünmüş olarak hazırlanır (genelde İ.M. Kullanılırlar, benzatin penisilin...) İç yağı, domuz yağı gibi doğal yağlarla hazırlanan pomatlar vazelinle hazırlananlara göre deriden daha fazla emilir. Katı ve yarı katı ilaçlar sıvı formdakilerden daha yavaş emilir. Ayrıca kontrollü salınım yapan farmasötik ilaç şekilleri de geliştirilmiştir. 19 2-İlaçların farmasötik şekli: Disintigrasyon nedir? Katı farmasötik şekilli ilaçlar absorbsiyondan önce parçalanmasıdır. Dissolüsyon Nedir? Disintigrasyona uğremış (parçalanmış) ilacın çözünmesidir. Bu ön olayların hızı abs. hızını etkilemektedir. 20 Absorbsiyon Kinetiği c Kabs = Kelim Oral Kabs > Kelim Kelim > Kabs 8 t 21 Absorbsiyon Kinetiği c cmax Oral E A A 8 tmax t 22 Absorbsiyon Kinetiği c c max I.V. E A A 8 t max= t O 23 Soru: Kararlı durum konsantrasyonu nedir? İlacın absorbsiyonu ile atılımı arasında plazma konsantrasyonunun dengeye ulaşması demektir. Bir ilacın kararlı durum konsantrasyonuna ulaşabilmesi için ilacın kendi yarılanma ömrünün (t1/2) 4 katı zaman geçmesi gerekir. Örnek:t1/2= 12 saat Bu ilaç her 12 saatte bir verilmesi gerekir. Ve kararlı durum konsantrasyonuna ulaşması için; 4x12=48 saat Yani ilaç alındıktan ancak 48 saat sonra plazma kararlı durum konsantrasyonuna ulaşmış demektir. 24 Absorbsiyon Kinetiği c CSS 4 x t1/2 t 25 3-Uygulama yerindeki ilaç konsantrasyonu: Uygulama yerindeki ilaç konsantrasyonu artarsa emilim hızı da artar. Açken verilen ilacın emilim hızı tokken verilenden daha hızlıdır. Çünkü tok durumda ilaç mide-barsak içeriğinde daha dilue halinde bulunur. 4-İlacın farmakolojik özelliği: Vazokonstruktör (damar düz kaslarını kasan) ilaçlar kendi ve diğer ilaçların emilim hızını azaltırken, Vazodilatör (Damar düz kaslarını gevşeten) ilaçlar kendi ve diğer ilaçların emilim hızını artırır. ***Bu bölgenin kanlanmasının değişmesi ile ilgilidir. 26 B-Uygulama yeri ile ilgili faktörler 1-Uygulama yerindeki kan akım hızı; Uygulama yerinin kanlanma ve kan akım hızı ile ilaç emilim hızı doğru orantılıdır. Konjestif kalp yetmezliği, hipotansiyon, miksödem, şok gibi kan akımında azalmaya neden olan faktörler ilaç emilim hızını azaltır. 27 B-Uygulama yeri ile ilgili faktörler 1-Uygulama yerindeki kan akım hızı; Bir organ veya dokunun kanlanması ilaç dağılımını da etkiler. Az kanlanan yağ dokuya ilaçlar daha az dağılırken fazla kanlanan karaciğere fazla dağılır. Solunum yolu ile alınan ilaçların etkisinin çabuk başlaması alveolleri çevreleyen membranların yüksek geçirgenliği, emilim alanının genişliği ve akciğerlerin fazla kanlanması ile ilişkilidir. 28 2-Emilim yüzeyinin genişliği ve geçirgenliği; İlacın uygulandığı alan arttıkça emilim hızı da artar. İnce barsaklardaki emilim hızı ve oranının diğer sindirim organlarında fazla oluşunun nedeni arasında ince barsaklardaki villuslu yapıların emilim alanının genişletmelerine ve ayrıca mokuza epitel çeperinin daha ince olması bulunur. Mukozalar daha geçirgen olduğu için ilaç emilimi deriye (cilt) göre daha hızlıdır. 29  İlaçların Biyolojik Membranlardan (Zarlar) Geçişi İlaçların emilimi, vücutta dağılımı ve vücuttan atılımı (farmakokinetik olaylar) için ilaç moleküllerinin doku ve organları oluşturan hücre tabakalarından geçmesi gerekir. Vücuttaki dokuların hücre yapı ve dizilişi farklı olduğundan ilaçların dokulara dağılımı homojen değildir. Maddelerin hücre tabakalarından geçmesinde 5 farklı mekanizma rol oynar. 1. Basit difüzyon (Pasif difüzyon ) 2. Etkin taşıma (Aktif Transport ) 3. Kolaylaştırılmış difüzyon 4. Pinositoz 5. Reseptör ile yapılan Endositoz 30  İlaçların Biyolojik Membranlardan (Zarlar) Geçişi SORU: Membranlardan geçiş kaç türlüdür? 1. Basit difüzyon (Pasif difüzyon ) 2. Etkin taşıma (Aktif Transport ) 3. Kolaylaştırılmış difüzyon 4. Pinositoz 5. Reseptör ile yapılan Endositoz 31 1- Basit (Pasif ) difüzyon: Enerji ve taşıyıcı gerekmez. Geçişin yön ve hızını saptayan faktör, hücre tabakasının ayırdığı iki ortam arasındaki ilaç konsantrasyonu farkıdır. Yani geçiş yüksek konsantrasyondan düşük konsantrasyona doğru (konsantrasyon gradiendine göre) Fick Diffüzyon kanununa uygun şekilde, bir (1) kinetiğiyle olur. Enerji ve taşıyıcı gerekmez. Yağda çözünebilen (lipofilik) ilaçlar hücre membranının lipit tabakasında çözünerek membranı geçerler. İlaçların membranı aşmada kullandıkları diğer bir yapı membranın bir yüzünden diğer yüzüne ulaşan içi su ile dolu membran poruslarıdır (mikro- kanal). Bu yolu daha çok yağda çözünmeyen hidrofilik (suda çözünen) ilaçlar kullanır. 32 1- Basit (Pasif ) difüzyon: Enerji ve taşıyıcı gerekmez. Porusların ilaç geçişinde etkinliği oldukça azdır. Hücreler arasındaki bu porusların sayısı ve çapı organdan organa değişir. Böbrek tubül, glomerülleri ve barsak epitelinde por sayısı fazladır. Beyindeki damarların endotel hücreleri arasında porus yoktur. 33 2- Aktif transport (taşınma): Enerji ve taşıyıcı gerekir. Pasif difüzyonun tersine ilaç az yoğun ortamdan çok yoğun ortama geçer. Bu olayda ilaç bir konsantrasyon yada elektrokimyasal engeli aşmak zorundadır. İlaç molekülleri bu konsantrasyon veya elektrokimyasal engelleri aşıp membranın bir yüzünden diğer yüzüne geçerken bir taşıyıcı ve enerjiye ihtiyaç duyar. 34 2- Aktif transport (taşınma): Enerji ve taşıyıcı gerekir. Aktif transport olayı vücuttaki çeşitli olaylarda da rol alır. Örneğin:  glikoz, aminoasitler, demir, B12 vitaminin barsaklardan emilimi ve  çeşitli maddelerin böbrek tubül içine salgılanması ve reabsorbsiyon  Koroid pleksustan geçiş  Nöronlara giriş bu yolla gerçekleşir. 35  Aktif transportla pasif difüzyon arasında bazı farklar vardır. *Aktif transporttaki taşıyıcılar spesifiklik gösterir. (her madde veya ilaç gruplarının taşıyıcıları farklıdır.) Bu nedenle aynı taşıcı ile taşınan maddeler aynı anda bulunduğu zaman taşınma için yarışma ortaya çıkar. Pasif difüzyonda bu durum söz konusu değildir. *Aktif transport enerjiye (ATP) ihtiyaç duyar. Enerji üretiminin bozulduğu durumlarda (bazı zehirlenmeler) aktif transport olayı da bozulur. *Aktif transportun hızı ortamdaki düşük ilaç konsantrasyonu ile orantılıdır. Ortamdaki ilaç konsantrasyonu belirli bir eşik değeri aşarsa aktif transport olayı doyurulur ve hız artan konsantrasyonla paralel olarak artmaz. Pasif difüzyonda hız konsantrasyon artışı ile doğru orantılıdır. 36 3. Kolaylaştırılmış difüzyon: Enerji gerekmez, taşıyıcı gerekir. Yüksek konsantrasyondan düşük konsantrasyona doğru olur. Taşıyıcı aracılığı ile olur, ancak enerji gerektirmez. A) Üniport: Taşıyıcı aracılı transportta bir maddenin taşınması tek başına oluyorsa , B) Ko- transport= Simport: diğer bir maddenin aynı yöndeki transportu ile kenetlenmiş ise (barsak epitelinde şekerler veya amino asidler ile Na transportu) C) Kontra-transport = Antiport: diğer bir maddenin aksi yöndeki transportuna kenetlenmiş olan (örn: eritrositler , kalp ve düz kas hücrelerinde Ca/Na giriş– çıkışı). 37 38 4- Pinositoz (endositoz): Biyomekanik bir olaydır. Büyük molekül ağırlıklı maddeler veya koloidal tanecikler bu yolu kullanır. Bu tür maddeler hücre membranı üzerine geldiğinde hücre membranı ile sarılır. Pinositotik vezikül koparak sitoplazma içine girer. Endositozun tersi ise eksositozdur. Bu durumda ise madde hücre dışına atılır. İlk üç mekanizma ilaç emilim, dağılım ve atılımında rol oynar. 39 5- Reseptörle yapılan endositoz: Peptit hormonları (insülin), büyüme faktörleri, antikorlar, virüsler, bazı toksin, LDL ve proteinler hücre içine bu yolla girerler. Hücre yüzeyinde kendine uygun reseptörler ile birleşen maddeler reseptörle birlikte hücre içine alınır. http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/db/LDLR_pathway.png 40  Sindirim Kanalından Emilmeyi Etkileyen Faktörler İlacın molekül büyüklüğü, şekli ve yoğunluğu, Birlikte verildiği zaman diğer maddelerle veya yemle etkileşmesi, Formülasyonu ve farmasötik şekli, Sindirim sisteminin şekil ve görev yönünden farklılığı, Mide-bağırsak hareketleri, boşalma süresi ve salgıları, Sindirim kanalı içeriğinin sıvısı ve osmolaritesi, Sindirim kanalındaki mikrobiyel faaliyet, Sindirim kanalındaki epitel hücrelerinin bütünlüğü, İçeriğin geçiş süresi 41  Sindirim kanalından emilme Sindirim kanalının ağızdan mideye kadar uzanan kısmında alınan ilaçların çok kısa süreyle kalması ve bu kesimde mukoza epitelinin kalın olması sebepleriyle emilim dikkate alınmayacak kadar azdır. Buna karşılık , mide-bağırsak mukozası epitelinin çok ince, enine kıvrımlar ve çıkıntılar yapması sebebiyle ilaçlar özellikle ince bağırsaklardan hızlı ve yüksek oranda emilirler. 42  Sindirim kanalından emilme Sıvı ilaçlar, katı ilaçlara göre daha hızlı emilir. Çünkü katı ilaçlar önce desintegrasyona (ayrışmaya) uğramalı ve sonra da çözünmelidir. Emilme hızı çoktan aza doğru; çözelti>suspansiyon>sıkıştırılmış tablet>şeker-kakao kaplı tablet>bağırsak kaplamalı tablet Antiasitler ve H2 reseptör blokörü ilaçlar mide pH’sını yükselterek katı haldeki ilaç şekillerinin dağılma ve çözünmelerini yavaşlatıp emilmelerini sınırlandırabilir. 43  Midenin asit ortamında su ve alkol ile zayıf asit nitelikli ilaçlar (salisilatlar gibi) büyük ölçüde iyonize olmayan şekilde bulunurlar ve böylece mideden iyi emilirler; zayıf organik bazik ilaçlar ise buradan fazla emilmezler. 44 * Ayrıca kusanlarda, yutma güçlüğü olanlarda ve kanamalı hastalarda bu yolla ilaç verilmez. * Birlikte bulunduklarında ilaçların emilmesini engelleyebilen çeşitli yüzeyde tutucu (adsorban) ve emici maddeler (kömür, kaolin, kalsiyum, aluminyum, magnezyum bileşikleri gibi) aynı zamanda veya birbirini takip edecek şekilde verilmemelidir. 45  Fick Yasası Birinci derece kinetik Membran içinde olan pasif difüzyonun bağlı olduğu fizik kuralı Fick’in difüzyon yasasıdır. Difüzyon hızı= D x (Cdış - Ciç) D= Difüzyon katsayısıdır (Membran geometrisi ve ilacın fizikokimyasal yapısına bağlıdır.) Absorbe olan ilaç hızla kan ile uzaklaştırıldığı için Ciç ihmal edilir ve formül; Difüzyon hızı= D x Cdış Bu ifade içeri transfer hızının dışta kalan ilaç konsantrasyonuyla orantılı olduğu için ilacın difüzyonu Birinci derece kinetiğine uyar. 46 İlaçların Kinetik Davranışı Birinci derece kinetik Sıfırıncı derece kinetik 47  İlaçların Kinetik Davranışı Birinci derece kinetik İlaçların uygulandığı yerden pasif diffüzyonla absorbsiyonlarında, abs. hızı uygulama yerindeki ilaç konsantrasyonu ile (C) orantılıdır. Ka: Abs. hız sabiti Hız = Ka. C1 Olayın hızı C1 ile orantılı olduğundan birinci derece kinetiğine uyduğu söylenir. (C=10 ise 101=10 veya 201= 20) ***Konsantrasyona bağlıdır ve ilaçların çoğu buna uyar. 48 Birinci Derece Kinetik Hız = Ka. C 49 Birinci Derece Kinetik Hız = K. C1 %99 Pasif Diffüzyon 50  İlaçların Kinetik Davranışı Sıfır derece kinetik İlaçların uygulandığı yerden absorbsiyonları ilaç konsantrasyonundan bağımsız ise Hız = Ka. C0 Olayın hızı C0 ile bağımsız olduğundan sıfır derece kinetiğine uyduğu söylenir. (C00=10 ise 100=1 veya 200= 1 Hız = Ka ***Konsantrasyona bağımsızdır 51  İlaçların Kinetik Davranışı Sıfır derece kinetik Hangi durumlarda oluşur. 1. Aktif transport ve kolaylaştırılmış difüzyon olayında doygunluk oluşmuşsa 2. İlaç sabit hızda salıverilen özel farmasötik şekiller halinde uygulanmışsa Konsantrasyon azalıp doygunluk hali kalkarsa geçiş Michaelis-Menten kinetiğine uyar. 52 Sıfırıncı Derece Kinetik Hız = K. Co Hız = K %1 Aktif Transport 53  İlaçların Kinetik Davranışı Michaelis-Menten kinetiğin Aktif transport Michaelis-Menten kinetiğine göre olur. V = Vmaks x C Vmaks:Aktif transportun maks.hızı Km + C Km: Michaelis-Menten sabiti C ﹤Km ise V = Vmaks x C Düşük ilaç konst.da aktif transport absorbsiyonu 1.derece kint. uyar. Km Doygunluk halinde absorbsiyon C ﹥Km ise V = Vmaks sıfır derece kinetiğine göre olur (Doygunluk hali) 54  İlaçların Kinetik Davranışı Absorbsiyon yarılanma ömrü İlaç konsantrasyonunun başlangıç değerinin yarısına inmesi için geçen zamana denir (t1/2). t1/2= 0.693/Ka 55 İlaçların Kinetik Davranışı Basit Difüzyon Geçiş Hızı TM Aktif Transport C TM: Transport maksimum 56 Biyoyararlanım: Sistemik etki yapması için verilen bir ilaçtan vücudun ne kadar "yararlandığını" gösteren somut bir ölçüdür. Geniş anlamıyla, "farmasötik şekil içinden aktif maddenin absorbe edilme ve vücuttaki etki yerine erişebilme hızı ve derecesi" olarak tanımlanabilir. İlaç ağız yolundan verildiği zaman "oral biyoyararlanım"dan söz edilir. Tedavi bakımından, ağızdan verilen ilacın absorpsiyonuyla ilgili iki önemli parametre: 1. Absorpsiyon hızı 2. Absorpsiyon derecesi (oranı) (yani verilen dozun absorbe edilip sistemik dolaşıma ulaşma oranıdır) 57 Biyoyararlanım: Oral alınan ilaç mide-barsak kanalından yüksek oranda absorbe edilirler; fakat bu oran %100 değildir. Biyoyararlanımını belirleyen önemli bir faktör: mide-barsak mukozasından portal kan dolaşımına sonra karaciğeri aşıp hepatik ven’e oradan arteriyel kan dolaşımına ulaşan ilaç miktarıdır. ***Sistemik dolaşıma geçen ilaç miktarının ağızdan alınan doza oranına SİSTEMİK BİYOYARARLANIM adı verilir. 58 Biyoyararlanım: DİĞER BİR İFADE İLE Biyoyararlanım, ağızdan verildikten sonra emilip dolaşıma geçen ilaç miktarı veya yoğunluğunun uygulanan miktarına oranıdır, % ile ifade edilir. *Bir ilacın ağızdan biyoyararlanımı %60 denildiğinde bu değer verilen ilaç miktarının belirtilen oranda emilip dolaşıma geçtiğini gösterir. 59 Biyoyararlanım:. EAA EAA EAA oral Biyoyararlanım(F) = EAAİV 60 Biyoyararlanım: Bir maddenin sistemik biyoyararlanımı yetersiz olduğunda, F değeri %100’den küçüktür. Bu durumun nedenleri; * Katı haldeki ilaç şeklinin sindirim kanalında tam olarak çözünmemesi, * İlacın sindirim kanalı içeriğinde yıkımlanması, * Mukozal epitelden zor geçmesi * Sistemik dolaşıma girmeden önce bağırsak duvarı veya karaciğerde büyük ölçüde BT’a uğraması (ilk geçiş etkisi) 61 Biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik karşılaştırmalarında ve değerlendirmelerinde kullanılacak farmakokinetik parametreler; Cmax:Sistemik dolaşımdaki en yüksek ilaç konsantrasyon Tmax: İlacın verilişinden sistemik dolaşımdaki konsantrasyonunun doruğa çıkmasına kadar geçen zaman EAA:Sıfır momente göre plazma konsantrasyon-zaman eğrisinin altındaki total alan, Emilim hız ve derecesini yansıtan Cmax (µg/ml)değeri, ilacın eliminasyon hızından, absorbsiyon derecesinden, absorbsiyon hızından ve infüzyon süresinden etkilenir. tmax(Saat), çabuk etki göstermesi istenen durumda kullanılacak ilaçlar için önemlidir ve eliminasyon hızından etkilenir. EAA (µg/ml.saat), absorbe edilen ilaç miktarının kaba bir ölçüsüdür. 62 BİYOEŞDEĞERLİK Biyoeşdeğerlik , farmasötik eşdeğer olan iki müstahzarın (biri test, diğeri referans) aynı molar dozda verilişinden sonra biyoyararlanımlarının (farmasötik alternatiflerde bulunan aktif bileşenin etki yerine ulaşma hız ve derecesi) kabul edilen sınırlar içerisinde (±%20) birbirinden farksız olması ve böylece terapötik etkilerinin, hem etkinlik hem de güvenlik bakımından aynı olmasını sağlayacak derecede birbirine benzer olması şeklinde tanımlanabilir 63 Farmasötik Eşdeğerlik ; Kimyasal eşdeğerliğe ek olarak , müstahzarların etkin madde miktarının ve dozaj şekillerinin de aynı olmasıdır Terapötik Eşdeğerlik ; Bir müstahzar; etkinliği ve güvenirliği daha önce tesbit edilmiş başka bir müstahzar ile, aynı etkin maddeyi veya terapötik etkili molekül kısmını içeriyorsa ve o ürünle klinik bakımdan aynı etkinliği ve güvenirliği gösteriyorsa iki müstahzar terapötik bakımdan eşdeğerdir Kimyasal Eşdeğerlik ; Müstahzarların içerdiği etkin maddenin aynı kimyasal yapıda olmasıdır Farmakolojik Eşdeğerlik ; İki ayrı farmasötik şeklin içine, kimyasal olarak farklı ama vücutta aynı etkin molekülleri ortaya çıkaran ve aynı farmakolojik etkiye yol açan moleküllerin katılması durumudur 64 İLAÇLARIN METABOLİZMASI Dr.Öğr.Üyesi Çiğdem SEVİM TIBBİ FARMAKOLOJİ ANABİLİM DALI 66  İlaçların BT Yolları Absorbsiyon Biyotransformasyon Eliminasyon Atılım FAZ I FAZ II A Yağda çözünenler) B (Suda A B C C çözünenler) D D OKSİDASYONKonjugasyonlar Redüksiyon Hidroliz 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76  Yükseltgenme (Oksidasyon) ******Ek Bilgi***** EPOKSİT OLUŞUMU Epoksit, aralarında çift bağ bulunan iki karbon atomunun bir oksijenle köprü yaparak şekillendirdikleri son derece etkin ama dayanıksız ara yapıdır. 77  Yükseltgenme (Oksidasyon) ******Ek Bilgi***** EPOKSİT OLUŞUMU Epoksitler son derece elektrofiliktir ve yağda kolay çözünürler. Bu özellikleri sebebiyle dokularda elektron veren maddelerle (glutasyon, GS gibi) birleştirilerek etkisiz hale getirilir. Oluşan bileşik idrarla atılır. *Epoksitler hücrelerde DNA, RNA, ENZİMLER ve diğer bazı önemli PROTEİNLERİN ELEKTRON VEREN GRUPLARIYLA SIKICA BAĞLANIP ALKİLLEYEREK YAPILARINI BOZARLAR; Böylece diğer etkileri yanında MUTAJENİK ve KARSİNOJENİK etkilerin başlamasına aracılık ederler. 78 79 Kronik Alkolik = Kronik Alkol Rifat = Rifampin Ferit = Fenitoin Kaba = Karbamazepin Gri = Griseofulvin Bar'a = Barbiturat gidiyorlar... ortalik Sigara dumani = Sigara Dumani (PAH) 80 81 82 83 84 85 86 87 88 İLAÇLARIN BİYOTRANSFORMASYONU (METABOLİZMA)  İlaçların vücutta uğradıkları değişikliklere Metabolizasyon=Biyotransformasyon (BT) adı verilir.  İlaçların enzimlerin etkisi ile vücutta kimyasal değişikliklere uğraması sonucu suda çözünürlüklerinin artırılarak, vücuttan daha kolay atılabilir hale getirilmesi işlemidir.  Oluşan bileşiğe METABOLİT denir.  İlaç metabolizmasında en önemli organ KARACİĞER’dir.  Bunun yanısıra Akciğer, böbrek, GİS kanalı, adrenal bez vb…  Yağda kolay çözünenler ise vücutta büyük ölçüde metabolize edilirler  Sadece polar-suda kolay çözünen maddeler BT’a uğramazlar ve değişmemiş halde idrarla atılırlar. 89  BT sonucunda ilaçlar etkisiz veya zayıf etkili, suda kolay çözünen ve vücuttan hızla atılan şekle sokulurlar.  Bu olaya biyoetkinsizleşme (biyoinaktivayon, detoksifikasyon) adı verilir (birleşme tepkimeleri gibi).  İlaçlar bazen de BT sonucu kendilerinden daha etkili veya daha zehirli metabolitlere de çevrilebilirler.  Buna da biyoetkinleşme (biyoaktivasyon) adı verilir. 90  Ön ilaç: Etkisiz bir bileşik BT sonucu etkili hale getirilmesidir. Bu tür ilaçlara ÖN İLAÇ denir.  Ön ilaç şeklinde verilmenin amacı; 1. GİS’ten absorbsiyonun artırılması 2. Absorbsiyonun yavaşlatılıp etki süresinin uzatılması 3. Hoşa gitmeyen (tat) niteliklerin maskelenmesi (kloramfenikol palmitat barsakta hidrolize edilir.) Örnek: Kortizon--Hidrokortizona , Prednizon- -Prednizolona VitD3---1,23 Dihidroksikolekalsiferol ACEinh (Kaptopril ve Lizinopril hariç) ön ilaçtır. 91 BT’ye maruz kalmayan ilaçlar:  Azot protoksit  Furosemid  Digoksin  Asetozolamid  Aminokaproik asit  Lityum  Penisilin  Bu ilaçlar KC’e toksik olmayan ilaçlar denilebilir.  Dolayısıyla KC bozukluğu olan hastalarda güvenle kullanılabilir 92 KSENOBİYOTİK nedir? Vücutta yapılmayıp dışarıdan alınan tüm kimyasal maddelere (ilaçlar dahil) ksenobiyotikler denir. BT enzimleri vücuda alınan ksenobiyotiklerin zararlı etkilerini azalatmaya yönelik etkinlikleriyle vücudu onlara karşı korur. 93