FARMACOLOGIA - Manual de Farmacología Básica y Clínica - Aristil 6ta 2.pdf

Aristil Manual de farmacología básica y clínica Manual de farmacología básica y clínica, en su sexta edición, expone los cono- cimientos fundamentales y los datos más recientes acerc...

Aristil Manual de farmacología básica y clínica Manual de farmacología básica y clínica, en su sexta edición, expone los cono- cimientos fundamentales y los datos más recientes acerca de este tema básico para el profesional de la salud. El autor emplea un estilo sencillo y actual, de modo que el lector encontrará un texto que se adapta de manera idónea a los programas de farmacología de las diversas facultades de medicina. Esta nueva edición presenta una revisión y actualización significativa de todo el contenido, con la finalidad de ofrecer una obra vigente, acorde con las cons- tantes actualizaciones en la farmacología y de gran utilidad no sólo para médicos, alumnos de medicina, odontología y enfermería, sino también para maestros, instructores de primeros auxilios y de los servicios sociales de salu- bridad, así como para aquellas personas que tengan interés general en las labores que se desarrollan en los hospitales. La sexta edición incluye un capítulo sobre anestésicos generales, y conserva las características más importantes que la distinguen: Los capítulos que guardan relación entre sí están agrupados en secciones para facilitar la comprensión y búsqueda de los temas de interés específico. Cada capítulo ha sido revisado y actualizado. básica y clínica Al final de cada capítulo se incorporan casos clínicos ilustrativos sobre el tema en cuestión, mismos que permitirán al lector realizar una autoevalua- ción sobre la información adquirida. Se resalta con negritas conceptos básicos y palabras clave. Se incluyen figuras que facilitan la comprensión de cada capítulo. Está disponible una útil ayuda en línea, en la cual se presentan casos clíni- cos ilustrativos, adicionales a los incluidos en el texto, que permitirán conti- nuar enriqueciendo el acervo de conocimientos que ofrece esta obra. Visite: www.mhhe.com/med/aristil_mfbc6e 978-607-15-0911-6 6 edi ció n Pierre Mitchel Aristil Chéry  Manual de farmacología básica y clínica  Manual de farmacología básica y clínica SEXTA EDICIÓN Pierre Mitchel Aristil Chéry Coordinador del Área de Ciencias Clínicas de la Facultad de Medicina de la Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla (UPAEP) Profesor de la Cátedra de Farmacología de la Facultad de Medicina, UPAEP Coordinador y profesor asociado del Programa Nacional de Actualización y Desarrollo Académico para el Médico General (Pronadameg), capítulo Puebla Coordinador de la Clínica de Prediálisis en el Hospital de Especialidades del Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores al Servicio de los Poderes del Estado de Puebla (ISSSTEP) PHGLOLEURVFRP.­9*$0
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5030/50 Director editorial: Javier de León Fraga Editor sponsor: Emilio Salas Castillo Editor de desarrollo: Héctor F. Guerrero Aguilar Supervisora de producción: Ángela Salas Cañada NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garan- tizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contrain- dicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar infor- mación sobre los valores normales. MANUAL DE FARMACOLOGÍA BÁSICA Y CLÍNICA Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorización escrita del editor. DERECHOS RESERVADOS © 2013, 2010, respecto a la segunda edición por McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S. A. de C. V. Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C. P. 01376, México, D. F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. No. 736 ISBN: 978-607-15-0911-6 1234567890 2456789013 Impreso en México Printed in Mexico  En hommage à mon cher pays Haïti et en mémoire des victimes du séisme du 12 janvier 2010  Prólogo El arte de curar. Ése es el gran motivo del médico desde texto se convierte en una herramienta útil de fácil acceso siempre. Gracias al desarrollo científico que hemos visto a los estudiosos y, sin duda, favorece también la labor del en las últimas décadas, el arsenal terapéutico con el que profesor, quien al incorporarlo a su práctica puede foca- contamos los médicos se ha incrementado de manera lizar su tarea de desarrollar en sus alumnos la curiosidad que en el pasado habría sido inimaginable, pero aún científica y una apreciación justa de la bondad de los más, la intención de una medicina basada en el conoci- fármacos cuando son utilizados de manera responsable. miento científico se ha hecho una realidad. Sin embargo, Al mismo tiempo, les ofrece la oportunidad de conocer la explosión del conocimiento y su rápida integración las interacciones benéficas o peligrosas que se pueden a la práctica médica dificulta a la memoria mantenerse al desencadenar ante el uso empírico o el desconocimiento día, por lo que es necesario desarrollar sistemas que nos sistémico de su acción. permitan tener un panorama general y al mismo tiempo Es un texto ágil y de fácil lectura, con la profundi- sean útiles para orientar nuestra indagación más profun- dad suficiente para permitir al lector establecer relacio- da en campos cada vez más especializados. Tal es el obje- nes con la información de otras áreas del conocimiento tivo que cumple este manual, mismo que se orienta a la que integran la ciencia básica con la práctica clínica, que utilización de los fármacos con la mirada del médico, sin lo hacen un buen ejemplo de programa integrador. obviar el objeto de conocimiento del farmacólogo. Esta La competencia curativa del médico es, sin duda, característica es la que lo hace particularmente útil a los más compleja que el uso adecuado y oportuno de las estudiantes del área de la salud, pues les brinda una drogas, pero éstas son su mejor aliado. Espero que el lec- visión general del uso científico de los fármacos y les tor encuentre la información suficiente y útil para orien- brinda el estímulo que requieren para ahondar en los tarle en su formación como médico. fundamentos del conocimiento farmacológico. Agradezco la invitación que me hiciera el Dr. Pierre Mitchel Aristil para prologar su manual, mismo que ha Dr. Octavio Castillo y López recibido una amplia aceptación entre los estudiantes de Ex Presidente del Consejo Mexicano medicina, odontología y enfermería, lo cual ha dado pie para la Acreditación de la Educación Médica a la revisión y actualización en esta sexta edición. Este Asesor de Salud de la Rectoría, UPAEP  Introducción Desde tiempos remotos, la enfermedad ha sido una pre- Esta obra contiene 36 capítulos. El capítulo 1 pre- ocupación central y tema obligado de las especulaciones senta una visión global acerca de la farmacología, la cual filosóficas y de las rogativas de los creyentes. Superada incluye definición, desarrollo histórico y los diferentes esta etapa mágica, surgieron la fisiología, la física, la quí- campos de trabajo, por lo que cabría considerarlo como mica, la biología y la patología racional, las cuales conju- un resumen del libro. garon sus esfuerzos y los resultados obtenidos fueron La farmacocinética (lo que el organismo ejerce sobre impresionantes. Desde Edward Jenner, Louis Pasteur, los medicamentos) es analizada en forma detallada en el Robert Koch, hasta Joseph Lister y un puñado más, los capítulo 2, donde se explican los mecanismos por los padecimientos han estado cada vez más bajo dominio cuales las drogas cruzan las diferentes barreras del orga- humano. En un sentido más amplio, el ser humano, des- nismo, así como las propiedades físicas y químicas tanto de siempre, ha luchado por una vida libre de enfermeda- de las membranas como de los fármacos. des, llena de salud y, por tanto, de felicidad. En el capítulo 3 se ofrece una descripción de la far- Debido a la importancia que tiene esta lucha en la macodinamia, que es todo aquello que los fármacos ejer- consulta médica cotidiana y en la formación de estudian- cen sobre el organismo, incluyendo información sobre tes de medicina, de odontología y de enfermería, decidí los efectos fisiológicos, bioquímicos y los mecanismos de escribir este libro que es una respuesta a mis dudas per- acción de los medicamentos y algunos conceptos básicos sonales sobre el tratamiento de las enfermedades. de la farmacología que son esenciales para una mejor En este manual se exponen los conocimientos fun- comprensión del libro. damentales y los datos más recientes acerca de la farma- En el capítulo 4 son consideradas las diferentes vías cología. Por ello puede ser de gran utilidad no sólo para de administración de los medicamentos, exponiendo las médicos, alumnos de medicina, de odontología y de en- ventajas y desventajas de cada una de ellas. fermería, sino además para maestros, instructores de pri- El capítulo 5 aborda la posología, el rubro tocante meros auxilios y de los Servicios Sociales de Salubridad, a las dosis de los medicamentos, además de que conside- así como para otras personas que tengan un interés general ra las normas para elaborar una prescripción correcta. por las labores en los hospitales. Con este propósito, En los 31 capítulos restantes el lector encontrará empleamos un estilo sencillo y a la vez moderno; redac- una exposición sobre los fármacos de uso común en la tamos un texto que se adapta a los programas de Farma- consulta médica diaria, incluyendo su farmacodinamia, cología de las diversas facultades de medicina de América farmacocinética, indicación, dosis, presentación, reac- del Norte y de América Latina. ciones adversas y contraindicaciones. Este libro es la culminación de investigaciones cons- Ahora que este libro está a disposición de nuestros tantes en la Facultad de Farmacología y de Medicina de lectores, espero haber cumplido con el objetivo inicial, a la Universidad de Montreal y en los hospitales Ste-Justi- saber: proporcionar una exposición clara, concisa y ne, Notre-Dame, St-Luc y Maisonneuve-Rosemont de actualizada sobre el área de la Farmacología. Si al leer Montreal, Canadá, así como experiencias personales este manual algún colega médico adquiere o recuerda los adquiridas en México al ser integrante del cuerpo docen- conceptos básicos de la farmacología y éstos le son útiles, te del Departamento de Farmacología de la Facultad de todo el esfuerzo realizado en esta empresa habrá satisfe- Medicina de la Universidad Popular Autónoma del Esta- cho su propósito. do de Puebla (UPAEP). Dr. Pierre Mitchel Aristil Chéry Del autor El Dr. Pierre Mitchel Aristil Chéry, realizó sus estudios Hoy día es responsable de la Clínica de Prediálisis de médico cirujano en la Universidad Popular Autóno- del Hospital ISSSTEP; además está adscrito al servicio ma del Estado de Puebla (UPAEP), México. Más tarde de Medicina Interna y de Cuidados Intensivos del hizo un posgrado en Farmacología clínica en la Universi- ISSSTEP. Es coordinador del área de Ciencias Clínicas dad de Montreal, Canadá. Realizó su entrenamiento de la Facultad de Medicina y profesor de Farmacología como médico familiar en los hospitales Ste-Justine, St- de la Universidad Popular Autónoma del Estado de Pue- Luc, Notre-Dame y Maisonneuve-Rosemont, de Mon- bla (UPAEP), México. treal, Canadá. Después se especializó en Medicina También es aspirante a calificar como miembro tan- interna en el Hospital de Especialidades ISSSTEP, de to de la Academia Americana de Farmacología Clínica y Puebla, México. como miembro del Consejo Canadiense de Médicos.  Dedicatoria Dedico este libro muy especialmente… A mi esposa Gladis y a mi hija Sherly Agradecimientos Quiero agradecer a Dios por la oportunidad de poder Salud de la Universidad Popular Autónoma del Estado compartir con los demás lo que he aprendido. de Puebla, por su contribución en mi formación profe- A mis padres, Christian y Jeannette, por haberme sional. guiado en el camino de la vida. Al Dr. Peter J. Mc Leod, Profesor de Farmacología A mi esposa y a mi hija, por su constante apoyo y de la Universidad de McGill y director médico del Hos- comprensión durante el tiempo dedicado a escribir esta pital General de Montreal, Canadá, por la idea de escri- obra. bir este libro. Al Dr. Juan Carlos Pérez García, profesor de Neuro- logía y director del Departamento de Ciencias de la  Contenido Prólogo........................................................................................................................................... vii Introducción.................................................................................................................................................... ix Sección I. Principios básicos de la farmacología.............................................................................. 1 Capítulo 1 Introducción a la farmacología...................................................................................... 3 Capítulo 2 Farmacocinética..................................................................................................................... 7 Capítulo 3 Farmacodinamia................................................................................................................... 17 Capítulo 4 Vías de administración de los medicamentos........................................................................ 24 Capítulo 5 Posología.............................................................................................................................. 33 Sección II. Farmacología del sistema nervioso autónomo y central............................................... 37 Capítulo 6 Farmacología del sistema nervioso autónomo....................................................................... 39 Capítulo 7 Fármacos utilizados en el tratamiento de la epilepsia............................................................ 50 Capítulo 8 Fármacos antipsicóticos, antidepresivos y ansiolíticos........................................................... 58 Capítulo 9 Fármacos utilizados en la enfermedad de Parkinson.............................................................. 68 Capítulo 10 Analgésicos opioides y antagonistas...................................................................................... 73 Sección III. Farmacología cardiovascular...................................................................................... 79 Capítulo 11 Medicamentos utilizados en el tratamiento de la hipertensión arterial................................... 81 Capítulo 12 Fármacos diuréticos.............................................................................................................. 95 Capítulo 13 Medicamentos utilizados en la insuficiencia cardiaca.......................................................... 102 Capítulo 14 Fármacos antiarrítmicos..................................................................................................... 111 Capítulo 15 Medicamentos utilizados en el tratamiento de la angina de pecho...................................... 119 Sección IV. Farmacología endocrina........................................................................................... 123 Capítulo 16 Hipoglucemiantes orales e insulina..................................................................................... 125 Capítulo 17 Fármacos hipolipemiantes.................................................................................................. 138 Capítulo 18 Fármacos tiroideos y antitiroideos....................................................................................... 146 Capítulo 19 Fármacos que intervienen en la homeostasis de calcio y fósforo.......................................... 155 Sección V. Farmacología gastrointestinal................................................................................... 159 Capítulo 20 Fármacos utilizados para el control de la acidez gástrica y de la enfermedad acidopéptica......................................................................................... 161 Capítulo 21 Fármacos utilizados en los trastornos de la motilidad........................................................... 170 Sección VI. Farmacoterapia de la inflamación, fiebre y alergias...................................................... 179 Capítulo 22 Analgésicos antiinflamatorios no esteroideos...................................................................... 181 Capítulo 23 Analgésicos antipiréticos..................................................................................................... 191 Capítulo 24 Fármacos antihistamínicos.................................................................................................. 195 xiv Contenido Sección VII. Quimioterapia de las enfermedades parasitarias y microbianas............................... 201 Capítulo 25 Fármacos antiparasitarios.................................................................................................... 203 Capítulo 26 Fármacos antimicóticos...................................................................................................... 211 Capítulo 27 Fármacos antivirales........................................................................................................... 219 Capítulo 28 Fármacos antibacterianos.................................................................................................... 227 Capítulo 29 Fármacos utilizados en el tratamiento de la tuberculosis..................................................... 245 Sección VIII. Temas especiales................................................................................................... 251 Capítulo 30 Fármacos utilizados en el tratamiento del asma.................................................................. 253 Capítulo 31 Anestésicos locales.............................................................................................................. 261 Capítulo 32 Vitaminas como agentes terapéuticos................................................................................. 267 Capítulo 33 Fármacos utilizados en los trastornos de la hemostasia........................................................ 273 Capítulo 34 Fármacos utilizados en el trabajo de parto.......................................................................... 280 Capítulo 35 Fármacos antineoplásicos................................................................................................... 285 Capítulo 36 Anestésicos generales.......................................................................................................... 296 Respuestas de las autoevaluaciones................................................................................................................. 301 Bibliografía.................................................................................................................................................... 305 Índice alfabético............................................................................................................................................ 311 Sección I CONTENIDO Principios básicos de la farmacología Capítulo 1 Introducción a la farmacología 2 Farmacocinética 3 Farmacodinamia 4 Vías de administración de los medicamentos 5 Posología  Capítulo Introducción 1 a la farmacología Definición de farmacología va desde la antigüedad hasta la Edad Media y el moder- no. El periodo inicial se caracteriza por observaciones Desde el punto de vista etimológico la palabra “farmaco- empíricas en el empleo de medicamentos naturales logía” proviene de las raíces griegas: farmacon, que signifi- sin purificar. Es interesante que entre los ingredientes ca “droga” o “medicamento”, y logos, “tratado” o “estudio”. que se utilizaban se encontraran sustancias tan extrañas Desde este punto de vista, la farmacología comprende el como la grasa de hipopótamo y la bilis de buey. Los anti- estudio o tratado de las drogas o medicamentos. guos egipcios conocían los efectos del aceite de ricino, La farmacología puede definirse en un sentido más los árabes empleaban tanto el opio como el sen y, en amplio como el estudio de los medicamentos que épocas más recientes, los campesinos conocían los efec- incluye su historia, origen, propiedades físicas y quí- tos de la digital sobre el edema. Las tribus salvajes en micas, presentación, efectos bioquímicos y fisiológi- zonas muy distantes supieron de los efectos de algunos cos, mecanismos de acción, absorción, distribución, venenos como curare, veratrina, ouabaína y nuez vómi- biotransformación, eliminación y usos con fines tera- ca, que emplearon para emponzoñar sus flechas y lanzas péuticos. para paralizar o matar a sus víctimas, animales u hom- bres. El hombre primitivo también conoció los efectos benéficos de muchos medicamentos, aún en uso. Quizá el más importante de ellos fue el látex de la cápsula de la Fármaco Es toda sustancia química que altera el funciona- adormidera, del cual se extrajo el opio, que aún se emplea miento del organismo de los seres vivos por inter- para aliviar el dolor. No obstante, en ese tiempo el uso de acciones a nivel molecular. los medicamentos para el tratamiento de las enfermeda- des permaneció casi totalmente empírico y a menudo se dirigía de manera errónea. La experimentación con estas sustancias sentó las Desarrollo histórico bases del comienzo de la medicina, pues con algunos de los medicamentos los pacientes en verdad se recupera- de la farmacología ban. Al combinar la información obtenida de estas fuen- La historia de la farmacología es muy antigua y amplia tes y al no haber duda alguna de otras, con sus propias por lo que no intentaremos realizar aquí una exposición observaciones de los efectos de algunas hierbas, otras detallada. En una forma general es factible dividir la his- plantas y productos animales, el hombre primitivo des- toria de la farmacología en dos periodos: el inicial, que cubrió la utilidad real de muchas sustancias usadas en la 3 4 SECCIÓN I Principios básicos de la farmacología medicina de nuestros días. El empleo de las drogas ha Farmacometría. Estudia la relación que existe entre sido tan frecuente en toda la historia, que sir William la dosis administrada de un fármaco y la magnitud del Osler afirmaba en 1894, con cierta razón, que “el hom- resultado obtenido. bre tiene un deseo innato de medicina”. Dentro de las subdivisiones de la farmacología, los En contraste con el periodo inicial, la farmacolo- dos campos que más tienen interés para los médicos y gía moderna se basa en investigaciones experimenta- para los estudiantes de medicina son la farmacocinética les sobre lugar y modo de acción de las drogas. Tales y la farmacodinamia, por tanto, hablaremos de ellos en investigaciones han permitido disponer de medicamen- una forma más detallada en los dos siguientes capítulos. tos tan útiles como la adrenalina y la ergonovina. Los pri- meros estudios de este tipo se realizaron en el siglo xviii y aumentaron de manera considerable en el xix. El nombre Acción farmacológica de Oswald Schiedeberg (1838-1921) suele asociarse con Alude a la modificación que produce una droga en las el desarrollo de la farmacología moderna. Este campo de diferentes funciones del organismo. trabajo aumentó bastante al evolucionar la química orgá- nica, la fisiología y la patología, las cuales proporcionaron Efecto farmacológico nuevas armas y nuevos agentes terapéuticos. De modo reciente la farmacología se ha beneficiado El efecto farmacológico se refiere a la manifestación de del crecimiento impresionante de otras ciencias básicas y, una acción farmacológica en un paciente. a su vez, ha contribuido al desarrollo de las mismas. Tipos de acción farmacológica Subdivisiones de la farmacología Los medicamentos administrados en el organismo actúan modificando las acciones propias de cada aparato y disciplinas relacionadas o sistema, pero no producen nuevas funciones que el Existen varios campos de estudio que pueden conside- organismo no posee. Podemos clasificar las acciones far- rarse subdivisiones de la farmacología o de las disciplinas macológicas en cinco tipos: con ella relacionadas: Estimulación. Es el aumento de la función de las Farmacocinética. Estudia la absorción, la distribu- células de un órgano o sistema del organismo. Un ejem- ción, la biotransformación y la eliminación de las drogas. plo de este tipo de acción lo constituye la cafeína que Es todo lo que el organismo ejerce sobre las drogas. estimula el sistema nervioso. Farmacodinamia. Es el estudio de los efectos bio- Depresión. Es la disminución de la función de las químicos, fisiológicos y los mecanismos de acción de los células de un órgano o sistema del organismo. El ejem- fármacos. Es todo lo que los fármacos ejercen sobre el plo incluye al diazepam que deprime en forma selectiva organismo. el sistema nervioso. Farmacognosia. Estudia el origen, caracteres, Irritación. Es la estimulación violenta de las células, estructura anatómica y química de las drogas naturales. órgano y sistema con alteraciones de la nutrición, creci- Farmacotecnia. Tiene que ver con la preparación y miento y morfología de las células. Un ejemplo de ello es distribución de las drogas. el yodo en forma cutánea, su aplicación continua produ- Farmacoterapia. Se ocupa del uso de fármacos des- ciría la reacción antes mencionada. tinados a evitar y tratar enfermedades. Reemplazo. Es la sustitución de una secreción que Farmacología clínica. Estudia las acciones farma- falta en el organismo por la hormona correspondiente. cológicas en el hombre sano y enfermo, así como la eva- Un ejemplo de esta acción es la insulina ya que en el luación de las drogas en el tratamiento de las enferme- paciente diabético existe un defecto en la producción dades. por lo que es necesario administrarla en forma exógena. Farmacología molecular. Estudia las interacciones Acción antiinfecciosa. Consiste en atenuar o des- del fármaco con el organismo. truir a los microorganismos productores de infecciones Toxicología. Estudia los venenos y los efectos en el humano. Un ejemplo de este tipo de acción lo tie- adversos de los medicamentos. nen los antibióticos.  Capítulo 1 Introducción a la farmacología 5 Clasificación farmacológica los antibióticos no sólo destruyen las bacterias que infec- tan los tejidos, sino aquellas que normalmente habitan Existen tres grandes grupos en los que es posible clasifi- en la luz intestinal. Los efectos colaterales también pue- car a los medicamentos, desde el punto de vista de su den ser benéficos en determinadas circunstancias. Consi- forma de acción: dere la somnolencia debida a antihistamínicos, la cual es Fármacos de acción local. Los que actúan en el un efecto colateral en el tratamiento de una alergia sitio de aplicación, no hay penetración a la circulación. A durante el día, mientras que el efecto hipnosedante esta variante se le denomina tópica, se ejerce sobre la piel resulta útil durante la noche si el paciente ha experimen- y las mucosas. tado insomnio o dificultad para conciliar el sueño. Fármacos de acción general o sistémica. Son los Reacción tóxica. Es la que ocurre cuando se utili- que actúan en todo el organismo, hay penetración a la zan dosis superiores de un fármaco a las que indica el circulación, representan el grupo más numeroso e im- margen terapéutico para un paciente determinado. La portante. gravedad de la reacción suele relacionarse con la dosis Fármacos de acción remota. Aquellos que se admi- (por ejemplo, la hemorragia por anticoagulantes orales o nistran en un sitio determinado y producen una acción las convulsiones por anestésicos locales). lejana. Idiosincrasia. Se trata de la respuesta anormal que tiene lugar en un pequeño porcentaje de pacientes expuestos a un fármaco. Las reacciones idiosincrásicas no Efectos adversos están relacionadas con los efectos conocidos del fármaco de las drogas ni tienen naturaleza alérgica. Estas reacciones están determinadas desde el punto de vista genético. Incluyen una amplia variedad de reacciones tóxicas de Reacción alérgica. Es una respuesta anormal que se los fármacos que pueden aparecer durante el tratamien- presenta en un paciente después de la administración de to, de modo que este término excluye la utilización no una dosis normal de un fármaco. Se diferencia de la idio- terapéutica de sobredosis (por ejemplo, la exposición sincrasia en que no se produce con la primera adminis- accidental o los intentos de suicidio). Los efectos adver- tración de la droga porque depende de la reactividad del sos de las drogas se clasifican en cinco grandes grupos: paciente como consecuencia de su contacto previo con el Efectos colaterales. También denominados efectos fármaco y, además, siempre implica un mecanismo no terapéuticos, suelen aparecer después de la aplicación inmunológico (reacción antígeno-anticuerpo). de dosis terapéuticas y que, en una situación determina- Interacciones adversas farmacológicas. Consisten da, son indeseables. Por ejemplo, la diarrea es un efecto en que al utilizar dos o más fármacos de manera conco- colateral de muchos antibióticos orales y se debe a que mitante, uno de ellos potencia la acción de otro. Autoevaluación 1. La historia de la farmacología se divide en: 3. La modificación que produce una droga en las dife- a) Periodo primitivo y prehispánico. rentes funciones del organismo se denomina: b) Periodo inicial y moderno. a) Acción farmacológica. c) Periodo empírico y precristiano. b) Efecto farmacológico. d) Ninguno de los anteriores. c) Idiosincrasia. d) Efectos colaterales. 2. La rama de la farmacología que estudia la absorción, la distribución, la biotransformación y la eliminación 4. La estimulación violenta de las células, órgano y siste- de las drogas se conoce como: ma del organismo con alteraciones en la nutrición, a) Farmacognosia. crecimiento y morfología, se denomina: b) Farmacoterapia. a) Reemplazo. c) Farmacodinamia. b) Depresión. d) Farmacocinética. c) Irritación. d) Estimulación. 6 SECCIÓN I Principios básicos de la farmacología 5. La farmacología molecular estudia: 8. Los fármacos de acción remota son: a) El origen y la estructura anatómica de las drogas a) Aquellos que actúan en todo el organismo. naturales. b) Aquellos que se administran en un sitio determina- b) Los efectos adversos de las drogas. do y producen una acción lejana. c) La preparación y la distribución de las drogas. c) Aquellos que actúan en el sitio de aplicación. d) Las interacciones de las drogas con el organismo. d) Ninguno de las anteriores. 6. La respuesta anormal que se presenta en un pequeño 9. La respuesta anormal que se presenta en un paciente porcentaje de pacientes a un fármaco y que está después de la administración de una dosis normal de determinada genéticamente se denomina: un fármaco y que siempre implica un mecanismo a) Reacción tóxica. inmunológico se denomina: b) Idiosincrasia. a) Idiosincrasia. c) Reacción alérgica. b) Reacción tóxica. d) Ninguna de las anteriores. c) Reacción alérgica. d) Interacción adversa farmacológica. 7. ¿Qué enunciado es correcto? a) Una droga es una sustancia que siempre se meta- 10. La rama de la farmacología que estudia el origen, boliza en el hígado. caracteres, estructura anatómica y química de las dro- b) Una droga es una sustancia siempre liposoluble. gas naturales se denomina: c) Una droga es una sustancia que es capaz de causar a) Farmacodinamia. una modificación dentro del organismo de los b) Farmacotecnia. seres vivos. c) Farmacoterapia. d) Ninguna de las anteriores. d) Farmacognosia.  Capítulo Farmacocinética 2 Definición ambos lados a una capa de proteína. Su espesor es de unos 100 armstrongs (figura 2-1). En el capítulo 1 ya se mencionó que la farmacocinética Es importante mencionar que las proteínas inclui- estudia la absorción, la distribución, la biotransforma- das en la membrana celular tienen varias funciones entre ción y la eliminación de los fármacos; para entender las cuales sirven como canales de iones, receptores o estos procesos es importante estudiar los mecanismos transportadores, y muchas de estas proteínas son blan- mediante los cuales estas sustancias cruzan las mem- cos para fármacos. branas, además de las propiedades físicas y químicas Debido a su naturaleza lipoide, la membrana celu- tanto de las membranas como de los fármacos. Cabe lar es bastante permeable a las sustancias solubles en las mencionar que los cuatro procesos farmacocinéticos grasas, es decir que permite el paso libre de estas sustan- ocurren al mismo tiempo, es decir, mientras que una cias al interior de las células. Como también la célula porción de un medicamento se está distribuyendo en el deja penetrar fácilmente el agua y otras sustancias peque- organismo otra porción se está metabolizando. ñas insolubles en las grasas o hidrosolubles, como la Después de la administración de un fármaco el pro- urea, se ha postulado que la membrana lipídica tiene ceso que predomina es la absorción. poros o vías que permiten el paso de moléculas de peque- ñas dimensiones insolubles en los lípidos. Paso de las drogas a través Mecanismo de transporte de membranas corporales de los fármacos Para que una droga llegue al lugar donde debe actuar, ha Los medicamentos penetran las membranas celulares de atravesar varias membranas corporales, desde la mem- mediante dos tipos de mecanismo de transportes: pasivo brana celular hasta la pared intestinal y la hematoencefá- y especializado que comprende al transporte activo, la lica. Estas membranas actúan como barreras biológicas difusión facilitada y la pinocitosis. que de modo selectivo, inhiben el paso de las moléculas Considere una breve explicación de los caracteres del fármaco. Muchos estudios basados en técnicas tan esenciales de estos mecanismos de transporte. variadas como la conducta osmótica de los tejidos y el microscopio electrónico, demuestran que la membrana Transporte pasivo celular está formada por una capa bimolecular lipoide El transporte pasivo incluye la difusión simple y la fil- principalmente de fosfolípidos y colesterol, unida en tración. 7 8 SECCIÓN I Principios básicos de la farmacología Líquido extracelular Glucoproteína Fosfolípidos Capas lípidas Colesterol Proteína Poro Proteínas integrales Figura 2-1. Componentes de la membrana celular. Difusión simple de transporte requiere de un gasto de energía y predomi- Es la transferencia de una sustancia a través de una na en: membranas de neuronas, plexo coroideo, células membrana a favor de un gradiente de concentración. de los túbulos renales y hepatocitos. Este tipo de transporte es proporcional a la magnitud del gradiente de concentración a cada lado de la misma. Difusión facilitada Tanto las sustancias liposolubles como las moléculas Es un proceso mediado por transportadores que se de bajo peso molecular hidrosolubles pueden atravesar combinan de manera reversible con la molécula en la las membranas corporales por simple difusión. parte externa de la membrana celular, y que el complejo transportador-sustrato difunde con rapidez a través de la Filtración membrana, liberando el sustrato en la superficie interna La filtración puede definirse como el pasaje de una sus- de la membrana. Se trata de un mecanismo que no tancia a través de una membrana celular, debido a un requiere energía y, en consecuencia, el movimiento de la gradiente de presión hidrostática entre ambos lados sustancia en cuestión no se produce en contra de un gra- de la misma. La membrana glomerular del riñón es un diente de concentración. ejemplo de membrana filtrante. Pinocitosis Transporte especializado Consiste en el englobamiento de sustancias a través de Además del movimiento pasivo de muchas sustancias a la membrana celular para formar pequeñas vesículas en través de las membranas corporales, es necesario postular el interior de la célula. Este proceso puede tener impor- procesos más complejos para explicar el paso de muchas tancia para la captación de moléculas voluminosas. sustancias medicamentosas como son: transporte acti- vo, difusión facilitada y pinocitosis. Propiedades de los fármacos Transporte activo La mayoría de las drogas son ácidos o bases débiles que Es el pasaje de sustancias a través de una membrana están en solución en forma ionizada y no ionizada. Las en contra de un gradiente de concentración. Este tipo moléculas no ionizadas son liposolubles y se difunden  Capítulo 2 Farmacocinética 9 fácilmente a través de la membrana celular. Las molécu- Factores que modifican la absorción las ionizadas son hidrosolubles y existen dos grupos, Los principales factores que pueden afectar o modificar unas que son sustancias hidrosolubles de alto peso mo- la absorción son la solubilidad de los medicamentos, la lecular y no pueden penetrar por la membrana lipídica, formulación, la concentración, la circulación en el y otras que son sustancias hidrosolubles de bajo peso sitio de absorción, el área de superficie absorbente y molecular y pueden penetrar a través de la membrana el tamaño de la molécula del medicamento. lipídica por medio de los poros que contiene debido a que son moléculas de pequeños volúmenes. Solubilidad del producto medicamentoso La solubilidad puede definirse como la máxima canti- Absorción dad de soluto que se disuelve en un disolvente. Un soluto es la sustancia presente en menor cantidad, mien- La absorción puede definirse como el proceso por el tras que un disolvente es la sustancia que está presente en cual una droga llega a la circulación desde su sitio de mayor cantidad. administración (figura 2-2). Cuando los fármacos en- Cabe recordar que el agua corporal representa alre- tran en el organismo a través de la mayoría de las vías de dedor de 60% del peso corporal y está repartida en dos administración, deben atravesar varias membranas semi- compartimientos: líquidos intracelular y extracelular; permeables antes de llegar a la circulación general, lo este último, a su vez, se divide en líquidos intersticial y cual ocurre así excepto cuando la administración del plasmático. El intersticial es el que rodea las células, fármaco es vía intravenosa, pues en esta última los fár- entonces para que un fármaco llegue a la sangre debe de macos llegan directamente a la circulación, de modo que disolverse primero en este líquido. Por lo que los fárma- esta vía provee absorción instantánea y completa. En cos hidrosolubles de bajo peso molecular se absorben general, el proceso puede ser por difusión simple o por con mayor rapidez que los fármacos liposolubles, por- transporte activo y las barreras para ese movimiento son, que es más rápido su movimiento a través de los poros que por lo regular, de naturaleza lipídica. Sin embargo, este contiene la membrana. proceso llega a ser modificado por diversos factores. Considere a continuación una breve explicación Formulación de los fármacos sobre los factores que modifican la absorción. Los medicamentos son formulados para ser administra- dos por diversas vías (oral, sublingual, rectal, parenteral, tópica, inhalatoria, etcétera). Circulación La vía oral es la vía de administración más frecuente por su comodidad, los medicamentos que se adminis- tran así están elaborados en forma sólida (tableta, cápsu- la) y en forma líquida (suspensión, jarabe). La formulación es muy importante y determina la Fármacos eficacia con que se libera y absorbe el medicamento en el intestino, si la forma farmacéutica es sólida, el principio activo debe ser liberado, lo que condiciona desintegra- ción y disolución del medicamento. Entonces los medi- camentos que se administran por vía oral en forma líquida se absorben con mayor velocidad, ya que es más rápida su disolución en el tubo digestivo. La absorción de medicamentos por el tubo digestivo se explica por simple difusión de una membrana que tie- ne las características de la estructura lipoide con poros llenos de agua. La difusión simple no implica la capta- ción de azúcares y otros nutrientes, en los cuales sólo Figura 2-2. Absorción. cabe esperar la absorción gracias a mecanismos activos. 10 SECCIÓN I Principios básicos de la farmacología Otro factor importante que influye en la absorción Los fármacos fuertemente concentrados se absor- de un medicamento por vía oral es el pH del comparti- ben con mayor rapidez que los que están en baja concen- miento corporal donde se encuentra el medicamento, si tración, porque es más fácil su disociación. dicho medicamento es un ácido o base débil. Los ácidos débiles, como salicilatos y barbitúricos, Circulación en el sitio absorbente en gran parte están ionizados en el contenido gástrico La absorción es proporcional a la circulación en el sitio ácido, por tanto son bien absorbidos por el estómago. En absorbente, un aumento en el flujo de la sangre acelera contraste, las bases débiles no son absorbidas en grado la absorción del fármaco y una disminución de flujo de importante por el estómago. sangre disminuye la absorción. La alcalinización del contenido gástrico disminuiría la absorción por el estómago de ácidos débiles y aumen- Área de superficie absorbente taría la de bases débiles. La absorción a nivel del intestino Los fármacos se absorben con rapidez en áreas grandes, delgado es similar, en principio, a la que ocurre a nivel como mucosa intestinal y epitelio alveolar pulmonar. A del estómago, excepto que el pH del contenido intestinal mayor superficie, más rápida será la absorción, y ésta será suele ser 6.6. Un hecho interesante es que estudios de más lenta si la superficie es menor. distribución de medicamentos entre plasma y líquido del intestino delgado indican un posible valor de pH de 5.3 Molécula del medicamento para la zona inmediatamente vecina de la membrana El tamaño de la molécula de un medicamento influye en intestinal absorbente. Los medicamentos ácidos y bási- su absorción en el organismo. Cuando son muy peque- cos débiles son bien absorbidos por el intestino delgado, ñas —como ocurre con el alcohol y los gases— son pero los ácidos y las bases muy ionizadas no lo son. absorbidas con facilidad a través de las membranas en las El intestino delgado es el principal lugar de absor- diferentes partes del organismo, en cambio, las molécu- ción de la mayor parte de los fármacos administrados las de fármacos grandes —como las enzimas trombolíti- por vía oral, debido a la gran superficie a través de la cual cas y la toxina botulínica— se absorben poco. pueden difundir tanto las bases y los ácidos débiles par- cialmente ionizados. Otros factores que pueden modificar la absorción de Distribución un medicamento administrado por vía oral son la moti- El término empleado en este contexto alude a la reparti- lidad gastrointestinal y el contenido gástrico. La lenti- ción de los fármacos en los diversos tejidos del orga- tud en el vaciado gástrico disminuye la tasa de absorción. nismo después de que llegan a la circulación general Los ácidos gástricos y las enzimas inactivadoras pueden (figura 2-3). destruir ciertos medicamentos. Las interacciones con ali- La distribución depende en esencia de la biodispo- mentos, otros fármacos y otros constituyentes del medio nibilidad del fármaco, con este término se alude a la gástrico pueden influir en la absorción. cantidad de medicamento que llega a la sangre des- pués de su sitio de administración y está disponible para ser distribuida en las diferentes partes del orga- Concentración de los fármacos nismo. Cuando se emplea la vía intravenosa se considera La mayoría de los fármacos son ácidos y bases débiles, y que la biodisponibilidad es igual a la cantidad de medi- un porcentaje muy pequeño son ácidos y bases fuertes. camento administrado. Se considera como ácido a aquella sustancia que Una vez que el medicamento ha alcanzado el plas- cuando se disocia da iones de hidrógeno (H+) y como ma, el principal líquido para su distribución, debe de base a la sustancia que genera iones hidroxilo (OH–). atravesar varias barreras hasta alcanzar finalmente el Al considerar a los fármacos como ácidos y bases lugar donde va a actuar. La primera de estas barreras es la débiles o ácidos y bases fuertes, se define a un ácido o pared capilar. Mediante procesos de difusión y filtración, una base débil como una sustancia que se disocia parcial- la mayor parte de los medicamentos atraviesan con rapi- mente cuando está en solución acuosa. En contraste, un dez la pared capilar que tiene la característica de una ácido o una base fuerte es aquella que se disocia en su membrana lipoide con poros llenos de agua. Las sustan- totalidad cuando se encuentra en solución acuosa. cias liposolubles difunden a través de todo el endotelio  Capítulo 2 Farmacocinética 11 Circulación Fármacos Los diferentes Distribución de las drogas órganos en los líquidos del organismo La mayoría de las drogas pasan desde la sangre al líquido intersticial a través de los capilares por medio de dos mecanismos que ya hemos mencionado: difusión y fil- tración. Algunas actúan a nivel de la superficie celular, otras pasan luego al líquido intracelular. La velocidad de distribución de las drogas es por lo general rápida; una vez llegadas a la circulación pasan a los tejidos a los 15-20 minutos, y se distribuyen en el líquido extracelular, en el agua total del organismo o se fijan en las células en pocos minutos. Distribución de las drogas al sistema nervioso central (SNC) y al líquido cefalorraquídeo La distribución al SNC y al líquido cefalorraquídeo se Figura 2-3. Proceso de distribución de los medicamentos. realiza a través de una membrana lipídica sin poros denominada barrera hematoencefálica. Las sustancias muy ionizadas no pueden distribuir; las formas no ioni- zadas penetran en el cerebro y en el líquido cefalorra- capilar, mientras que los medicamentos hidrosolubles quídeo con gran velocidad. Las células endoteliales de atraviesan los poros que representan una fracción de la los capilares cerebrales están más estrechamente unidas superficie total. entre sí que las de los demás lechos capilares del organis- mo; esto contribuye a la lenta penetración de las sustan- cias hidrosolubles. Las drogas hidrosolubles de bajo peso Unión de los fármacos molecular pasan por difusión, tal es el caso de la urea y el a las proteínas plasmáticas alcohol. Cuando las drogas llegan a la circulación se combinan con las proteínas plasmáticas principalmente la albúmi- Redistribución o depósito na, la glucoproteína ácida (A1), las lipoproteínas alfa de fármacos y beta y las metaloglobulinas como la transferrina. La Las proteínas del plasma pueden constituir un depósito albúmina es la principal proteína del plasma en términos o reservorio, pero los principales depósitos de las drogas de la unión con los fármacos. Es capaz de interactuar con se encuentran en los tejidos. aniones y cationes, la interacción es casi siempre reversi- Muchos fármacos se acumulan en las células a con- ble, la vida media del complejo puede variar de menos de centración muy superior que en el plasma. Su acumu- un segundo a más de un año. lación se debe a su combinación con las proteínas La fracción de la droga unida a las proteínas es far- celulares o con la grasa corporal. Cuando ocurre esta macológicamente inactiva, sólo la fracción libre es acumulación se dice que las drogas están secuestradas. activa. Mientras el fármaco está unido a las proteínas Los metales pesados como mercurio y bismuto se plasmáticas, no contribuye al gradiente de concentra- fijan y se depositan en el riñón, hígado y bazo. ción, y no puede ser filtrado por los riñones. La digoxina se acumula en el corazón, hígado y Sin embargo, debe hacerse notar que la unión rever- riñón. Las tetraciclinas se almacenan en huesos y dientes. sible de los fármacos con las proteínas plasmáticas puede La acumulación de los fármacos en las células se actuar como un reservorio que libera en forma lenta a los debe a dos mecanismos: transporte activo de los medica- agentes activos. mentos y unión de los fármacos a los tejidos. 12 SECCIÓN I Principios básicos de la farmacología Factores que modifican Si bien, el concepto de volumen de distribución es la distribución un parámetro farmacológico difícil de calcular, pero fácil de entender. Tomamos como ejemplo un paciente deshi- Los principales factores que pueden afectar o modificar dratado en quien existe una disminución en los compar- la distribución de los medicamentos son el tamaño del timientos de agua corporal, en este caso el volumen de órgano, flujo sanguíneo del tejido, unión a proteínas distribución es menor y, por tanto, las concentraciones plasmáticas, solubilidad del fármaco y volumen de plasmáticas de un medicamento estarán aumentadas. distribución. En caso opuesto, en un paciente que presenta ede- Tamaño del órgano ma importante por retención de líquido, el volumen de La distribución es proporcional al tamaño del órgano; distribución de un fármaco estará aumentado mientras los fármacos pueden distribuirse en grandes cantidades que la concentración plasmática estará disminuida. en los órganos muy grandes como la mucosa intestinal, el músculo esquelético si llegan al estado estable. Destino de las drogas Flujo sanguíneo del tejido Las drogas en el organismo no permanecen indefinida- mente, tarde o temprano tienen que desaparecer y esto La velocidad de distribución puede estar modificada por ocurre mediante dos formas: biotransformación y eli- el flujo sanguíneo del tejido, los tejidos que tienen un minación. aumento en el flujo de sangre como músculo, cerebro y vísceras reciben grandes cantidades de medicamento en Biotransformación menor tiempo. En cambio los tejidos que tienen una dis- La biotransformación o metabolismo puede definirse minución en el flujo sanguíneo reciben una cantidad como la eliminación química o transformación meta- significativa de medicamento en mayor tiempo. bólica de las drogas. Comprender el metabolismo de las Unión a proteínas plasmáticas drogas tendría interés tanto para el médico como para el estudiante de medicina. El metabolismo de un medica- Los fármacos que se unen en proporción significativa a mento influye no sólo en su modo de acción, sino tam- las proteínas plasmáticas tienen una distribución limita- bién proporciona la explicación de reacciones adversas o da, ya se ha dicho que la porción del medicamento unida explica la ineficacia de algunos medicamentos teórica- a las proteínas no es capaz de atravesar las membranas mente muy prometedores. biológicas, por tanto no puede ser distribuida. Es impor- La biotransformación se lleva a cabo mediante pro- tante aclarar que la unión a proteínas tiene importancia cesos enzimáticos intracelulares, y puede dar lugar a la clínica sólo para los medicamentos que se unen en más formación de sustancias farmacológicamente más activas de 80% a las proteínas plasmáticas. que la droga original, a esto se le denomina activación. Solubilidad del fármaco La droga original es la forma en que se encuentra el La distribución de los fármacos es proporcional a la solu- medicamento antes de ser administrado. En ocasiones la bilidad, los fármacos liposolubles se distribuyen en mayor droga original puede ser llamada profármaco, es decir concentración en tejidos con gran contenido de grasa producto farmacéutico que es inactivo cuando se admi- como tejido adiposo y cerebro. nistra, pero se vuelve activo después de su metaboliza- ción. También la biotransformación puede dar lugar a Volumen de distribución metabolitos con poca o ninguna acción y a esto se le El volumen de distribución se define como el espacio llama inactivación. Se denomina metabolito a la forma corporal en apariencia disponible para contener un metabolizada de los medicamentos. medicamento. El volumen de distribución relaciona la Procesos de la biotransformación cantidad de fármaco en el cuerpo con su concentración plasmática. Las reacciones químicas que ocurren en la biotransfor- mación proceden por dos fases: Vd = Cantidad de fármaco en el cuerpo Fase I: corresponde a reacciones no sintéticas que Concentración plasmática son oxidación, reducción e hidrólisis.  Capítulo 2 Farmacocinética 13 Fase II: corresponde a las reacciones sintéticas, acetilación y la síntesis de sulfato pertenecen a esta cate- incluye a la conjugación. goría. Las reacciones químicas que intervienen en la fase I conducen a la inactivación o a la activación de las drogas. Sitio de biotransformación En contraste, las reacciones químicas de la fase II llevan La biotransformación se lleva a cabo en especial a nivel por lo regular a la inactivación de las drogas. hepático, también puede tener lugar en el riñón, vías En las reacciones químicas de la fase I se encuentran gastrointestinales, piel, pulmones, plasma y cerebro. involucrados uno o varios miembros de la gran familia Anteriormente se mencionó que la biotransforma- de enzimas hepáticas del citocromo P-450 (CYP450). ción se lleva a cabo mediante procesos enzimáticos intra- Los miembros más importantes de esta familia son celulares. Los principales sistemas enzimáticos responsables CYP450 (1A2, 2C9, 2D6 y 3A4). El CYP3A4 es el res- de la biotransformación de las drogas se encuentran en el ponsable de metabolizar a más de 50% de los fármacos retículo endoplásmico liso en fracciones denominadas comúnmente utilizados en la clínica. microsomas, donde se encuentran las enzimas esenciales para la biotransformación. Oxidación En los microsomas hepáticos encontramos los Es la adición de oxígeno o pérdida de hidrógeno. siguientes sistemas enzimáticos: Muchos medicamentos son metabolizados en el cuerpo por reacciones oxidativas. La mayor parte de estas reac- a) Oxidasas: Que catalizan las oxidaciones. ciones se llevan a cabo por medio de enzimas microsómi- b) Reductasas: Que reducen los compuestos de ésteres cas en el hígado, los productos de biotransformación nítricos. pueden ser farmacológicamente activos o inactivos. Si c) Esterasas: Que provocan hidrólisis de ésteres. son activos, muchas veces sufren una segunda reacción d) Glucuroniltransferasa: La cual provoca la conjuga- que puede inactivarlos. Algunos medicamentos, alcoho- ción. les y aldehídos son metabolizados mediante este tipo de reacción química. Factores que influyen sobre la biotransformación Reducción Existen muchos factores que pueden influir sobre el Es la pérdida de oxígeno o adición de hidrógeno. Los metabolismo de los fármacos, por lo tanto es importante aldehídos, los ésteres y las cetonas son metabolizados me- explicar de modo breve estos factores que pueden regular diante la reducción. potencialmente la actividad de los medicamentos. Hidrólisis Inducción enzimática Es la descomposición de una sustancia por interme- La exposición a un fármaco o a una variedad de otros dio del agua; los ésteres y los glucósidos se metabolizan agentes endógenos o exógenos tiene el potencial de pro- en el cuerpo por hidrólisis por lo general con inactiva- mover el aumento de la actividad de las enzimas. Esto ción. hace que aumente la tasa de biotransformación y dismi- Conjugación o síntesis nuya la actividad del fármaco original. Es la combinación de una droga con otras sustancias Inhibición enzimática formadas en el organismo. Da origen a sustancias ioni- En contraste con lo anterior, la exposición a un fármaco zadas, por lo regular ácidos que son fácilmente excreta- puede disminuir la actividad de las enzimas, lo que pro- dos por el riñón. La conjugación es la reacción de fase II voca mayores niveles del fármaco original y prolonga la más común, y es la única que ocurre en el sistema enzi- actividad del fármaco. mático microsomal hepático. Se han demostrado en el hombre cierto número de Edad reacciones de conjugación. Algunas tienen importancia En los niños recién nacidos existe una deficiencia de las en farmacología porque inactivan medicamentos muy enzimas principalmente de los microsomas hepáticos. empleados. La conjugación con ácido glucurónico, la En los ancianos existe una disminución de estas enzimas, 14 SECCIÓN I Principios básicos de la farmacología lo cual explica, en parte, la vida media más prolongada Túbulo proximal de algunos fármacos observada en esta población. Glomérulo La vida media es el tiempo requerido después de una distribución completa para que se elimine la mitad de la concentración de un fármaco en la sangre. Sexo Cápsula Los hombres tienen una mayor actividad enzimática que de Bowman las mujeres, porque la testosterona induce la actividad enzimática mientras que el estradiol reduce esta actividad. Factor genético El factor más importante que regula la actividad de las enzimas es la variación genética en la población humana. Asa de Henle Esto puede observarse con claridad en forma experimen- tal en los animales de laboratorio, en los cuales diferentes Túbulo distal cepas de ratas poseen niveles diferentes de actividad enzi- mática. Eliminación Figura 2-4. Organización de la nefrona. La eliminación es el pasaje de las drogas desde la circu- lación hacia el exterior del organismo. El riñón es el prin- cipal órgano de excreción y es el responsable de eliminar las sustancias hidrosolubles. El sistema biliar también Resorción tubular elimina algunos fármacos y metabolitos. Los fármacos La resorción de las drogas se realiza en el túbulo proxi- además pueden eliminarse por otras vías como: los pul- mal que está constituido por una membrana muy lipídi- mones, la saliva, el intestino, el sudor y la leche materna, ca. Las sustancias liposolubles pasan por difusión pasiva, la contribución global de estas vías suele ser pequeña. las sustancias ionizadas pasan por medio de transporte activo. Eliminación renal Secreción tubular La eliminación renal es el proceso más importante por medio del cual los fármacos salen del organismo. Debe- La secreción se lleva a cabo en el túbulo distal, mediante mos de recordar que la unidad funcional del riñón es la transporte activo para las sustancias ionizadas que requie- nefrona y cada riñón humano contiene casi 1 a 2 millo- ren gasto de energía. nes de nefronas. Cada nefrona consta de un corpúsculo La velocidad de eliminación depende de: renal (glomérulo), un túbulo proximal, un asa de Henle, a) La concentración en el plasma sanguíneo: cuanto un túbulo distal y un túbulo colector (figura 2-4). La mayor es el nivel plasmático de la droga, más rápida eliminación renal se lleva a cabo principalmente en las es su eliminación. nefronas y comprende tres procesos: filtración, resor- b) La concentración en el plasma a su vez depende de ción y secreción. la velocidad de absorción y también de la fijación de las sustancias en el organismo. Filtración glomerular Se produce un proceso pasivo, en el cual pasan todas las Eliminación por vía pulmonar sustancias de bajo peso molecular, prácticamente todas La eliminación por vía pulmonar es rápida, se eliminan las drogas. Por el glomérulo se filtra la porción de las los gases y sustancias volátiles. Esta eliminación se realiza drogas que no está combinada con las proteínas, es decir por difusión desde la sangre al aire alveolar hasta la elimi- la fracción libre. nación total.  Capítulo 2 Farmacocinética 15 Eliminación en el tubo digestivo Por la bilis se eliminan los ácidos orgánicos ioniza- Muchas drogas cuando se administran por la boca son dos como: penicilinas, tetraciclinas y rifampicina. Bases eliminadas en las heces, pero parte de ellas aparece en las orgánicas ionizadas: estreptomicina, kanamicina. Tam- heces debido a deficiencias de absorción. En este caso no bién se eliminan sustancias no ionizadas. hay que estimar una excreción real. Pero cuando las dro- gas se administran por las vías parenterales, la totalidad Eliminación por el colon de los fármacos que aparece en las materias fecales se La eliminación por el colon es muy lenta, tarda por lo debe a la eliminación propiamente dicha. general un día hasta que las heces llegan al recto y se eli- minan. Las drogas pasan desde el plasma sanguíneo a la Eliminación salival luz del colon por difusión pasiva y en ocasiones por Las glándulas salivales eliminan cantidades pequeñas de transporte activo, y se eliminan yoduro, metales pesados drogas liposolubles, los antihipertensivos, barbitúricos y y calcio. sulfonamidas. También se eliminan las sales de metales pesados, bismutos y mercurio, esta eliminación puede Eliminación de otros líquidos dar lugar a un sabor metálico en la boca y lesiones de la Todos los fármacos, en especial aquellos con un alto gra- mucosa. Este tipo de eliminación se realiza mediante do de hidrosolubilidad, son excretados en las lágrimas, el difusión. sudor y la leche materna. La pérdida de los fármacos por estas vías no es un factor significativo para la terminación Eliminación hepática o biliar de su acción. Sin embargo, hay preocupación en cuanto El hígado constituye un importante órgano de elimina- a que pueden producirse efectos tóxicos en los niños ción de drogas a través de la bilis. La mayoría de las dro- amamantados. Por tal motivo, todos los medicamentos gas que se excretan en la bilis lo hacen por transporte empleados por las mujeres que están amamantando activo. deben considerarse riesgos potenciales para los niños. Autoevaluación 1. ¿Cuál de los siguientes no es un mecanismo de trans- 4. El tiempo promedio que tardan los fármacos para porte que usan los fármacos para penetrar las mem- pasar desde la circulación a los diferentes tejidos del branas celulares? organismo es: a) Difusión simple. a) 10 a 15 minutos. b) Pinocitosis. b) 15 a 20 minutos. c) Ósmosis. c) 20 a 35 minutos. d) Filtración. d) 35 a 40 minutos. 2. ¿Cuál de las siguientes es la fracción de medicamento 5. ¿Cuál de los siguientes no constituye un sitio de bio- que se absorbe más rápido? transformación de fármacos? a) La fracción liposoluble. a) Pulmón. d) Colon. b) La fracción hidrosoluble de alto peso molecular. b) Riñón. e) Plasma. c) La fracción hidrosoluble de bajo peso molecular. c) Corazón. d) Ninguna de las anteriores. 6. La reacción química en la cual los fármacos se metabo- 3. Proceso por el cual una droga llega a la circulación lizan mediante la pérdida de oxígeno o la adición de desde su sitio de administración: hidrógeno se denomina: a) Absorción. a) Oxidación. b) Distribución. b) Reducción. c) Biotransformación. c) Hidrólisis. d) Eliminación. d) Conjugación. 16 SECCIÓN I Principios básicos de la farmacología 7. El principal órgano responsable de la eliminación de 10. Se denomina biotransformación a: los fármacos hidrosolubles en el organismo es: a) La repartición de los fármacos a los diversos tejidos a) Hígado. del organismo. b) Pulmón. b) La eliminación química o transformación metabóli- c) Riñón. ca de las drogas. d) Piel. c) El pasaje de las drogas desde la circulación hacia el exterior del organismo. 8. La hidrólisis es una reacción química que se lleva a d) La velocidad con que una droga llega a la circu- cabo en la fase II de la biotransformación. lación. a) Cierto. b) Falso. c) No lo sé. 9. ¿Cuál de los siguientes no es considerado como factor que modifica la absorción de los medicamentos? a) Factor genético. b) Formulación de los fármacos. c) Concentración de los fármacos. d) Área de superficie absorbente.  Capítulo Farmacodinamia 3 Definición Los receptores están situados en la superficie de la célula por lo general de la membrana, y también a veces La farmacodinamia es el estudio de los efectos bioquími- en el interior de la célula en el citosol. Los receptores son cos, fisiológicos y los mecanismos de acción de los fárma- estructuras macromoleculares, principalmente proteí- cos. Los efectos de todos los fármacos son consecuencia nas. Diversos datos experimentales han permitido esta- de su interacción con el organismo. Esta interacción blecer la teoría del receptor, que ha pasado a constituir modifica la función del organismo e inicia los cambios un hecho fundamental en farmacología. bioquímicos y fisiológicos. La farmacodinamia es la que Los dos motivos más importantes para postular la quizá más se acerque a la ciencia básica de la medicina. hipótesis del receptor provienen de estudios cuantitati- vos de efectos de medicamentos y su inhibición emplean- do antagonistas. Receptor La mayoría de los fármacos producen efectos al combi- Clasificación de los receptores narse con receptores biológicos. La definición de un Dado que los receptores son proteínas, es factible clasifi- receptor es: el sitio de unión de un fármaco desde el carlos en cinco grandes grupos: cual ejerce su acción selectiva (figura 3-1). 1. Proteínas reguladoras como hormonas (tiroxina, De acuerdo con la forma de unirse con los receptores insulina y estrógeno), factor de crecimiento y neu- los fármacos se clasifican en agonistas y antagonistas. Un rotransmisores (acetilcolina, noradrenalina). agonista es aquella droga que es capaz de unirse a un 2. Proteínas estructurales como la tubulina. receptor y provoca una respuesta en la célula. Un antago- 3. Proteínas que intervienen en procesos de trans- nista también se une a un receptor, no sólo no lo activa porte como (Na+/K+-ATPasa). sino en realidad bloquea su activación por los agonistas. 4. Ácidos nucleicos. Existen dos tipos de agonistas: total o completo y 5. Las enzimas de vías metabólicas (dihidrofolato parcial. Se denomina agonista total o completo a aque- reductasa, acetilcolinesterasa). lla droga que es capaz de generar una respuesta en la célula. Mientras que un agonista parcial activa al recep- Unión de los fármacos tor, pero no causa tanto efecto fisiológico como un ago- nista completo. Los receptores en el cuerpo humano a los receptores funcionan al ser estimulados o inhibidos por agonistas o Las uniones químicas que se forman entre una molécula antagonistas naturales. de fármaco y un receptor son, por lo general, reversibles. 17 18 SECCIÓN I Principios básicos de la farmacología Receptor Fosfolípidos Capas lípidas Colesterol Proteína Poro Proteínas integrales Figura 3-1. Esquema de los receptores que se encuentran en la membrana celular. La facilidad con la cual interactúan el fármaco y el recep- Unión iónica tor está influida por el grado de complementariedad de Los iones son entidades químicas que transportan una sus respectivas estructuras tridimensionales. carga neta negativa o positiva. La acetilcolina proporcio- Los fármacos se unen a los receptores mediante dos na un ejemplo fisiológicamente significativo; en forma tipos de unión: unión covalente y unión no covalente. permanente transporta una carga positiva en virtud de su grupo de amonio cuaternario. Cualquier modelo de Unión covalente interacción entre la acetilcolina y sus receptores debe Cuando dos átomos comparten electrones de valencia se incluir uniones iónicas. Si bien, como la acetilcolina, dice que existe una unión covalente. Las uniones cova- algunos medicamentos están permanentemente carga- lentes por lo general son irreversibles con la temperatura dos, muchos más son ácidos y bases débiles, que se ioni- corporal en ausencia de un catalizador. Sin embargo, la zan en los líquidos biológicos (figura 3-2). formación de uniones covalentes entre un fármaco y su receptor es relativamente poco común en farmacología. Unión de hidrógeno La unión de hidrógeno se origina entre átomos de hidró- Unión no covalente geno covalentemente unidos con átomos altamente elec- En ausencia de las uniones covalentes se produce una tronegativos, como el oxígeno, el nitrógeno y el flúor interacción reversible entre los fármacos y los receptores. (figura 3-3). Estas uniones químicas reversibles son de diversos tipos y sería de esperar que más de un tipo actúe al mismo Unión de van der Waals tiempo. En general la contribución precisa de cada tipo La unión de van der Waals se debe a la interacción mutua de unión no se conoce. Los principales tipos de unión no de los electrones y los núcleos de moléculas adyacentes. covalentes que existen son: unión iónica, unión de La fuerza de atracción depende en una forma de la dis- hidrógeno y unión de van der Waals. tancia entre las moléculas.  Capítulo 3 Farmacodinamia 19 Oxígeno + + + + Hidrógeno + + + + Puente de hidrógeno F Figura 3-3. Unión de hidrógeno. Figura 3-2. Unión iónica. La unión de van der Waals puede operar a distancias Sinergismo de suma en que hay poco o ningún intercambio y está asociada Es cuando la respuesta farmacológica obtenida por la con energías menores. Es la existencia de fuerzas débiles acción combinada de dos drogas es igual a la suma de sus de atracción y repulsión entre las moléculas (figura 3-4). efectos individuales. Sinergismo de potenciación Mecanismo de acción Es cuando dos drogas son administradas de manera de las drogas simultánea y la respuesta obtenida es mayor que la Es el conjunto de procesos que se llevan a cabo en las correspondiente a la suma de sus acciones individuales. células. Debido a las acciones de las drogas sobre el orga- Un ejemplo lo conforman el trimetoprim y el sulfame- nismo. toxazol, pues la acción antibacteriana de ambas drogas Las drogas tienen dos efectos fundamentales sobre administradas de manera conjunta es mayor que la suma el organismo, estimular o inhibir un proceso fisiológico. de las acciones de los fármacos por separado. Los fármacos no producen nuevas funciones que el orga- nismo no posee. – Interacciones medicamentosas + Cuando se administra más de un fármaco en un mismo paciente, las reacciones pueden ser completamente inde- + + + pendientes unas de otras muchas veces. Sin embargo, el + + + efecto combinado puede ser mayor que el que podría obtenerse con un medicamento solo; o bien un medica- – – – mento puede tener efecto menor que si se administra – – – solo. Este aspecto nos hace referir a los términos de sinergismo y antagonismo. – Sinergismo Es el aumento de la acción farmacológica de una droga + por el empleo de otra. Esto sucede cuando se trata de dos drogas de acción similar. Figura 3-4. Unión de van der Waals. 20 SECCIÓN I Principios básicos de la farmacología Antagonismo Acumulación Es la disminución o anulación de la acción farmacológi- Cuando se administra un medicamento con intervalos ca de una droga por la acción de otra. Los ejemplos tales que el cuerpo no puede eliminar una dosis antes de incluyen la histamina que produce contracción de los inyectar la otra, se produce acumulación. Esto se observa bronquios, cuyo efecto es disminuido o suprimido por la en particular con medicamentos que tienen una semi- adrenalina que dilata a los bronquios. desintegración prolongada en el cuerpo. Antagonismo competitivo Tolerancia Se produce cuando una sustancia de estructura química, Es una resistencia exagerada del individuo, de carácter semejante a una droga, se fija en los receptores de aqué- duradero para responder a la dosis ordinaria de una dro- lla, e impide que el fármaco se fije en estos receptores. ga. Hay diversos tipos: de especie, congénita, adquiri- Un ejemplo de este tipo lo constituyen la acetilcoli- da y cruzada. na que produce contracción muscular y la atropina, un Tolerancia de especie agente bloqueante. Se observa en individuos o especies específicas que son relativamente insensibles a ciertas drogas. Así, por ejem- Antagonismo no competitivo plo, el conejo es muy resistente a la atropina. Ocurre cuando dos drogas de estructura química dife- rente ocupan dos clases distintas de receptores y dan Tolerancia congénita lugar a efectos opuestos que se anulan mutuamente; un Es la tolerancia natural del ser vivo a ciertas drogas. ejemplo de ello es la histamina, misma que actúa sobre el receptor H1 y la adrenalina que actúa sobre los recepto- Tolerancia adquirida res adrenérgicos beta. Es aquella que se produce en un individuo por el empleo continuo de una droga y se caracteriza por la necesidad Antídoto de un aumento progresivo de la dosis para producir un Es una sustancia que es capaz de impedir o inhibir la efecto determinado. acción de un tóxico. Existen dos tipos: químico y farma- cológico. Tolerancia cruzada Tolerancia para una droga que se extiende a otras quími- Antídoto químico camente relacionadas. Un ejemplo se observa en alcohó- licos crónicos, tolerantes al alcohol etílico. También lo Es cuando dos drogas se unen en el organismo para con- son con frecuencia a otros depresores del sistema ner- vertirse en un compuesto inactivo, con lo que se anula la vioso central. acci