Endocrinologia Sbob 2 PDF

Lez. 18/11/2019 Ciclo riproduttivo è importante soprattutto in zootecnia, nelle F. Ad una certa età l'animale entra nella pubertà, dove si ha un blocco a livello ipotalamo con liberazione di GnRH che è un relesing ormon che agisce sull'ipofsi per la liberazione di FSH o LH in base al bisogno (sono...

Lez. 18/11/2019 Ciclo riproduttivo è importante soprattutto in zootecnia, nelle F. Ad una certa età l'animale entra nella pubertà, dove si ha un blocco a livello ipotalamo con liberazione di GnRH che è un relesing ormon che agisce sull'ipofsi per la liberazione di FSH o LH in base al bisogno (sono ormoni che agiscono sull'ovaio e sul testicolo). Il ciclo estrale è un susseguirsi di periodi di recettività sessuale che si ripetono ad intervalli di tempo, caratteristici per ogni specie. Il ciclo....slide Del ciclo si possono identifcare diverse fasi quali: 1. proestro 2. estro 3. metaestro 4. diestro 5. possiamo avere anche l'anaestro In base all'animale considerato la durata delle fasi è diversa perché le specie hanno caratteristiche cicliche particolari. Si può avere stagionalità o meno nella riproduzione: ad es. la bovina non ha stagionalità e si riproduce continuamente durante l'anno. Lo scopo della stagionalità è quello di far nascere i piccoli in un periodo favorevole, sia per l'approvvigionamento del cibo sia per le condizioni ambientali; infatti la miglior stagione è la primavera dove le ore di luce aumentano (fno al massimo) e si ha una maggior quantità di cibo per gli animali. Possono essere a: – fotoperiodo positivo – fotoperiodo negativo (es. piccoli ruminanti) Le pecore nel mese di set-dic svolgono la loro stagione riproduttiva perché sono a fotoperiodo negativo; mentre nei cavalli vediamo che i mesi sono Aprile-Agosto quindi sono a fotoperiodo positivo (primavera), come anche i gatti che principalmente vanno da Marzo a Maggio anche se adesso si assiste un periodo riproduttivo intorno a Agosto- Ottobre. La scrofa ha un comportamento simile al bovino. Il cane ha solitamente 2 cicli riproduttivi annuali dove l'estro non è esattamente ogni 6 mesi, ma 7-8 quindi durante la vita del cane si ha che l'animale raggiunge il periodo riproduttivo in tutti i periodi dell'anno (è ciclico) quindi non è legato a determinati fattori come fotoperiodo o temperature. Le bufale, a diferenza delle bovine, sono stagionali. Si fa la destagionalizzazione della bufala così da poter avere il latte tutto l'anno: i ruminanti devono avere un periodo di asciutta che solitamente capita in estate, periodo in cui si ha anche una maggiore richiesta di prodotti freschi come mozzarelle. Quindi adesso (ott-nov) è il periodo migliore per la consumazione delle mozzarelle di bufala: sia perché adesso la bufala è riproduttiva sia perché c'è una minor richiesta di latte in generale (mozzarelle e derivate) e quindi vengono prodotte mozzarelle “intere” (cioè fatte unicamente con latte di bufala) e non come in estate dove si ha il latte di bufala ma che per produrre vari prodotti viene spezzato con del latte di bovina; si può anche procedere al congelamento del latte di bufala prodotto di inverno. Il progesterone deve essere alto per far avvenire la riproduzione, perché si produce quando si ha la presenza del corpo luteo a seguito della rottura del follicolo. Nel cane c'è una eccezione: le cellule della teca che si trovano all'esterno del follicolo, riescono a produrre comunque progesterone anche se non si è avuto la rottura del follicolo e la formazione del corpo luteo. Ciclo estrale Si hanno, a seconda del comportamento sessuale dell'animale, delle specie: – monoestrali: 1 estro nella stagione riproduttiva – poliestrali: più estri Ma possono essere anche: – annuali: come il bovino – stagionali: quelle specie a fotoperiodo negativo o positivo Quindi poliestrali stagionali: pecora, capra, cavalla, gatta monoestrali stagionali: cagna monoestrali annuali: cani selvatici Il ciclo estrale è suddiviso in: – fase follicolare: proestro e estro – fase luteinica: metaesto e diestro Nella cagna si ha un periodo detto anaestro (dove non si ha nessuna attività ovarica). A seconda del momento del ciclo si ha la presenza di una maggiore quantità di un ormone rispetto all'altro, a seconda del momento funzionale. Nella 1° fase abbiamo l'FHS (ormone follicolo stimolante che interviene nella follicologenesi) (blu) che aumenta man mano perché deve andare a far accrescere il follicolo che da 1° diventa 3° o follicolo di Graaf che è caratterizzato da una teca interna e una esterna, dentro il quale ci sono le cellule della glomerulosa e il liquor follicoli con il cumulo ooforo. In quest'ultimo possiamo distinguere una struttura detta corona radiata, zona pellucida e infne l'ovocita. Nella fase follicolare quindi il follicolo deve accrescersi. Prima del 1° c'è un follicolo primordiale dove l'ovocita si trova nella prima divisione meiotica (diplotene) fno alla pubertà, dove poi si ha lo sviluppo di questo ovocita che matura insieme al follicolo (ne matura 1 - max 2 per ogni ciclo): quando si ha ovulazione però non si ha l'ovocita che ha terminato la divisione meiotica che infatti termina solo a seguito della fecondazione con successiva formazione di zigote e poi embrione. Il follicolo primordiale diferisce dal primario perché è sempre rivestito da un monostrato di cellule della glomerulosa appiattite e quindi non ancora attivate e funzionanti. L'accrescimento di queste cellule che circondano l'ovocita indicano che si è avuta la trasformazione in follicolo primario; questa attivazione non dipende dall'FSH, ma più probabilmente dall'LH (ancora non è sicuro). Però l'FSH è l'ormone preponderante nella trasformazione del follicolo da 1° a 3°. L'FSH ha la funzione di agire sull'ovaio (asse ipotalamo-ipofsi-ovaio) per far produrre gli estrogeni (che generano l'estro) che sono ormoni steroidei prodotti in questa fase. Il liquor follicoli è costituito maggiormente dagli estrogeni. Gli estrogeni nella successione della formazione biochimica a partire dal colesterolo, sono gli ultimi che vengono ad essere sintetizzati. Colesterolo → progesterone → ormoni androgeni (essendo steroidei passano le membrane e arrivano nelle cellule della granulosa, che sono connesse tra di loro e formano una specie di sincizio in quanto tra loro sono presenti giunzioni strette che permettono il passaggio delle sostanze come il testosterone che poi viene trasformato in estrogeni) → estrogeni (trasformati ad opera di enzimi detti aromatasi). A questo punto, anche a livello ematico si ha una grande quantità di estrogeni. In questo caso non si ha un feedback negativo, ma si ha un processo di feedback positivo perché più estrogeni ci sono e più lo stimolo che arriva all'ipofsi per la produzione di GnRH è maggiore. Questo GnRH determina, a livello dell'ipofsi, la produzione di LH. Riespetto agli altri ormoni, ha un andamento che va a formare un picco di LH (verde): il picco è dato dalla maggiore quantità di estrogeni prodotti che tramite un meccanismo di feedback positivo che va ad agire sull'ipotalamo che produce GnRH che agisce sull'ipofsi che a sua volta va a generare il classico picco. Il picco di LH serve perché avvenga l'ovulazione che avviene dopo 24-48 h. Negli animali domestici che hanno una ovulazione indotta (cioè solo in seguito al coito si ha l'ovulazione), il picco si verifca lo stesso ma si ha dopo l'accoppiamento. Nel mentre l'FSH, che ha svolto la sua funzione, diminuisce per vari motivi: – per feedback negativo – perché l'LH va a inibire la formazione di recettori per l'FSH – e anche perché viene prodotta della inibina (ormone follicolo statina, un piccolo peptide prodotto a livello delle cellule follicolari ma è stato visto anche che viene prodotto dalle cellule del Sertoli nel M, dalle cellule della placenta, ecc) che è una sostanza inibente la formazione di FSH. Invece il progesterone ha un livello basso nella fase follicolare e aumenta nella luteinica: succede che dopo l'ovulazione si ha la deiescenza del follicolo che non è un fatto meccanico ma enzimatico, dovuto dalla presenza di prostaglandine che a livello dello stigma (la parte assottigliata dell'ovaio), in seguito all'azione di enzimi litici messi in gioco dalle prostaglandine, avviene la deiescenza e quindi la rottura del follicolo con l'ovocita che viene catturato dalle fmbrie e entra così nell'ovidutto dove potrà avvenire la fecondazione. Quindi a questo punto il follicolo si svuota, dopo la rottura, con la cavità che si va a riempire di sangue: insieme alla teca interna e esterna va a formare il corpo luteo che produce progesterone: infatti nella fase leuteineica vediamo che aumenta (fno al diestro). Dopo, l'andamento ormonale va in base al fatto che nell'animale è avvenuta la fecondazione (cioè si è instaurato un meccanismo gravinico) o meno; nel primo caso il corpo luteo permane, altrimenti si degrada, con il ciclo che può riprendere normalmente. Durante il ciclo, la formazione del corpo luteo che produce progesterone, serve per il mantenimento della gravidanza permettendo che la muscolatura liscia dell'utero sia in uno stato di quiescenza e quindi non si vada a contrarre (altrimenti si potrebbe avere la perdita del feto). A seconda degli animali il progesterone può essere assicurato, oltre dal corpo luteo, anche a dei corpi lutei secondari formati successivamente oppure si ha l'HCC (cioè la gonadotropina corionica umana) che sostituisce il corpo luteo nella produzione di progesterone. Parallelamente alle trasformazioni che si hanno a livello ovarico, a seconda della fase del ciclo in cui siamo, si hanno trasformazioni di altre strutture come utero, vagina e vulva. La vulva sarà iperemica, ben evidente e con produzione di essudato. Ad es. nel cane a livello vaginale si fanno anche gli strisci per vedere se ci sono cellule corneifcate e si fa per capire, quindi, qual è il momento giusto per la riproduzione. In particolare l'endometrio si sviluppa moltissimo, insieme alle ghiandole uterine, perché deve ricevere il prodotto del concepimento. Le blastocisti devono andare ad annidarsi e dopo si ha lo sviluppo di annessi fetali e placenta. Questo è un momento critico perché si può avere mortalità embrionale o aborto (mortalità embrionale). Tipi placenta Gli equini hanno una placenta poco stretta, e infatti quando partoriscono il sangue perso è molto poco a contrario dei primati che hanno una placentazione stretta: a seguito del secondamento (fuoriuscita della placenta) si può avere anche emorragia. Nel momento in cui non si verifca la gravidanza, l'iperplasia e ipertrofa a livello dell'endometrio viene riassorbita, mentre nei primati/umani si trasformano in mestruazioni (che sono proprio date dallo sfaldamento della cellule dell'endometrio). Questo però è da non confondere la perdita ematica che si ha nella cagna: dal punto di vista funzionale è diverso dalle perdite che si hanno nel momento delle mestruazioni nei primati e nella donna (qui siamo nel diestro: fase successiva all'estro che porta allo sfaldamento dell'endometrio), perché nella cagna è una fase di proestro nella quale l'endometrio e la parte connettivale è ricca talmente tanto di vasi che trasuda un certo quantitativo di sangue (tipo siero) che si manifesta come delle goccioline di sangue che fuoriescono dalla vulva. Una volta fnita questa fase, la cagna entra in estro dopo 7-9 gg. Quindi il momento funzionale è diverso tra primati/donna e cagna.  Endocrinologia Qualsiasi sensazione percepita dall'organismo è dovuta alla regolazione di due sistemi fondamentali dell'organismo, cioè nervoso ed endocrino. Il sistema nervoso permetterà la trasmissione di messaggi di tipo elettrico che raggiungeranno immediatamente i settori periferici; il sistema endocrino prevede l'intervento di ghiandole per la produzione di ormoni che susciteranno lo stimolo nella cellula-bersaglio o cellula target mediante la presenza di recettori specifici, quindi potremmo dire che anche a livello di tempistiche il primo sia nettamente più veloce del secondo. Il sistema endocrino ha un compito fondamentale quale coordinazione e regolazione delle attività metaboliche delle cellule in modo che nutrizione e ricambio, difesa e adattamento, crescita e maturazione, riproduzione ed invecchiamento, possano attuarsi nel miglior modo consentito dalla componente genetica dell'organismo stesso. Dobbiamo ora classificare la componente fondamentale del sistema endocrino, cioè le ghiandole: queste possono essere classificate in base all'origine e parleremo di ghiandole di origine ectodermica (ipofisi, ghiandola pineale, midollare del surrene, nuclei dell'ipotalamo), mesodermica (corticale del surrene, testicoli e ovaie), endodermica (tiroide, paratiroidi, pancreas endocrino, sistema cellulare enterocromaffine, sistema cellulare ultimobranchiale). Esse hanno però caratteristiche in comune quali l'aspetto di cellule epiteliali che svolgono azione secretoria, sono riccamente vascolarizzate, sono specializzate per la sintesi di sostanze destinate ad azioni a distanza (ormoni), sono prive di dotto escretore e riversano direttamente nel sangue il secreto che può essere immagazzinato per un certo periodo di tempo. Dato che queste ghiandole, nonostante siano distribuite in ordine sparso o appartenenti a sistemi differenti, lavorano in maniera unitaria, consideriamo l'insieme di queste un sistema funzionale che definiamo sistema endocrino diffuso (o cellulare APUD) in quanto la popolazione cellulare presenta gruppi di ghiandole che hanno in comune la presenza di amine (serotonina, catecolamine), oppure possono prelevare precursori amminici (DOPA), o ancora decarbossilano precursori amminici, o infine possono sintetizzare, accumulare e riversare ormoni peptidici o amminici. Questo sistema comprende le cellule dell'ipotalamo, della pineale, cellule adenoipofisarie, cellule alfa- e beta- del pancreas, della midollare del surrene, cellule ultimobranchiali e gastrointestinali. Definiamo a questo punto gli ormoni come sostanze fisiologiche di coordinamento e regolazione tra le cellule che compongono l'organismo, cui essi consentono di svolgere le proprie specifiche attività metaboliche con modalità di tempo e di efficienza tali da essere adeguate alle mutevoli necessità dell'organismo. Questo messaggero chimico che dunque si trova nel sangue va a agire su diversi tipi cellulari e l'effetto su questi sarà differente a seconda del tipo di recettori che la cellula target presenta sul proprio perimetro. La comunicazione può avvenire dunque secondo un meccanismo endocrino (produzione di un ormone e secrezione di questo nel sangue fino al raggiungimento della cellula bersaglio), secondo un meccanismo paracrino (produzione dell'ormone, fusione nell'interstizio e svolgimento della propria azione nei confronti delle cellule limitrofe), secondo un meccanismo autocrino (produzione dell'ormone ed azione svolta sulla stessa). Tuttavia bisogna fare una distinzione: è ormone qualsiasi sostanza che ha effetti specifici in quantità minima o ha azione differente a seconda della concentrazione, agisce lontano dalla ghiandola che la produce, interviene in uno o più processi metabolici accelerandoli o ritardandoli, sono secreti nel sangue e non sono sempre proteine; mentre sono neuro-ormoni sostanze sintetizzate da un neurone e secrete nel torrente circolatorio per raggiungere le cellule effettrici per poter promuovere il proprio effetto biologico; ancora differenti sono i neurotrasmettitori che sono sostanze sintetizzate da neuroni ma non vengono secreti nel circolo ematico e funge azione neuromodulatrice nei confronti di un secondo neurone. In base alla natura chimica, gli ormoni possono essere classificati in ormoni derivanti da un aminoacido (iodotironine, catecolamine, serotonina, melatonina), di natura proteica o peptidica (ossitocina, vasopressina, gastrina, corticotropina, somatotropo, glucagone, paratormone, calcitonina, insulina, TSH, LH, FSH), e di natura steroidea (estrone, progesterone, testosterone, cortisolo, corticosterone, aldosterone). I primi due hanno precise caratteristiche biologiche: emivita breve (circa 30 minuti), peso molecolare non elevato che permette la facile diffusione tramite endotelio vasale e conseguente diffusione negli spazi extravascolari, metabolismo proteolitico. Gli ormoni steroidei invece hanno una via biosintetica comune (derivano dall'acetato e/o dal colesterolo e passano tutti per l'intermedio comune che è il prognenolone), circolano nel sangue veicolati da carriers plasmatici (specifici o ubiquitari come glicoproteine, albumina, globuline, PBP), sono coniugati con acido glucoronico o solforico dando luogo a composti idrosolubili più facilmente eliminabili ed inattivi. Un ormone viene rilasciato nel circolo sanguigno quando ci si trova in fase anabolica del metabolismo per raggiungere le cellule effettrici adibite al riconoscimento dell'ormone attraverso il legame H-R (ormone- recettore) che consente l'esplicarsi degli effetti biologici, mentre in fase catabolica avviene il contrario, ossia degradazione o inattivazione dell'ormone ed ovviamente il destino di questo dipende dalla sua natura chimica, dallo stato metabolico dell'organismo, dal sesso e dall'età. I recettori strutturalmente sono composti da una singola molecola ma funzionalmente consideriamo due domini, uno effettore che rappresenta l'unità funzionale in grado di trasmettere il messaggio ormonale e quindi indurre la fosforilazione di proteine ed uno accettore che interagisce con l'ormone, ossia quella parte deputata a legarsi con l'ormone e funge solo da ancoraggio, sostegno. Quando si instaura un legame H-R bisogna tener conto della struttura dell'ormone stesso, della concentrazione di questo e della specificità del recettore per l'ormone e possiamo a questo punto stabilire tre caratteristiche di questo legame: la saturabilità in quanto i recettori sono un numero finito, l'affinità che esprime l'energia impiegata nella formazione del legame e bisogna tener conto che questa è una costante che esprime una concentrazione entro cui l'ormone produce effetti fisiologici, infine la specificità esprime l'abilità dei ligandi di provocare o inibire un effetto biologico. Avendo analizzato differenti tipi di ormoni, ovviamente saranno differente i meccanismi di azione di questi ormoni: gli ormoni steroidei interagiscono per la maggior parte con recettori a livello citosolico o nucleare alterando l'espressione genica e promuovendo effetti duraturi nel tempo, quindi agiscono tramite attivazione genica e hanno recettori rappresentati da proteine solubili nel citoplasma che legando l'ormone influenzano la trascrizione, il trasporto e la traduzione; gli ormoni tiroidei hanno un meccanismo simile in quanto riescono ad attraversare la membrana e a livello nucleare e mitocondriale possono trovare i propri ricettori; gli ormoni idrosolubili presentano invece i recettori solo a livello della membrana e possono trovarsi lungo tutto il perimetro e sulla stessa cellula è possibile trovare recettori sensibili a diversi ormoni (ossia che due ormoni con azioni opposte possono agire sulla stessa cellula). Il legame recettore-ormone determina una cascata di eventi, interni alla cellula, comprendenti attivazione di enzimi intracellulari, variazione dei movimenti di sostanze o ioni nei compartimenti intracellulari, sintesi di nuovi enzimi e modificazione della permeabilità della membrana plasmatica: tutto ciò avviene per mantenere o ripristinare l’omeostasi.  Per gli ormoni di natura proteica, abbiamo 3 tipi di recettori: a canale ionico (GH), uno legato a proteine G (adrenalina, glucagone) e uno ad attività enzimatica intrinseca (insulina). I recettori associati a proteine G hanno 7 domini transmembrana, passano attraverso il bilayer fosfolipidico: le proteine G eterotrimeriche si compongono di 3 subunità α, β e γ di cui la prima dotata di attività GTPasica e infatti quando sono legate al GDP sono inattive. Il legame della molecola segnale con il recettore attiva la proteina G, la subunità α si lega al GTP ed attiva enzimi a valle. Una delle vie è l’attivazione dell’adenilato-ciclasi e la produzione di AMP ciclico. L’idrolisi del GTP a GDP ripristina lo stato inattivo della proteina G e spegne il segnale. Il cAMP funziona da secondo messaggero agente sulla protein-chinasi A che porterà alla fosforilazione di determinati bersagli. Altri secondi messaggeri sono l’inositolo, il diacilglicerolo o il calcio: quest’ultimo funge anche da primo messaggero legato ad un recettore specifico (calcium sensing receptor), trovato per esempio nel colon in grado di regolare il flusso dei liquidi e la consistenza delle feci. (Il calcio, oltre ad attivare cascate enzimatiche, è fondamentale per iniziare la contrazione muscolare, e in condizioni patologiche quali un’infezione da C. Tetani la fase di contrazione rimane costante e non vi segue la fase di rilassamento cosicché vengono ad essere coinvolti il diaframma e i muscoli intercostali in una paralisi spastica). La calcemia (= livelli ematici di calcio) è regolata dal paratormone, dalla calcitonina e dalla vitamina D: quest’ultima si attiva per prima con i raggi UV (mancanza di vit D= rachitismo e osteomalacia in giovani e adulti, rispettivamente). È importante sottolineare che il glucagone o l’adrenalina (ormoni iperglicemizzanti), attraverso il cAMP, attivano la PKA, che agisce fosforilando la glicogeno-sintetasi e la glicogeno-fosforilasi: si avranno un blocco della sintesi del glicogeno e una degradazione del glicogeno a glucosio 1-P in modo tale da ottenere energia (ricordiamo però che la glicemia ha valori oscillanti negli animali e differenti da specie a specie). Il glicogeno è contenuto nei tessuti epatico e muscolare, e quindi il possibile deficit energetico si farà sentire maggiormente a livello del sistema nervoso che utilizza principalmente glucosio come prima fonte energetica nonostante in alcune specie (ruminanti) vengano anche utilizzati gli acidi grassi volatili (acetato, propionato, butirrato). Anche in quantità minime rilasciate, gli ormoni risultano avere un effetto rilevante affinchè l’omeostasi venga ripristinata e il controllo di questi avviene tramite un meccanismo di feedback negativo, il rilascio di altri ormoni o per azione diretta del SN. Come vediamo dallo schema accanto, la regolazione ormonale avviene per effetto sia dell’ambiente esterno (agente sui centri nervosi) che di quello interno (agente sull’ipotalamo che secerne neuroormoni diretti all’ipofisi). Gli ormoni tiroidei agiscono sul metabolismo basale e sulla temperatura, di conseguenza: chi soffre di ipertiroidismo risulta essere più magro, affamato, attivo, al contrario degli ipotiroidei. Tutto ciò che percepisce l’ipotalamo, a livello dei centri nervosi, viene trasmesso all’ipofisi che manda (TSH) alla tiroide il segnale per il quale venga attivata la produzione degli ormoni (tiroxina) che, una volta raggiunta una determinata quota ematica (SEMPRE PER IL RAGGIUNGIMENTO DELL’OMEOSTASI), segnalano a monte (ipotalamo-ipofisi) di non secernere più ormoni attivatori. Alcuni ormoni, come il cortisone, vengono secreti in minime quantità ma possono anche essere somministrati (via iatrogena) a dosi farmacologiche per un intervento immediato: nel caso del cortisone, questo agisce da antiinfiammatorio e non bisogna interrompere la terapia bruscamente per evitare di sconvolgere i meccanismi di feedback (asse ipotalamo-ipofisi-ghiandola endocrina). Lo squilibrio, che avviene nel caso di rapida interruzione della terapia, porterebbe ad una produzione, forzatamente maggiore, di CRH (ormone rilasciante la corticotropina) e ACTH (ormone adrenocorticotropo o corticotropina). C’è da puntualizzare anche che il cortisolo (e anche altri tipi di corticosteroidi) agisce come feedback negativo su ACTH e CRH, come anche l’ACTH agisce sull’ipotalamo nella produzione di CRH. Esistono anche feedback positivi: avviene che a monte viene ulteriormente stimolata la produzione di ormoni che agiscono sulla ghiandola endocrina come nel caso di ossitocina e degli estrogeni. l’LH (ormone luteinizzante) agisce dopo il coito nell’ovulazione e il suo picco è favorito dalla quantità di estrogeni presenti. Essendo la ghiandola mammaria esocrina, non ci può essere un meccanismo di feedback negativo per la Prolattina, come anche avviene per l’ormone della crescita (GH): in questi casi interviene l’ipotalamo che secerne Inibiting Hormons (IH). La prolattina, nelle capre o nel cane ad esempio, risulta un fattore luteotropo: il corpo luteo favorisce con la produzione di progesterone la continuazione della gravidanza. E sulla prolattina agisce appunto un IH dell’ipotalamo, identificato nella dopamina. L’azione del GH è mediata dalle somatomedine (fattori di crescita insulino-simili, IGF-1 e IGF-3), prodotte dal fegato, e viene regolata dagli IH dell’ipotalamo.  L’ormone paratiroideo (PTH) entra in gioco nel momento in cui la calcemia diminuisce, quando di norma si dovrebbe aggirare intorno ai 10 mg/dl, sfruttando i depositi del minerale nelle ossa, aumentando il riassorbimento renale e attivando la produzione di vitamina D3 (calcitriolo). Va da sé che, in condizioni di osso decalcificato (più suscettibile a fratture), questo ormone risulterebbe essere dannoso ma svolge un ruolo cruciale nella maturazione, a livello renale, della vitamina D3 (step 1-> luce, step 2-> fegato, step 3-> rene) a calcitriolo che porta ad un assorbimento intestinale di calcio. La glicemia alta, come anche la visione del cibo o i recettori della parete dello stomaco, stimola la produzione di insulina che serve da ipoglicemizzante. Dalla tabella a sinistra possiamo notare come possa esistere un effetto di sinergismo tra gli ormoni che vengono ad essere prodotti e rilasciati, come quelli iperglicemizzanti.  La diagnosi di una patologia delle vie endocrine complesse dipende dalla comprensione del feedback negativo che controlla l’asse. Se i livelli di CRH, ACTH e Cortisolo sono tutti alti, in teoria quest’ultimo dovrebbe agire da feedback negativo sull’ipofisi e sull’ipotalamo ma non si verifica per mancanza di segnalazione effettiva a livello ipotalamico. Se ci troviamo, invece, in presenza di CRH basso e gli altri due alti, significa che il cortisolo ha agito bene come feedback negativo a monte sull’ipotalamo, ma vi è un problema a livello dell’ipofisi. A livelli alti di cortisolo e bassi di CRH e ACTH, si può notare un effettivo feedback negativo del cortisolo che però continua ad essere prodotto e, quindi, vi sono problemi a livello della corticale del surrene (tumorali solitamente). L’ipotalamo risulta una porzione del diencefalo, a livello del terzo ventricolo con la sua eminenza mediana, mentre l’ipofisi si trova nella cosiddetta sella turcica (forma di sella dei cammelli). Il peduncolo ipofisario mette in connessione e comunicazione ipotalamo e adenoipofisi (anteriore): infatti il primo secerne RH ed IH. I nuclei paraventricolare e sopraottico contengono delle cellule che secernono Vasopressina (o ADH) e Ossitocina e presentano il corpo, localizzato in questi nuclei e con delle protrusioni citoscheletriche, e gli assoni, estesi fino alla sella turcica a costituire la neuroipofisi (posteriore) definendo il sistema magnicellulare. Dalla neuroipofisi, che non è una ghiandola endocrina ma un deposito soltanto, questi due ormoni (=ottapeptidi) vengono immessi nel torrente circolatorio tramite dei capillari fenestrati, utili anche nel collegamento ipotalamo-adenoipofisi. L' ipotalamo governa i seguenti processi: Termoregolazione; Fame e sazietà; Sete ed equilibrio idrosalino; Funzioni vegetative (pressione arteriosa, frequenza cardiaca, sudorazione); Velocità metabolica; Accrescimento e sviluppo; Riproduzione; Risposta allo stress. Le afferenze dell’ipotalamo riguardano il sistema limbico (amigdala), i termocettori cutanei e profondi (temperatura), i barocettori a bassa pressione (volemia), gli osmocettori dell’organo vascoloso della lamina terminale (Osm plasmatica), i recettori tattili (ossitocina), il nervo ottico (nucleo soprachiasmatico, ritmi circadiani), la formazione reticolare (alertness), gli ormoni ipofisari, tiroidei, surrenali, gonadici, angiotensina II, i glucocettori (centro della sazietà) e il tessuto adiposo (leptine). Le risposte dell’ipotalamo sono neurovegetative (SNA), comportamentali (sistema limbico e corteccia cerebrale), endocrine (controllo diretto sulle ghiandole endocrine, regolazione tramite adeno/neuro-ipofisi). Il sistema parvicellulare si compone di assoni più brevi che arrivano all’eminenza mediana, a livello dell’adenoipofisi che riceve i fattori (ormoni) rilascianti o inibenti e funge da ghiandola endocrina, cosa che non fa la neuroipofisi in quanto immagazzina soltanto vasopressina e ossitocina che poi saranno immesse nel torrente circolatorio al bisogno. Poiché i fattori (ormoni) rilascianti e inibenti, che sono neurormoni, hanno come bersaglio l’adenoipofisi, sfruttano un circolo portale (piuttosto che tutto il circolo sanguigno, non avrebbe senso) dato dall’arteria ipofisaria superiore che si ramifica in capillari, da cui poi originano delle venule e delle vene che attraverso l’infundibolo ipofisario giungono alla ghiandola, e qui si capillarizzano ulteriormente: questo permette non solo l’arrivo (dall’eminenza mediana) dei fattori rilascianti e inibenti all’adenoipofisi, ma anche che si dipartano da questa ormoni in circolo verso l’organo bersaglio. ENDOCRINOLOGIA 5 lezione 14/10/19 GIULIA GARELLA L’ultima volta abbiamo parlato dell’ipofisi e degli ormoni (ADH e ossitocina) che sono prodotti nell’ipotalamo e che attraverso le neurofisine riescono a giungere alla neuroipofisi. Adesso parliamo di ormoni prodotti a livello dell’ipofisi. L’ipofisi è controllata dall’ipotalamo mediante degli ormoni. Abbiamo visto che un meccanismo a feedback negativo è in grado di regolamentare, anche a livello dell’adenoipofisi la secrezione, la produzione e l’immissione in circolo degli ormoni dell’adenoipofisi. Ai 6 ormoni ipofisari dobbiamo però aggiungere anche l’RSH, melanocita-stimolante, che è secreto dall’ipofisi intermedia, anche se ha una funzione più importante e conosciuta in ambito umano o per quanto riguarda gli animali non domestici rispetto agli animali domestici. Gli ormoni dell’adenoipofisi sono: - GH: ormone della crescita - TSH: stimola la tiroide alla produzione di ormoni steroidei - ACTH: ormone adrenocorticotropo, che va ad agire sulla corticale del surrene - Prolattina: va ad agire su diversi tessuti ma è conosciuto soprattutto per la sua azione sulla mammella stimolando la produzione di latte. - FSH (ormone follicolo stimolante) e LH (luteinizzante): gonadotropine che hanno una funzione sia nelle femmine che nei maschi. Questi ormoni sono di natura proteica quindi il meccanismo di azione è quello di stimolare la produzione di un secondo messaggero quando arrivano nella zona di azione. FSH va ad agire sulla crescita del follicolo ovarico nelle femmine e invece nei maschi sulla produzione dello sperma, mentre l’LH è importante per l’ovulazione. Questo va ad agire, per quanto riguarda il maschio, sulle cellule di Leydig, che producono testosterone. Il GH (Growth Hormone) è un ormone di natura proteica e possiede 191 amminoacidi. È a secrezione pulsatile, cioè la secrezione di questi ormoni non avviene mai in maniera costante nel tempo bensì avviene attraverso degli impulsi. L’ormone viene quindi rilasciato in grossa quantità in un breve periodo di tempo, ed è per questo che quando andiamo a fare la determinazione di questi ormoni a livello ematico non abbiamo mai dei risultati costanti. La pulsatilità è importante perché permette all’ormone di ottenere l’effetto voluto. Il CNRH è un releasing hormon che va ad agire sulle gonadotropine FSH e LH. CNRH viene prodotto a livello dell’ipotalamo, viene rilasciato all’eminenza mediana dell’adenoipofisi dove viene raccolto e portato direttamente attraverso il circolo portale nell’adenoipofisi. CNRH è l’unico ormone RH (cioè rilasciante) che va ad agire su ambedue gli ormoni FSH e LH. Come fa l’adenoipofisi a sapere se rilasciare FSH oppure LH? A questo punto interviene il fenomeno della pulsatilità: in base alla durata degli impulsi, al numero, alla frequenza e alla concentrazione di queste sostanze, si ha la stimolazione di un ormone o dell’altro. Il GH viene metabolizzato soprattutto nel fegato, ha un’emivita di pochi minuti e livelli basali inferiori ai 4-6 mU/L. La produzione di GH è regolamentata attraverso GRH (releasing hormon GH) e Somatostatina dall’ipotalamo (inibiding hormon), il rilascio è episodico e soprattutto massimo durante la notte. COSA STIMOLA LA SECREZIONE DI GH? - Ipoglicemia o digiuno che si collegano con la cachessia, ovvero il dimagrimento eccessivo, se non patologico, che avviene quando l’animale ha delle problematiche gravi di metabolismo proteico, oppure quando non viene alimentato. L’aspetto cachettico è molto magro, sono evidenti le ossa del costato e del bacino. Gli animali cachettici hanno anche problemi sulla cute. La cute è spesso indicativa dello stato di salute: se l’animale ha un mantello costituito da un pelame ben distribuito, folto, con una direzione normale dei peli del mantello, un aspetto lucente, se solleviamo la cute e questa ritorna quasi subito nella posizione iniziale, questo è già un dato importante perché vuol dire che la cute è elastica e quindi sana. A volte, invece, quando l’animale è disidratato la cute rimane sollevata e non si rimette a posto. Anche in questo caso la cute si presenta piuttosto male. - Diminuzione dei NEFA, acidi grassi non esterificati. - Un pasto proteico o, in generale, la somministrazione per via endovenosa degli amminoacidi. - Lo stress febbrile, emotivo, chirurgico o l’attività muscolare intensa, in quanto, andando incontro a sforzi maggiori alcuni studi hanno evidenziato che può creare uno stato di stress ossidativo più alto della norma. Nell’uomo l’attività agonistica può determinare una produzione esagerata di radicali liberi che vanno ad inficiare la funzionalità cellulare, poi organica e sistemica. - La febbre stimola il GH e infatti con la febbre nel periodo dello sviluppo si cresce molto (“febbre di crescita”). - Il sonno. - Insulina, GHRH, antagonisti a-adrenergici, b-bloccanti. COSA INIBISCE LA SECREZIONE DI GH? - L’aumento dei NEFA, acidi grassi non esterificati. - Il GH: anche lo stesso ormone prodotto in grande quantità mediante feedback negativo determina l’inibizione. - Estrogeni. - Glucocorticoidi. - Somatostatina. - Ipo/ipertiroidismo. - Iperglicemia post prandiale. - Agonisti- b-adrenergici. - Antidepressivi, ansiolitici. - Obesità. Il GH può avere una doppia azione: diretta o indiretta.  L’effetto diretto del GH riguarda il metabolismo delle proteine, dei glucidi e dei lipidi. Lo scopo del GH è quello di procurare energia e sintetizzare proteine, che sono lo scheletro che dà la struttura all’organo nell’accrescimento. Azione sul metabolismo proteico: abbiamo l’uptake (assorbimento) degli aminoacidi che vengono più facilmente legati a una cellula, il bilancio dell’azoto è quindi positivo. Il bilancio positivo vuol dire che, se andiamo a fare la differenza tra l’azoto ingerito e quello  espulso, quello espulso sarà di meno rispetto a quello ingerito. L’organismo, quindi, trattiene azoto e, poiché l’azoto è una sostanza chimica contenuta nelle biomolecole di NH2, che si trovano nelle proteine, ciò vuol dire che un organismo in bilancio positivo sintetizza proteine. Al contrario, se abbiamo un bilancio negativo vuol dire che l’organismo espelle un quantitativo di azoto maggiore rispetto a quello che viene assimilato, ovvero invece di andare verso la direzione dell’anabolismo va incontro al catabolismo. Il GH è un anabolico famoso. Il metabolismo si compone di catabolismo e anabolismo, l’anabolismo detiene la sintesi, il catabolismo la scissione. Nel momento in cui c’è un bilancio di azoto positivo, quindi aumenta l’azoto all’interno dell’organismo il metabolismo si dirige verso l’anabolismo, cioè aumenta la produzione di proteine. Al contrario se abbiamo un bilancio dell’azoto negativo vuol dire che andiamo ad espellere un quantitativo di azoto maggiore rispetto all’introito e quindi vuol dire che il metabolismo si dirige verso il catabolismo delle proteine, cioè scissione. Azione sul metabolismo lipidico: avviene il catabolismo dei grassi. L’energia non viene presa solo dai glicidi soliti ma anche dai lipidi che vengono rimossi, perciò a livello ematico abbiamo un aumento sia degli acidi grassi che del glicerolo, trigliceridi ecc. Aumenta la gluconeogenesi, produzione di glucosio ex novo, e anche i corpi chetonici. Azione sul metabolismo glucidico: a livello del tessuto adiposo, l’uptake del glucosio diminuisce. Aumenta invece nel momento in cui il glucosio deve essere conservato: quando c’è un’eccessiva quantità di glucosio l’organismo prende il glucosio e lo mette nel tessuto adiposo. Questa azione può avere un effetto diabetogeno. Abbiamo, infatti, uno stato di iperglicemia (che in realtà è necessaria perché serve ad affrontare le problematiche di tutti i giorni, come lo stress). Abbiamo però parlato l’altra volta dell’effetto sinergico dei vari ormoni (ad esempio adrenalina, glucagone e cortisolo) sulla glicemia. Questo effetto, prolungato nel tempo, può essere negativo poiché quando c’è un’iperglicemia viene stimolata l’insulina, quando questo stato perdura per parecchio tempo allora questa va ad inficiare la funzione della porzione endocrina del pancreas, che con il tempo può alterarsi, e delle cellule che vanno incontro ad inattivazione. Di conseguenza si può verificare uno stato di diabete da carenza delle cellule che producono insulina (o diabete secondario, da ipersecrezione di GH). Gluconeogenesi: aumenta il glucagone perché deve aumentare quella che è la glicemia. E poi a livello del muscolo e del fegato possiamo avere anche la glicogenolisi.   L’effetto indiretto riguarda l’accrescimento armonico delle ossa lunghe, cartilagini, muscoli, reni e fegato, ed è importante anche per la produzione di latte nella bovina (infatti, nella bovina, oltre alla prolattina, occorre che ci siano anche dei livelli piuttosto alti di GH altrimenti la produzione di latte non avviene). È indiretto perché ha bisogno di alcune sostanze che possano mediare la sua azione: le somatomedine, IGF-I e IGF-II, prodotte a livello del fegato. Oltre a queste, però, abbiamo anche altri fattori di crescita periferici: NGF, PDGF, EGF, FGF. Il GH va ad agire sul fegato, questo produce questi fattori di crescita, responsabili dell’accrescimento corporeo. Grazie all’IGF-I è possibile attivare il meccanismo di feedback negativo, che inibisce la produzione di GH (la somatostatina, invece, servirà per inibire l’azione diretta del GH). L’accrescimento armonico del sistema nervoso centrale, invece, non è influenzato dal GH. Armonico vuol dire proporzionato: i rapporti tra la grandezza della testa, la grandezza del tronco, la grandezza degli arti devono appartenere a un certo schema tipico di ogni specie e di ogni razza. Infatti, nel caso dei nani ipofisari con carenza di GH durante l’accrescimento, questi sono più piccoli della norma, ma sono proporzionati per quanto riguarda la lunghezza delle diverse parti del corpo. Mentre esistono dei casi di nanismo che non sono armonici, ad esempio quelli da carenza di ormoni tiroidei durante la vita intrauterina. Questi individui sono affetti da problemi anche nervosi e cognitivi, cioè potrebbero essere affetti anche dal cosiddetto “cretinismo”. Al contrario, invece, l’ipersecrezione di GH porta ai casi di gigantismo. Queste alterazioni si possono avere se l’alterazione a livello ipofisario si è determinata in senso congenito o comunque durante l’accrescimento (blocco o aumento della crescita). Tutti gli ormoni sono sostanze prodotte in minima quantità che vanno ad agire sulle cellule bersaglio. Esistono, però, delle sostanze ormonali che vengono utilizzate a scopo farmacologico, cioè con un dosaggio più alto, un esempio pratico sono i cortisonici. Anche il GH potrebbe essere somministrato in questo modo, perché si è visto che nei vitelli in accrescimento migliora la produzione degli alimenti: c’è un aumento delle sostanze azotate, quindi c’è un anabolismo proteico, aumenta la massa muscolare e diminuisce il contenuto di lipidi. Quindi la stessa quantità di alimenti dà una maggiore quantità di muscolo e perciò di carne. Questa sarebbe la condizione ideale, però l’uso del GH negli allevamenti industriali è vietato come sostanza ormonale o farmacologica perché, pur avendo questi effetti positivi, i residui di GH potrebbero creare dei danni all’essere umano che si ciba di quella carne. In generale, tutti i residui di sostanze ormonali nelle carni possono avere un effetto deleterio anche perché alcuni ormoni come gli estrogeni, se usati in quantità eccessiva possono determinare uno stato di deviazione verso il genere femminile di individui inizialmente maschi e viceversa. Il diabete ipofisario è simile a quello pancreatico. Nonostante il fatto che ci sia iperglicemia, il glucosio viene assorbito dalle cellule ma non viene utilizzato a scopo energetico: la cellula non riesce a metabolizzarlo a causa dell’assenza o dell’impossibilità di svolgere la propria funzione da parte dell’insulina. Il glucosio, infatti, viene di solito assorbito a livello della membrana cellulare dalle proteine di trasporto specifiche per essere utilizzato a scopo energetico dai mitocondri. In questo caso, però, l’assorbimento non c’è. In sostituzione dell’insulina, anche il GH riesce a determinare l’uptake del glucosio, ma non può utilizzarlo direttamente a scopo energetico. Un prolungato stato di iperglicemia può esaurire le cellule produttrici di insulina del pancreas e provocare diabete pancreatico secondario (ipofisario). Il problema dell’aumento della produzione di GH può determinare casi di gigantismo nei giovani in accrescimento (ma anche nei grossi animali). Se invece questa affezione insorge quando l’individuo è già adulto, quindi non può più accrescere, si ha un altro problema detto “acromegalia”, che comporta in particolare l’accrescimento disarmonico delle cartilagini, ad esempio quelle della faccia o delle mani. L’acromegalia iatrogena è invece causata dalla somministrazione di farmaci, che in alcuni casi possono indurre una patologia o varie problematiche. Un esempio è quello delle cagne che presentano gravidanza isterica, queste si comportano come se veramente fossero gravide: si formano un giaciglio, sono molto caute, in alcuni casi producono anche latte. Per curare questo stato si somministrano delle sostanze come i progestinici, questi però possono andare ad alterare l’equilibrio ormonale e in alcuni soggetti determinare tumori mammari. Perciò in questi casi è opportuno utilizzare il farmaco solo temporaneamente e informando preventivamente il proprietario sui possibili effetti. Esistono diverse scuole di pensiero a proposito di quando è opportuno fare a una gatta l’isterectomia per evitare che nell’età adulta sviluppi dei tumori mammari. I tumori mammari sono di solito di natura ormonale: quindi si è visto che facendo un’isterectomia prima dell’insorgenza del primo calore la possibilità di sviluppare tumori mammari è molto più bassa rispetto al caso in cui l’animale abbia già avuto calori e abbia già cominciato con l’attività riproduttiva. Di conseguenza sarebbe meglio togliere ovaie e utero nelle gatte prima dei 6 mesi. D’altra parte, però, questo inficia l’accrescimento completo dell’animale che si completa con la pubertà o subito dopo. Perciò attualmente si tende a procedere con l’operazione chirurgica solo dopo la pubertà e un paio di calori. Endocrinologia 4° lezione 11/10/19 –Ll’ipofisi L’ipofisi è costituita da adenoipofisi e neuroipofisi. L'adenoipofisi è la ghiandola endocrina vera e propria. Le due strutture hanno diversa origine. L’adenoipofisi deriva dalla tasca di Ratken, un'evaginazione del palato che si avvicina all'ectoderma di pertinenza del sistema nervoso e va a costituire appunto l'adenoipofisi; la tasca di Ratken si dirige verso l'alto, l'ectoderma verso il basso e queste strutture vengono poi racchiuse dal basisfenoide. Tutte le ghiandole endocrine derivano dall'endoderma. La neuroipofisi origina dal peduncolo infundibolare di derivazione diencefalica che si viene a sviluppare ad imbuto verso il basso. La neuroipofisi invece non è una ghiandola endocrina vera e propria, ma conserva gli ormoni ossitocina e vasopressina, che vengono prodotti sempre dalla stessa cellula perché l'assone presenta una continuità anatomica poiché il pirenoforo è posto nei nuclei sopraottico e paraventricolare dell'ipotalamo. L'adenoipofisi invece ha una connessione con l'ipotalamo non anatomica ma vascolare. È presente anche un’ipotesi intermedia, che si considera però sempre nell'ambito dell’ipofisi e che è importante per la sintesi dell’ormone melanocita-stimolante (MSH o ormone melanotropo). L'abbronzatura che si acquista esponendosi ai raggi solari è dovuta proprio alla stimolazione di questo ormone. Gli ormoni di natura proteica, in genere, vengono sintetizzati come pre-ormoni o addirittura pre-pro-ormoni. In sostanza, l'ormone vero e proprio si ottiene dalla scissione di una catena amminoacidica originaria, che può avvenire una o due volte (pre-pro-ormone = due scissioni). Un esempio è la pro-melanocortina che, in seguito a scissione amminoacidica, dà origine a diversi ormoni, come l'MSH (ormone melanocita-stimolante), la β-lipoproteina, l'ACTH, l’endorfina ecc. L’adenoipofisi L'adenoipofisi è la ghiandola endocrina vera e propria. Istologicamente, è costituita da cellule cromofobe e cromofile. Le cromofile si dividono a loro volta in acidofile e basofile. Le acidofile sono in grado di sintetizzare GH e prolattina, quelle basofile producono TSH, LH, ACTH. Le cromofobe invece producono pochissimi ormoni e si ritiene che in realtà siano cellule una volta acidofile o basofile che non funzionano più allo stesso ritmo. La maggior parte degli ormoni prodotti dall'ipofisi vanno ad agire come tropine, sono cioè in grado di regolare l’attività delle altre ghiandole a valle. Le tropine assicurano il tropismo delle ghiandole che vanno a colpire. Le ghiandole endocrine sono intensamente vascolarizzate, perché il prodotto che sintetizzano viene riversato direttamente nel torrente circolatorio. Qual è il rapporto ormonale, oltre che vascolare, tra ipotalamo e ipofisi? L'ipotalamo produce gli ormoni rilascianti (releasing hormones – RH) e gli ormoni inibenti (inhibiting hormones – IH). Questi ormoni vengono rilasciati dal sistema parvicellulare a livello dell'eminenza mediana e, attraverso il circolo portale, raggiungono l'adenoipofisi. La branca dell’arteria ipofisaria superiore si capillarizza, a livello dell'eminenza mediana, dove vengono rilasciati questi ormoni. Poiché sono di natura proteica non potrebbero attraversare l'endotelio capillare, perciò in questa zona i capillari sono fenestrati, proprio per permettere l’assorbimento di queste sostanze. Il sangue da questi capillari va nel sistema portale ipofisario, che conduce queste sostanze nell’ipofisi anteriore, dove le venule subiscono una seconda capillarizzazione (di norma sono le arterie a capillarizzare, non le venule); ciò permette il rilascio di questi ormoni nella sede di azione, l’adenoipofisi. I capillari anche qui sono fenestrati, per permettere il rilascio di queste sostanze e il riassorbimento di altri ormoni prodotti a livello dell’adenoipofisi, come LSH, ACTH ecc., di natura proteica. Questi ormoni vengono convogliati attraverso venule, tributarie di vene sempre più grandi, fino ad arrivare alla vena ipofisaria anteriore. I capillari provenienti dalla neuroipofisi derivano invece dalla capillarizzazione dell’arteria ipofisaria posteriore. Le venule tributarie di questi capillari si uniscono alle venule tributarie dei capillari provenienti dall’adenoipofisi. Posteriormente, le cellule nervose che producono gli ormoni ossitocina e vasopressina hanno i pirenofori nei nuclei sopraottico e paraventricolare e gli assoni, piuttosto lunghi, vanno a formare la neuroipofisi. In questo caso è coinvolta l’arteria ipofisaria posteriore, che si capillarizza, si formano capillari fenestrati che raccolgono gli ormoni e li rilasciano quando necessario. Questi capillari sono tributari della vena ipofisaria posteriore. La neuroipofisi La neuroipofisi non è una ghiandola endocrina vera e propria ma è costituita dagli assoni che raggiungono quest’area attraverso l’infundibolo. Comprende tre porzioni: - L’eminenza mediana - La pars nervosa - Il peduncolo. Oltre alle fibre nervose ci sono anche cellule gliali piuttosto piccole a funzione endocrina. I prodotti secreti vengono riversati direttamente nel torrente circolatorio perciò la neuroipofisi viene definita organo neuroemale. Queste cellule provengono dai nuclei sopraottico e paraventricolare e producono ossitocina e vasopressina. - Ossitocina - Vasopressina (o ADH, ormone antidiuretico): (chiamata vasopressina perché determina vasocostrizione) fondamentale azione come ormone antidiuretico, che limita la perdita di acqua; non è potente vasocostrittore, altri ormoni svolgono al meglio questa funzione, come l’angiotensina-2, ormone prodotto in seguito alla stimolazione del sistema renina-angiotensina. La rennina è un fattore molto importante per la coagulazione del caglio, quindi la formazione di formaggio. La renina, al contrario, interviene nella vasocostrizione: una cascata di reazioni porta alla sintesi di angiotensina 2, potente vasocostrittore.  Ossitocina e ADH sono prodotti a livello dei pirenofori, nel corpo delle cellule nervose. Attraverso gli assoni questi ormoni raggiugono le terminazioni nervose dove vengono rilasciati. Nel percorso sono accompagnati da proteine, le neurofisine, attraverso il citoscheletro e l’assone delle cellule nervose. Nel preparato istologico è possibile individuare i corpi di Herring, costituiti dalle neurofisine che accompagnano questi ormoni. Gli ormoni vengono poi rilasciati per esocitosi e assorbiti dai capillari fenestrati. Ossitocina e ADH sono prodotti dall’ipotalamo e conservati a livello della neuroipofisi. Gli organi target sono utero e mammella per l’ossitocina, rene per l’ADH. L’ossitocina determina la contrazione della muscolatura uterina e l’eiezione del latte; l’ADH il riassorbimento di acqua, per limitare la perdita di liquidi. L’ADH L’ADH agisce soprattutto sul tubulo collettore, l’ultima porzione del nefrone, che è in genere impermeabile all’acqua. L’ADH determina il riassorbimento di liquido; pertanto, le urine diminuiscono di quantità e sono in compenso più concentrate. Il riassorbimento di acqua aumenta la volemia e la pressione sistemica. Poiché la quantità di soluzione è minore, le urine sono più concentrate (aumenta la concentrazione delle urine mentre il volume diminuisce). L’ADH agisce in caso di abbassamento della pressione o di un’eccessiva perdita di liquidi, che può essere anche fisiologica, come sudorazione, vomito, diarrea, emoconcentrazione. L’ADH viene rilasciato in caso di ipovolemia, emorragia, traumi, gravi ustioni, somministrazione di soluzioni elettrolitiche ipertoniche (di norma la soluzione fisiologica, costituita da acqua e 0,9% di NaCl, deve essere isotonica al sangue; se è ipertonica i globuli rossi nel sangue raggrinziscono). Il rilascio di ADH avviene attraverso un processo di esocitosi a livello del bottone sinaptico; perché ciò avvenga è necessario che si aprano i canali del calcio. L’ADH è un octapeptide, formato da 8 peptidi; ha un meccanismo d’azione tipico delle sostanze proteiche: presenta un recettore a livello della membrana e l’AMP ciclico come secondo messaggero; l’AMP ciclico attiva le protein-chinasi del nefrone distale. La fosforilazione di queste proteine determina l’inserimento a livello apicale di acquaporine. I tubuli renali sono costituiti da un epitelio monostratificato, costituito da cellule nelle quali si distinguono una zona apicale e una basolaterale. Si tratta di cellule polarizzate, poiché la membrana è divisa in due parti, una che si rivolge verso il lume e l’altra che si rivolge verso il plasma. Le cellule sono tenute insieme da gap-junctions, giunzioni che non permettono il passaggio attraverso la zona intercellulare. Quando interviene l’ADH, le acquaporine sono rilasciate e sulla superficie apicale aumenta il numero delle acquaporine, importante per l’assorbimento dell’acqua. L’acqua dal lume tubulare passa nella cellula, mentre la membrana va nel liquido interstiziale e quindi nel plasma. Tanti altri ormoni, oltre l’ADH, entrano in gioco, come l’angiotensina, la cui sintesi è stimolata dalla renina. L’angiotensina stimola l’ADH e gli ormoni mineralcorticoidi che si trovano nella midollare del surrene, in particolare l’aldosterone. L’ACTH prodotta dall’ipofisi agisce in maniera diretta sui glucocorticoidi (perfusolo, corticosterolo), mentre la produzione di aldosterone è stimolata direttamente dall’angiotensina-2. L’ADH viene invece inibito dal fattore atriale natriuretico (secreto dalle cellule del miocardio atriale, aumenta l’escrezione di sodio. Il sodio è il catione più importante e numeroso a livello extracellulare; la concentrazione a livello ematico è pari a 140-150 mEq/L), dall’alcol etilico, dal cortisolo ecc. Nel caso di un problema patologico, come la mancanza di recettori per l’ADH o un’alterazione a livello cerebrale che determina la mancanza di ADH, si parla di diabete insipido. Questo tipo di diabete viene definito insipido per distinguerlo dal diabete mellito (causato da carenza di insulina) e perché le urine sono molto diluite e povere di soluti. Nel diabete mellito, invece, le urine sono molto concentrate e contengono glucosio, che non viene riassorbito, come fisiologicamente accade, a livello del tubulo prossimale. Chi soffre di diabete insipido manifesta poliuria e polidipsia, cioè urina e beve molto. L’ossitocina L’ossitocina ha come bersaglio non un organo ma una struttura, le fibre muscolari lisce. Nell’utero agisce sul miometrio, determinandone la contrazione durante il parto e il secondamento (espulsione della placenta). Nel maschio l’ossitocina è importante per l’eiaculazione, agendo sulla muscolatura liscia dell’epididimo. L’ossitocina è coinvolta anche nella regolamentazione della secrezione degli ormoni, in particolare nel feedback positivo, che può verificarsi sia durante il parto che la lattazione. L’ossitocina infatti agisce anche sulla mammella, stimolando l’eiezione del latte grazie alla contrazione delle cellule mioepiteliali della ghiandola mammaria. L’ossitocina controlla l’eiezione cioè l’espulsione del latte, ma non la produzione, che viene stimolata dalla prolattina. Quando l’ossitocina agisce sulla muscolatura liscia dell’utero durante il parto, la contrazione riduce lo spazio vitale del feto che con la testa produce una pressione meccanica che preme contro la cervice. Tale pressione, attraverso vie nervose, manda una serie di messaggi a livello centrale, stimolando una maggiore produzione di ossitocina che, messa in circolo, determina un ulteriore aumento della contrazione della muscolatura uterina; la contrazione riduce ulteriormente lo spazio del feto che preme ancora di più sulla cervice. Questo meccanismo di feedback positivo (generato dalla pressione che stimola il rilascio di ossitocina) si interrompe nel momento in cui il feto viene espulso. Lo stimolo meccanico indotto dall’ossitocina ne aumenta la produzione a monte. L’ossitocina induce uno stimolo simile anche in seguito alla suzione. Stimoli meccanici, come appunto la suzione o il vitello che dà delle testate contro la mammella della madre, determinano riflessi nervosi a livello centrale, con aumento dell’ossitocina rilasciata e quindi anche dell’eiezione di latte. Gli ormoni ipofisari Sono 6 + l’ormone melanocita-stimolante. - GH: stimola l’accrescimento corporeo e interviene nel metabolismo proteico - TSH: agisce sulla tiroide, stimolando il rilascio di tiroxina - ACTH (adrenocorticotropo): agisce sulla midollare del surrene e provoca il rilascio dell’ormone dello stress cronico (l’adrenalina invece è l’ormone dello stress acuto) - Prolattina: agisce sulla mammella, stimolando la produzione di latte, ed è anche un fattore luteotropo, come l’LH, che assicura la persistenza del corpo luteo, quindi il mantenimento della gravidanza e evita l’aborto. - FSH e LSH: gonadotropine che agiscono sull’ovaio e sul testicolo. L’FSH agisce sull’ovaio stimolando lo sviluppo del follicolo, mentre sul testicolo per la produzione dello sperma. L’LSH (ormone luteinizzante) nell’ovaio stimola l’ovulazione ed è un fattore isotropo, mentre nel testicolo agisce sulle cellule del Leydig (si trovano nel connettivo all’esterno dei tubuli seminiferi), che producono testosterone.  ENDOCRINOLOGIA – 25 NOVEMBRE L’Ovaio ha una midollare interna e una corticale esterna che risultano invertite nella cavalla, dove la deiscenza del follicolo può avvenire solo nella fossetta ovulatoria (nelle altre specie può avvenire ovunque). L'ovaio per la produzione dei gameti femminili e di ormoni di natura steroidea, oltre a ormoni con funzione paracrina di natura proteica. Esistono vari follicoli: PRIMORDIALE : diventa Primario con l’intervento di FSH che gli permette di formare quello maturo di Graaf, trasformazione che può avvenire solo quando l’individuo femminile è nel periodo post-puberale. La pubertà ci indica che l’individuo è atto alla riproduzione, con la produzione di ovociti fecondabili. L'estro è il momento in cui l’individuo ha la capacità di tipo comportamentale di ricevere il maschio con ampia attività cellulare (+ è stretta la placentazione + è facile l’erosione dell’endometrio). FOLLICOLOGENESI: PRIMARIO A GRAAF A OVULAZIONE : FSH. Il monostrato delle cellule della granulosa (sincizio dovuto a giunzioni strette intercellulari) che circondano l’ovocita che da piatte divengono cubiche e poi cilindriche e IPERPLASIA (moltiplicazione mitotica), forma uno strato cellulare in continua crescita. Si formano così vacuoli ripieni di liquor follicolare ricco di estrogeni, produzione stimolati dall’FSH (Da progesterone a testosterone nella teca interna, entra nelle cellule della granulosa divenendo estrogeni grazie alle aromatasi). Nella femmina il testosterone è fondamentale per la sintesi di estrogeni e per la libido, così come gli estrogeni servono per la sensibilizzazione cerebrale anche nel maschio nel comportamento riproduttivo, per cui ambedue gli ormoni si rinvengono, seppur in quantità diverse, in entrambi i generi. Quando gli estrogeni sono tanti, i vacuoli si fondono fra loro formando l’antro follicolare (il follicolo maturo prevede l’ovocita eccentrico circondato dalla membrana pellucida glicoproteica che viene perforata dallo spermatozoo durante la riproduzione con intorno le cellule della granulosa che formano la cosiddetta corona radiata, necessaria per una fecondazione in vitro). Le prostaglandine determinano il distacco e la deiscenza del follicolo (fatto non meccanico bensì enzimatico, mediante enzimi idrolitici e collagenasi). Ciò permette la deiscenza del follicolo e quest’ultimo viene captato dalle fimbrie che circondano l’ovaio. A questo punto l’FSH deve diminuire, e gli estrogeni possono indurre un meccanismo a feedback positivo o negativo in base alla dose (il feedback positivo serve per il picco di LH che serve per l’ovulazione). Oltre a produrre estrogeni, l’FSH ha la funzione di stimolare la produzione dei recettori sensibili all’LH. Ci sono anche altri ormoni paracrini prodotti a questo livello: INIBINA, ATTIVINA, FOLLICOLOSTATINA : di natura proteica, agiscono sull’assetto dell’FSH (la attivina lo stimola, e l’inibina interviene per bloccarlo quando la deiscenza follicolare è avvenuta. L’inibina è prodotta a livello delle cellule della granulosa). Gli estrogeni stimolano l’ipotalamo a secernere GnRH che stimola la produzione di LH sotto forma di picco in seguito al coito con l’ovulazione indotta. L’ovaio produce anche progesterone che viene prodotto dal corpo luteo e placenta nella fase luteinica dopo l’estro (nella cagna però prima dell’estro vi è già un corpo luteo funzionale che produce progesterone osservabile attraverso uno striscio vaginale o concentrazione ematica di progesterone). Nella cagna il proestro è caratterizzato da spruzzi di sangue e non è il momento adatto per l’accoppiamento, mentre nelle donne corrisponde al diestro, dopo il metaestro, dove non vi è alcun tipo di ovulazione. Il progesterone agisce sull’endometrio, miometrio, mammella, ipotalamo (feedback negativo) ; è importante per l’accrescimento della mammella che dipende anche dagli estrogeni (alternanza tra estrogeni e progesterone che accrescono il parenchima mammario), per le ghiandole endometriali per l’accoglimento del latte uterino, per la quiescenza della muscolatura liscia dell’utero altrimenti durante la gravidanza l’embrione non potrebbe crescere e divenire feto, per l’accoppiamento riproduttivo. Se durante la gravidanza di abbassano i livelli di progesterone si può avere aborto. Il progesterone può viaggiare o con TRANSCORTINA o ALBUMINE o libero per l’uso immediato. Il progesterone si misura in nanogrammi/millilitri, mentre gli estrogeni in picogrammi/milliliti (perché gli estrogeni agiscono in minori quantità rispetto al progesterone). La decapacitazione è il processo che avviene nella coda dell’epididimo e serve per la perforazione della membrana pellucida dell’ovaio, mentre la capacitazione che serve per rendere l’acrosoma attivo avviene nell’infundibolo delle tube uterine a seconda della specie (alcuni eiaculano cranialmente alla vagina, altri direttamente nell’utero, e nel primo caso devono attraversare il canale della cervice dove vi sono cripte nelle quali avviene la selezione degli spermatozoi e la loro capacitazione). Nella cavalla l’eiaculazione avviene quasi direttamente nell’utero, e nel maschio l’erezione avviene solo durante la penetrazione e l’eiaculazione ; in queste specie la capacitazione avviene tra corno uterino e istmo dell’ovidotto. La fecondazione avviene invece nell’ampolla dell’ovidotto, dove si ha anche il concepimento. Il 17 beta estradiolo di derivazione degli estrogeni si identifica come follicolina, ed è meno potente dell’estrogeno. E' un prodotto del metabolismo, accompagnato dall’estrone, sempre derivante dagli estrogeni, escreto con le urine. Emivita : 30 minuti. Le dosi sono piccole. A livello dei genitali femminili durante l'accoppiamento si osserva un cambiamento istologico, con la vulva ematosa, l’ovidotto si mostra iperemico e ipertrofico, l’utero richiama leucociti e anticorpi in fase estrale per la protezione dal contatto con l’organo maschile. Palafreniere (?) è colui che dirige il pene nella vagina della femmina durante l’accoppiamento tra cavalli, e igienizza le pieghe del prepuzio maschile. Quando il pene fuoriesce rassomiglia a una bottiglia di champagne stappata poiché non c’è aria all’interno (pressione negativa, che facilita la risalita degli spermatozoi verso le corna uterine insieme a sporcizia trasportata col coito che causa aumento del sistema immunitario durante il momento estrale). Quando la cavalla doveva essere montata, veniva usato il cavallo ruffiano che veniva eccitato sentendo l’odore della femmina e poi lo toglievano da mezzo, per poi farla penetrare dal maschio imponente. Le prostaglandine sono importanti per lo stigma e per la lisi del corpo luteo se la gravidanza non avviene. Vengono prodotte a livello uterino, ma la lisi deve avvenire a livello dell’ovaio, per cui le prostaglandine vanno nell’ovaio attraverso l’arteria ovarica (soprattutto nei piccoli ruminanti) : si è visto che le vene uterine prendono contatto con l’arteria ovarica, per cui le prime, con concentrazione alta di prostaglandine, mediante contatto fisico tra le pareti di questi vasi, permettono in modo controcorrente di attraversare questi vasi, dalla zona più concentrata a quella meno concentrata, dove svolgono azione protettiva. Nella bovina il ciclo, circa 21 giorni, prevede che il pool follicolare avvenga ad ondate, e solamente tra quelli che maturano dopo la lisi, alcuni saranno quelli dominanti che andranno incontro a deiscenza e potranno essere fecondati. Tuttavia, già prima della luteolisi, si possono avere 2-3 cicli dove alcuni follicoli maturano e poi vanno incontro ad atresia follicolare, mentre la terza o quarta volta è quella che matura realmente dando vita all’oocita fecondabile. 3 onde follicolari raggiungono quasi la maturazione ma poi c’è atresia, la quarta, che avviene dopo la luteolisi, si completa e il follicolo matura, va incontro a deiscenza e può essere fecondato.  Pancreas Si compone della porzione esocrina, che riversa il succo pancreatico nel duodeno, e di quella endocrina, deputata alla produzione di ormoni: quest’ultima porzione è data dagli isolotti del Langherans che rappresentano il 2% circa del peso corporeo della ghiandola. Le isole del Langherans (immagine a fianco; equino) sono composte da cellule, riccamente vascolarizzate e distinguibili nei diversi tipi che secernono insulina (β), glucagone (α), somatostatina (δ), peptipe pancreatico (PP). Insulina: è un peptide con due catene di 21 e 30 aminoacidi, collegate da due ponti disolfuro e differenti a seconda della specie in merito alla sequenza di aminoacidi, e viene sintetizzata come pre-pro-ormone a 97 aminoacidi che diventa pro-ormone per idrolisi della catena da cui si distacca un peptide C libero. Ha funzione ipoglicemizzante e viene degradata tramite un’insulinasi di membrana renale o epatica e una riduzione dei ponti disolfuro. Trova recettori specifici di membrana associati a proteine G e a tirosin-kinasi. La glicemia sarà, nei monogastrici, pari a 80-120 mg/100 ml sangue e, nei ruminanti, a 40-60 mg/100 ml sangue in quanto sfruttano gli acidi grassi volatili (acetato, butirrato, propionato) e i corpi chetonici: valori più bassi creano conseguenze a livello del sistema nervoso che non possiede riserve di glicogeno. Agisce sul metabolismo glucidico, lipidico e proteico: leucina e arginina danno una stimolazione vagale, come anche danno una produzione insulinica stimoli visivi-gustativi-meccanici (presenza di alimenti nella cavità buccale o dell’ingesta nel tratto intestinale). Oltre a questi fattori, vi sono anche gli stimoli nervosi di natura parasimpatica e simpatica: la prima aumenta, la seconda diminuisce la produzione. L’azione si esplica grazie a GLUT-4 (diffusione facilitata) e GLUT-2 (cotrasporto sodio/glucosio) per favorire l’assorbimento (intestinale, renale, epatico) del glucosio nelle cellule, stimola la glicogenosintesi (attiva la glicogenosintetasi), inibisce la gluconeogenesi, aumenta la liposintesi (da glucosio in eccesso perché la glicogenosintesi non è più possibile per un accumulo di acqua che porterebbe allo scoppio della cellula) con riduzione degli acidi grassi a catena corta circolanti e una maggior quantità di trigliceridi depositati nel tessuto adiposo, migliora l’uptake degli amminoacidi nelle cellule (protidosintesi → inibito catabolismo). Coadiuva l’azione di ormoni anabolizzanti quali il testosterone o il GH al fine di aumentare la sintesi proteica e, particolarmente, la massa muscolare. Inoltre, aumenta la permeabilità di membrana al potassio, al magnesio e ai fosfati in vari tipi cellulari (soprattutto nelle cellule muscolari lisce e cardiache) e attiva la pompa Na+/K+ creando iperpolarizzazione e ipocalemia. Glucagone: viene sintetizzato come pro-ormone che subisce idrolisi e poi ha un’emivita di 10 minuti massimo, con una inattivazione epatica e renale. Vi è anche una forma intestinale prodotta detta Enteroglucagone. A livello epatico, favorisce la glicogenolisi e la gluconeogenesi. Nel tessuto adiposo, stimola in misura minore la lipolisi. Quando vi è una concentrazione ematica elevata di aminoacidi (dopo un pasto abbondante di proteine), vengono ad essere ulteriormente stimolate la gluconeogenesi e la sintesi proteica con la presenza, in contemporanea, di insulina e glucagone. Per uno sforzo fisico eccessivo o per una deplezione ematica di glucosio viene stimolato il glucagone, mentre viene inibito nell’iperglicemia, dalla somatostatina, dall’insulina stessa. Concludendo: Nel caso in cui il soggetto soffra di Diabete di tipo 1 (congenito, insulino-dipendente) e di tipo 2 (alimentare, insulino-resistente), gli effetti deleteri si hanno dopo tanti anni e coinvolgono una mancata irrorazione sanguigna delle parti più distali del corpo e della retina (si può arrivare all’amputazione del piede o alla cecità). Il carico di glucosio, per endovenosa, è utile per capire se ci si trova nel fisiologico (picco e diminuzione della glicemia) o nel patologico (mantenimento alto dei valori glicemici) andando a monitorare la situazione durante le ore. Il diabete si caratterizza di poliuria, polidipsia, polifagia, perdita di peso, iperglicemia, glicosuria, chetoacidosi: dato che gli animali da compagnia vengono antropomorfizzati nella maggior parte dei casi (fonti glucidiche a volte non sostenibili) il rischio di andare incontro a questa patologia è alto. ENDOCRINOLOGIA 6 lezione (21/10/19) Abbiamo cominciato a parlare degli ormoni rilasciati dall’adenoipofisi che sono sotto il controllo dell’ipotalamo. Infatti, l’ipotalamo è in grado di produrre neurormoni che vengono rilasciati a livello dell’eminenza mediana e da qui, attraverso il sistema portale, raggiungono l’adenoipofisi dove trovano le cellule bersaglio e stimolano la produzione di ulteriori ormoni che vanno ad agire o su ghiandole endocrine o su vari territori dell’organismo. Quelli che vanno ad agire su ghiandole endocrine sono: TSH, ACTH, FSH ed LH. ACTH agisce sulla corticale del surrene TSH agisce sulla tiroide FSH ed LH agiscono sulle gonadi di ambo i sessi *NB: A livello dell’ipotalamo e dell’ipofisi gli ormoni sono di natura proteica, mentre nelle gonadi, nella corticale del surrene e nella tiroide gli ormoni hanno una chimica steroidea o comunque sono liposolubili. Abbiamo parlato anche di ADH (vasopressina) e OSSITOCINA che sono degli octapeptidi prodotti dal sistema “magnicellulare” del nucleo sopraottico e paraventricolare dell’ipotalamo. Questi, attraverso gli assoni, giungono nella neuroipofisi e vengono poi rilasciati nel torrente circolatorio. Questi ormoni sono di natura proteica e i capillari, per poterli assorbire, devono essere fenestrati. Abbiamo parlato anche del GH e delle alterazioni che si verificano in caso ci sia un’eccessiva o una insufficiente produzione di questo ormone. Inoltre, viene somministrato spesso ad animali da produzione di carne in quanto sostanza anabolica. Un altro ormone che è prodotto a livello dell’adenoipofisi è il TSH o TIROTROPINA. La sua secrezione è pulsatile, come tutti gli ormoni prodotti a questo livello e a livello dell’eminenza mediana. Vuol dire che se noi andiamo a prelevare il sangue e a determinare i valori in diversi momenti (2-3 volte in un’ora) non avremo mai lo stesso livello di concentrazione ma avremo un momento in cui la concentrazione è molto alta e momenti in cui invece è molto bassa. Questo perché la secrezione non è costante ma è pulsatile (pulsi di secrezione che corrispondono ai picchi di concentrazione). L’IRMA è un metodo per la valutazione di questo ormone. L’ACTH o ormone CORTICOTROPO va ad agire in maniera diretta sulla corticale del surrene che produce cortisolo (glucocorticoidi). Poi va ad agire indirettamente sull’aldosterolo e anche sulla midollare del surrene. È formato da 39 aa di cui 18 hanno attività biologica e 24 sono uguali in tutte le specie animali. Evidenziamo ciò perché, se per gli ormoni steroidei è possibile utilizzare gli stessi kit utilizzati in umana in virtù del fatto che tali ormoni sono uguali tra le specie, per gli ormoni steroidei molte volte non è possibile perché le sequenze amminoacidiche potrebbero non essere le stesse. Deriva da una catena amminoacidica ben più lunga, la proopiomelcortina, che quando viene tagliata dà origine non solo ad acth ma anche a b-endorfina, b-lipotropina e a-MSH. Ha dei picchi nell’ultima parte del sonno e nell’ora successiva al risveglio e, influenzando il cortisolo, avremo gli stessi picchi anche nell’andamento delle concentrazioni di quest’ultimo. (il cortisolo è massimo verso le 8 di mattina) NB: i bovini non hanno solo un picco alla mattina ma anche nelle prime ore del pomeriggio. Tra gli animali domestici è una caratteristica esclusiva dei bovini. L’ACTH viene secreto, in maniera pulsatile, in seguito a produzione di CRH, ormone dell’ipotalamo. Si è visto che anche l’ADH è in grado di stimolare il rilascio dell’ACTH, anche se in modo più debole rispetto al CRH. A CHE COSA SERVE? È importante per il surrene, soprattutto stimola la cortex a secernere cortisolo. Nell’uomo e nella maggior parte degli animali domestici, il cortisolo è il glucocorticoide secreto in risposta a stress cronico, mentre nei roditori e lagomorfi è il corticosterone a farla da padrone. Negli uccelli, l’acth, è in grado di stimolare la secrezione di androgeni che mineralcorticoidi. Prelievi frequenti stimolano la secrezione di acth. Infatti, negli studi su animali selvatici, nei vari prelievi i valori di acth e cortisolo sono sempre diversi e tendenzialmente più alti, non solo per la pulsatilità della secrezione, ma anche per ulteriori fattori che ne aumentano la secrezione quali: stress, ipossia, ipoglicemia, ipotensione, chirurgia, traumi, dolore etc. Per avere risultati più attendibili dei livelli di cortisolo possiamo utilizzare i metaboliti che si trovano all’interno delle feci. Un altro metodo attendibile consiste nel fare la determinazione dei livelli ormonali sui peli; in genere si fa un taglio alla base della nuca e poi si fa uno studio di 1 o 2 mesi. È possibile che vi sia una ipersecrezione di ACTH. Quando ciò si verifica abbiamo la sindrome di cushing che risulta essere più frequente in alcune razze di cani come il boxer, il boston terrier e i bassotti. Fa parte di patologie a carico dell’ipotalamo dovute o ad un’eccessiva stimolazione del CRH o ad alterazioni dell’adenoipofisi oppure ad alterazioni a livello del surrene. È possibile notare, in alcuni casi, delle ipersecrezioni in zone ectopiche, cioè zone che non producono normalmente questi ormoni (carcinomi polmonari o pancreatici, adenomi bronchiali etc.). Se abbiamo CRH, ACTH e CORTISOLO alti, il problema risiede nell’ipotalamo. Se abbiamo valori alti di cortisolo e acth e valori bassi di crh il problema risiede nell’adenoipofisi. Se il problema risiede nel surrene avremo alti livelli di cortisolo e bassi livelli di acth e crh. La prolattina è un ormone che va ad agire sulla ghiandola mammaria e quindi sulla produzione di latte. Invece l’ossitocina favorisce, sempre nell’ambito della ghiandola mammaria, l’eiezione del latte. Il GH è importante per la produzione di latte nella bovina. Siccome la prolattina non agisce su ghiandole endocrine, non è possibile avere un meccanismo di feedback negativo ed è, quindi, necessario che a livello dell’ipotalamo vi sia l’inhibiting hormone che è la dopamina. Il GnRH è l’ormone che va a stimolare la produzione delle gonadotropine ipofisarie LH ed FSH. Questo ormone è in grado di inibire la prolattina e lo stress. Anche la placenta è in grado di produrre ormoni come poi vedremo. Ci sono queste cellule lattrotrofe dell’adenoipofisi che producono prolattina, però ci sono anche cellule del sistema immunitario, la placenta e l’encefalo che sono in grado di produrre questo ormone. È sintetizzato come pre-ormone e stimola la produzione di latte ma, l’accrescimento della ghiandola mammaria, non dipende dalla prolattina bensì da estrogeni e progesterone. Oltre a tutte le funzioni che svolge a livello della ghiandola mammaria, possiamo dire che la prolattina è molto importante anche: A livello del sistema immunitario in quanto va a stimolare le cellule T. A livello del sistema nervoso centrale favorisce la rimielinizzazione. Può indurre anche ipertensione. Ha un ruolo apoptotico e quindi proliferante. Ha un ruolo metabolico su glucidi, lipidi e proteine. Ha numerosi effetti sull’apparato riproduttivo. *Nei piccioni, il latte del gozzo (sostanza che la madre dà ai pulcini appena schiusi simile al latte) viene prodotto sotto l’azione della prolattina. Nella bovina, nel post-partum, i livelli di estrogeni e progesterone diminuiscono, mentre la prolattina ha il plateau poco dopo il parto e rimane a livelli piuttosto alti nel primo periodo della lattazione e poi diminuisce. È un importante elemento luteotropico, quindi è fondamentale per il mantenimento del corpo luteo e quindi della gravidanza soprattutto in ratto, maiale e pecora ma anche nella cagna. Si è visto che nei follicoli ovarici di grosse dimensioni (circa 30 micron) è presente il recettore della prolattina, non è presente in quelli di circa 10 micron o inferiori. ENDOCRINOLOGIA LEZIONE 7 28/10/19 FEDERICA ROSSETTI -LH E FSH L’adenoipofisi è responsabile della produzione di due ormoni, due gonadotropine: LH (ormone luteinizzante) e FSH (ormone follicolo stimolante), i cui nomi ne riflettono l’azione. L’LH ha funzione luteinizzante (serve per il mantenimento del corpo luteo) ed è attivato tramite feedback positivo che determina la stimolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi e dunque la produzione di LH. Tale produzione si verifica solo se sono presenti in circoli valori significativi di estrogeni, che determinano il rilascio dell’LH (che determinerà in base alle specie in 24h,48h,72h la formazione del corpo luteo) e la formazione di un “picco di LH”. Ricordiamo che è possibile distinguere le specie animali in base alla loro tipologia di ovulazione: indotta (si verifica cioè in seguito al coito, riscontrabile in: gatto, furetto, camelidi) o spontanea. L’FSH è coinvolto nella follicolo-genesi; ricordiamo che per follicolo-genesi si intende l’intero processo di formazione e maturazione del follicolo ovarico fino alla sua deiscenza. Tale processo di deiscenza non è dovuto a fattori meccanici (accumulo di liquido follicolare). È possibile determinare lo stato di maturazione follicolare in una vacca attraverso un esame rettale: si passa la mano su corno destro/sinistro e si individua l’ovaio, tastandone la superficie è possibile distinguere un follicolo in maturazione (si presenta come una bolla sulla superficie dell’ovaio ed ha una parete sottile) da un corpo luteo (ha una consistenza carnea e al tatto ricorda un capezzolo di donna). Tali esami sono effettuati solitamente principalmente su vacche dirette al macello perché determinano un rischio di aborto. L’LH e FSH agiscono anche nell’uomo stimolando la spermatogenesi (formazione degli spermatozoi nei tubuli seminiferi) e la produzione del testosterone (prodotto dalle cellule del Leydig). Nella donna agiscono sull’ovaio favorendo la produzione di estrogeni (presenti anche nel liquor follicolare) e di progesterone (necessario per il mantenimento del corpo luteo e della gravidanza). LH e FSH sono: glicoproteine di 8000 Da; hanno similarità biochimiche e relazioni funzionali vicine; sono composte da due unità α e β: α è comune, β è specifica; sono codificate da differenti geni su cromosomi separati; queste cellule gonadotrope sono vicine a quelle lattotrope (nell’ipofisi) e possono effettuare una comunicazione paracrina. -REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE GONADOTROPINE Steroidi gonadici: estrogeni e progesterone per le donne, androgeni nel maschio (in cui non è stato riscontrato feedback positivo). Inibina: glicoproteina con 2 subunità, sintetizzato dalle cellule del Sertoli, dalle cellule della granulosa, dalla placenta, dal cervello. Induce un feed back negativo sull’ipotalamo e riduce specificamente la secrezione di FSH. GnRH: stimola la secrezione di entrambe le gonadotropine; in Rhesus monkey e pecora a seconda della frequenza e dell’ampiezza di GnRH secreto, in maniera pulsatile, si determinano le proporzioni di FSH o di LH. -DISORDINI DELL FUNZIONE IPOFISARIA PANIPOPITUITARISMO (malfunzionamento dell’intera ghiandola che comporta una riduzione di tutti gli ormoni da essa prodotti) : Cani giovani: diminuzione di GH e nanismo (di tipo armonico), persistenza del pelo da cucciolo e sottopelo grossolano, progressiva alopecia eccetto le zampe e la testa, iperpigmentazione della pelle, ritardo della dentizione o assenza, nei maschi testicolo e pene rimangono piccoli, nelle femmine la cortex ovarica è ipoplastica e ciclo estrale irregolare o assente con contemporaneo ipoadrenocorticismo, ipotiroidismo, ipogonadismo. Nell’apparatore riproduttore può determinare infertilità, l’apparato riproduttore è sempre fra i maggiormente colpiti perché non è vitale. ACROMEGALIA (eccesso di GH): Cane: iperplasia somatotropica, indotta crescita esagerata dei tessuti connettivi, delle ossa, ingrossamento della faccia, aumento del volume dei visceri. (parliamo di gigantismo quando il soggetto è ancora giovane ed è in fase di accrescimento) IPERADRENOCORTICISMO (cani e cavalli adulti e vecchi): Aumentata produzione di ACTH e cortisolo con conseguente: iperglicemia, mobilitazione lipidi, catabolismo proteico, effetto anti-infiammatorio, crescita eccessiva del mantello (mancata perdita stagionale). Inoltre: poliuria, polidipsia, debolezza muscolare, diabete mellito, stanchezza, febbre intermittente, eccessiva sudorazione. DIABETE INSIPIDO (disordini dell’ADH): Escrezione di grandi quantità di urina (poliuria), sete (per iperosmolalità dei fluidi corporei), disidratazione. [I primi studi che hanno testimoniato l’importanza dell’ipofisi nel processo di crescita sono stati effettuati su un gruppo di topi, confrontando soggetti sani con soggetti a cui era stata asportata l’ipofisi e che dunque avevano dimensioni minori.] -ORMONI IPOFISARI PRODOTTI DALLA PLACENTA [il cavallo ha la placenta meno stretta, i primati invece hanno la placenta più stretta infatti al secondamento segue sanguinamento]: ∞LATTOGENO PLACENTARE: Ormone proteico (composizione aa GH-simile), proprietà lattogeniche (prolattina-simile) Pecore: 20000-23000 Da, compare dopo la 6a sett di gestazione con picco a 120-140 giorni e poi decresce Capre e mucche: 2-5000 e 30-34000 Da,regola funzioni della gh.mammaria, accrescimento fetale, metabolismo materno e steroidogenesi ovarica ∞GONADOTROPINE CORIONICHE: duplicano gli effetti di LH e FSH. -hCG: gonadotropina corionica umana, composta da subunità α (92aa) e β (145aa). Queste sostanze possono essere usate a scopo terapeutico: prelevate dalle urine di donna gravida, sono utili per stimolare follicologenesi nelle donne e produzione di testosterone nell’uomo. Si usano inoltre per: cisti ovariche, ninfomania, criptorchidismo (che può essere unilaterale o bilaterale, tale condizione può essere dovuta a fattori ormonali o al restringimento del canale inguinale; solitamente si procede tramite chirurgia per evitare lo sviluppo di tumori), infertilità maschile, sollecitare l’ovulazione (per sincronizzare il calore) -eCG: gonadotropina corionica equina, detta anche PMSG (gonadotropina sierica di cavalla gravida). Costituita da: subunità α (92 aa) e subunità β (149 aa) uguale ad LH. Prodotto dalle coppe endometriali di cavalla dal 36° giorno di gravidanza, tra 55-65 gg raggiunge il picco e al 125° giorno si registra una concentrazione molto bassa; la concentrazione segue in parallelo lo sviluppo e il declino delle coppe endometriali. Ha alta attività FSH-simile. Usata in bovine per indurre superovulazione (solitamente per ottenere embrioni utili ad ingravidare altri animali) per l’embriotransfer. -La ghiandola pineale (epifisi) è responsabile della produzione della melatonina la quale regola i bioritmi (sonno-veglia e stagionali). Tale ormone, prodotto durante la notta, è presente in quantità minori in circolo durante i periodi di accoppiamento. Nella cavalla che ha una riproduzione a fototipo positivo, cioè favorita dalla luce, in primavera ed estate tale ormone è presente in quantità inferiori. Altri animali invece non hanno una riproduttività legata la stagionalità, ad esempio la bovina (la bufala invece è stagionale). I piccoli ruminanti sono a fotoperiodo negativo. I gatti sono a fotoperiodo positivo, anche se in senso meno stretto rispetto alle cavalle.  Ghiandole surrenali (Lez. 11/11/19) Struttura e funzione Ghiandole composte, in numero di due, poste in prossimità del rene. Il surrene può essere suddiviso in una corticale ed una midollare. Queste due porzioni svolgono un’attività endocrina e, sebbene abbiano un’origine embrionale differente, sono strettamente correlate tra di loro. La corticale produce soprattutto glicocorticoidi, mineralcorticoidi (tra i quali citiamo l’aldosterone) e ormoni sessuali. Tale porzione origina dal mesoderma ed ha una funzione steroidogenetica. La midollare deriva dall’ectoderma, produce adrenalina e noradrenalina, note anche col nome di epinefrina e norepinefrina, ormoni che entrano in gioco anche nella gestione dello stress. Adrenalina e noradrenalina derivano da un singolo aminoacido, così come gli ormoni prodotti dalla tiroide. La tirosina è l’amminoacido precursore di T3, T4 (ormoni tiroidei), dell’adrenalina e della noradrenalina. Durante il metabolismo della tirosina, nel passaggio ad ormone, cambiano anche le proprietà chimiche di questa sostanza, in modo che, tra i derivati di questo aminoacido, un gruppo si comporti in maniera idrosolubile (adrenalina e noradrenalina) e l’altro in maniera liposolubile (ormoni tiroidei). Gli ormoni tiroidei dunque riescono ad oltrepassare il bilayer fosfolipidico, per cui i loro recettori sono localizzati all’interno della cellula, mentre l’adrenalina si comporta come un ormone proteico, i cui recettori si localizzano a livello della membrana con l’attivazione della proteina G e la formazione di AMP ciclico (cAMP) come secondo messaggero. La corteccia dal punto di vista istologico si divide in tre zone. Tutte le cellule della corticale producono tutti gli ormoni di questa zona, ma ciascuna delle tre aree produce in quantità maggiore un determinato tipo di ormone. Dalla più esterna alla più interna distinguiamo: -zona glomerulosa: essa è caratterizzata da cordoni cellulari disposti ad arco e produce soprattutto mineralcorticoidi, come l’aldosterone; -zons fascicolata: in questa zona le cellule si dispongono in maniera abbastanza ordinata, come se fossero tutte disposte in fasci, producono soprattutto glicocorticoidi; -zona reticolare: ha una secrezione di ormoni sessuali. Questo è un preparato istologico in cui possiamo disinguere le tre zone, procedendo da sinistra verso destra andiamo in senso centripeto. Notiamo che quella più rappresentata è la fascicolata. Questa invece è la corticale del surrene sia nel coniglio che nel gatto, si può notare che sono abbastanza simili. La midollare del surrene è un tessuto riccamente vascolarizzata ed innervato, contenente cellule cromaffini (o pheocromociti). Aggregati di cellule cromaffini connesse all’innervazione simpatica si trovano anche in altre sedi vicino ai grossi vasi. Queste due strutture e gli ormoni che producono non sono indipendenti, ma i glicocorticoidi sono in grado di influenzare la funzione endocrina della midollare. Ci sono alcune venule corticali che dalla corticale procedono nella midollare e confluiscono sinusoidi midollari. Questa vascolarizzazione (circolo portale intrasurrenlico) permette l’assorbimento di ormoni steroidei ( in particolare glicocorticoidi) a livello della zona corticale; tali vasi, attraverso il torrente circolatorio, raggiungono la midollare, dove rilasciano questi ormoni, in particolare il cortisolo e il corticosterone, nel caso di stimolazione di corticosterone e cortisolo (es. in una situazione di stress). Questi ormoni, passando alla midollare, riescono ad influenzare la secrezione di ormoni anche a questo livello e determinano un aumento di adrenalina e noradrenalina. Adrenalina e noradrenalina sono sostanze ormonali ma possono essere anche neuro trasmettitori, a seconda della loro localizzazione. In questo caso c’è secrezione di entrambi, ma con preponderanza di adrenalina, mentre la noradrenalina viene prodotta in quantità maggiore quando deve fungere da neurotrasmettitore. (Un neurotrasmettitore è una sostanza rilasciata dalle terminazioni assoniche nelle sinapsi.) Steroidogenesi Gli ormoni steroidei derivano dal colesterolo e in base agli enzimi attivati abbiamo la formazione di aldosterone, cortisolo ed androgeni (testosterone), i quali sono in grado di trasformarsi in estrogeni (estradiolo). Questa trasformazione avviene nelle cellule della granulosa tramite enzimi detti aromatasi, Tutti questi ormoni hanno un meccanismo d’azione sovrapponibile che gli consente di entrare nelle cellule e trovare in esse e nel nucleo dei recettori specifici per ciascun ormone. Bisogna notare che dal colesterolo si forma pregnenolone che potrà prendere la via o della produzione di progesterone o di 17-idrossipregnenolone. Dal progesterone possiamo arrivare all’aldosterone attraverso queste altre fasi: progesterone→deossicorticosterone → corticosterone→ aldosterone. Possiamo vedere la presenza di corticosterone che è un glucocorticoide. Alcuni animali hanno il cortisolo come glicocorticoide prevalente (prodotto in maggiore quantità), altri invece il corticosterone. Per quanto riguarda la formazione del cortisolo si può procedere sia dal progesterone che dal 17-idrossipregnenolone. La molecola in comune è il 17-idrossipregnenolone che si trasforma in 11-deossicortisolo e poi in cortisolo, che è un glucocorticoide. Un’altra via che può seguire il metabolismo biochimico del colesterolo è quello della formazione di androstenedione e di testosterone, o di estrone, dal testosterone possiamo poi avere estradiolo. Tutto questo per capire che nella prima via metabolica si produce prima il progesterone, poi il testosterone. Da ciò si evince che gli ormoni steroidei derivano tutti dal colesterolo e attraverso questa via possiamo avere formazione di cortisolo, corticosterone ed aldosterone. Mineralcorticoidi Tra questi citiamo: Desossicorticosterone (DOC): prodotto prevalentemente nella zona fascicolata sotto controllo ACTH. Aldosterone: deriva dal corticosterone, esso si produce soprattutto nella zona glomerulosa. Esso circola in forma libera (50%) e legata ed ha un’emivita circa 30 minuti. In genere il catabolismo delle sostanze steroidee avviene a livello epatico con escrezione tramite bile, feci ed urine. L’ormone dell’ipofisi che agisce sulla corticale del surrene è l’ACTH, l’aldosterona non è direttamente sotto il controllo dell’ACTH ma viene sintetizzato perché interviene il sistema renina-angiotensina. I recettori sono all’interno della cellula o dentro il nucleo, poiché parliamo di ormoni steroidei, e la funzione dell’aldosterone è quella di legarsi insieme al recettori al DNA e andare a modificare l’attività del DNA determinando la formazione di RNA messaggero che va poi a determinare la sintesi delle proteine. Esiste un enzima, l’11-beta-idrossisteroido-deidrogenasi (11-beta HSD), che è in grado di determinare la trasformazione di cortisolo in cortisone, che ha una minore affinità per i recettori dell’aldosterone. I recettori dell’aldosterone sono sensibili in egual maniera al cortisolo e all’aldosterone, di solito la concentrazione del cortisolo è molto più alta rispetto a quella dell’aldosterone, per cui c’è competizione nell’occupare i recettori- Nel momento in cui agisce questo enzima, riduce la quantità di cortisolo, per cui è più facile che l’aldosterone riesca a legarsi ai recettori specifici. La produzione di aldosterone è stimolata dal sistema renina-angiotensina. L’aldosterone è una sostanza che entra in gioco nel metabolismo del sodio, ione più importante nell’ambiente extracellulare (conc ematica 150 mmEq/L), mentre il potassio è più rappresentato a livello intracellulare (a livello ematico 4-5 mmEq/L). Quando il sodio è troppo poco è necessario l’intervento dell’aldosterone che determina l’aumento del riassorbimento di sodio ed acqua a livello del tubulo contorto distale, con aumento di escrezione di K+, con stimolazione della pompa sodio/potassio ATPasi e maggiore espressione dei canali del sodio. Tale sistema agisce anche anche a livello delle ghian