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1.1 Endocrino 25.09.2023 Modulo di Endocrinologia facente parte del corso di Fisiopatologia e Patologia Integrata Contenuti del corso: -Patologia ipotalamo-ipofisaria (ipofisi anteriore e posteriore); -Patologia ghiandola corticosurrenalica (in particolare morbo di Conn, morbo e sindrome di Cushing e morbo di Addison); -Sistema nervoso autonomo simpatico; -Patologia della midollare del surrene e feocromocitoma; -Ipertensione endocrina; -Patologia tiroidea, iodo, ipotiroidismi, tireotossicosi; -Metabolismo fosfo-calcico e paratiroidi. Testo consigliato: Harrison principi di medicina interna La docente sottolinea l’importanza di studiare non solo dalla lezione ma anche dai testi e dalla letteratura scientifica, allo scopo di verificare e approfondire le informazioni apprese. DIFFERENZE DI GENERE IN MEDICINA - LA NASCITA DELLA MEDICINA GENERE SPECIFICA. «Così l’uomo impose nomi a tutto il bestiame (...) ma l’uomo non trovò un aiuto che gli fosse simile. Allora il Signore Dio fece scendere un torpore sull’uomo, che si addormentò; gli tolse una delle costole e rinchiuse la carne al suo posto. Il Signore Dio plasmò con la costola, che aveva tolta all’uomo, una donna e la condusse all’uomo. Allora l’uomo disse «Questa volta essa è carne dalla mia carne e osso dalle mie ossa. La si chiamerà donna perché dall’uomo è stata tolta». Per questo l’uomo lascerà suo padre e sua madre e si unirà a sua moglie, e i due saranno un’unica carne. [Libro della genesi (2, 18-24)] Questo testo è stato commentato da Simone de Beauvoir, scrittrice francese della seconda parte del XX secolo, la quale afferma che di fatto, culturalmente (almeno in Occidente) l’umanità è sempre stata, di base, di sesso maschile. La donna non è quindi considerata un essere in sé ma un essere relativo all’uomo, tanto che, così nella lingua francese come in quella italiana, l’uomo non è solo il polo di una relazione fatta a due, ma rappresenta anche il neutro; dunque, comprende e descrive anche la donna. In anni più recenti, nell’introduzione al proprio libro “Gender Medicine” (2017), il medico israeliano M. Glezerman afferma: “[...] generazioni dopo generazioni di dottori hanno guardato alle donne come a niente più che un altro tipo di uomo, magari un po’ più debole o deficitario, ma a parte l’aspetto della gravidanza e dell’allattamento, di fatto identiche all’originale [...]” Sbobinatore: Agnese Pasqualotto Revisore: Gaia Sofia Corrado 1.1 Endocrino 25.09.2023 I dati riportati fanno riferimento ai valori di pressione sistolica e diastolica misurata durante una notte di riposo e di lavoro su 25 medici di età mediana 33 anni e in salute. È evidente come le donne abbiano pressioni sistoliche e diastoliche minori in entrambe le condizioni studiate rispetto agli uomini. Due anni fa è stato svolto uno studio, su studenti volontari, finalizzato a misurare le citochine pro-infiammatorie a livello ematico (IL-1, IL-6, TNFα) in ragazzi sani. I valori evidenziati sono maggiori negli uomini rispetto alle donne. Da un punto di vista più ampio si analizzano le 10 principali cause di morte divise per sesso. Entrambi presentano le patologie cardiache coma causa principle ed in secondo luogo i tumori. Al terzo posto nel sesso maschile vi sono i traumi, mentre per il sesso femminile si riscontrano a pari merito la malattia di Alzheimer, l’ictus e le pneumopatie. Sbobinatore: Agnese Pasqualotto Revisore: Gaia Sofia Corrado 1.1 Endocrino 25.09.2023 Si analizza poi la prevalenza delle malattie croniche disabilitanti nei diversi sessi: nell’uomo sono più frequenti i disturbi dello spettro autistico e la malattia di Parkinson, mentre nella donna emergono più spesso cefalea, disturbi del comportamento alimentare e malattie autoimmuni (che colpiscono il sesso femminile nell’80% dei casi). Risulta evidente, sulla base di questi dati, che è impossibile dire che il corpo femminile sia uguale a quello maschile (con l’esclusione dei caratteri sessuali secondari). Bernadine Patricia Healy (1944-2011), cardiologa americana e prima donna direttrice del National Institute of Health, osservò che le donne ricoverate in cardiologia a seguito di infarto non venivano sottoposte a coronarografie e dovuti trattamenti al pari degli uomini. Nel 1991 scrisse dunque un editoriale sul New England Journal of Medicine, intitolato “The Yentl Sydrome” (dal nome dell’eroina del racconto di I. B. Singer), illustrando come più studi dimostrassero che in quel momento storico le donne con infarto non ricevessero un trattamento equivalente a quello riservato agli uomini. Denuncia, inoltre, il fatto che la ricerca scientifica fosse sempre stata condotta soltanto su modelli animali di sesso maschile, così come gli studi clinici venivano svolti in prevalenza su individui di sesso maschile. Questa consuetudine ha portato ad avere due bias: in primis quello di pensare che alcune patologie possano presentarsi solo negli uomini, e in secondo luogo il non considerare come una patologia si manifesti in un corpo differente rispetto a quello studiato (così come per l’effetto di alcuni farmaci testati solo in soggetti di sesso maschile). Il presupposto della medicina di genere definisce come necessario studiare e riconoscere le differenze tra i sessi e i generi in medicina per garantire equità e appropriatezza della cura e raggiungere una parità di genere. L’OMS definisce la medicina di genere come lo studio di come le differenze biologiche (sesso) e quelle socioeconomiche e culturali (genere) influenzino la salute della popolazione. Sbobinatore: Agnese Pasqualotto Revisore: Gaia Sofia Corrado 1.1 Endocrino 25.09.2023 Infatti, nella popolazione, ciò che differenzia uomo e donna sono il sesso e il genere. Riferendosi al sesso si distingue tra maschi e femmine in base alla biologia, quindi la componente cromosomica (46XX e 46XY) e gonadica-somatica (da un lato alti livelli di estrogeni, dall’altro alti livelli di testosterone). Il genere distingue invece uomo e donna, secondo i ruoli socioculturali rispettivamente associati. Sesso e genere interagiscono e sono alla base della differente prevalenza e manifestazione delle malattie nei due sessi, che possono presentare punti d’incontro o diversità. Seguono alcuni esempi. Le cardiopatie nell’uomo si manifestano in età più giovane e presentano, alla base della malattia ischemica, una coronaropatia ostruttiva (visibile alla coronarografia). Al contrario nella donna si presenta in età meno giovane e come patologia microvascolare coronarica (non sempre visibile alla coronarografia). Inoltre, nell’uomo lo scompenso cardiaco tende spesso a presentarsi con un problema di contrazione e quindi con frazione di eiezione ridotta, laddove nella donna si tende ad avere un problema di dilatazione con scompenso a frazione di eiezione preservata. A parità di prevalenza di eventi ischemici, dunque, le donne presentano una mortalità più elevata, perché la patologia microvascolare non può essere studiata bene con la coronarografia e poiché la cardioaspirina (farmaco cardine nella prevenzione primaria) non agisce con la stessa efficacia sulla patologia microvascolare (più frequente nella donna) come nell’arteriosclerosi; tuttavia, la cardioaspina funziona meglio nella donna rispetto all’uomo nei casi di patologia ischemica cerebrale, che presenta anch’essa differenze di genere. Un’ulteriore differenza di genere si ha nei trapianti: la donna molto spesso dona organi ma è meno ricevente trapianti di cuore rispetto all’uomo. Nel cervello si è studiata la malattia di Alzheimer, dovuta al genotipo ApoEε4 dell’Apolipoproteina E (responsabile del metabolismo delle lipoproteine) che in omozigosi aumenta il rischio di Alzheimer favorendo la di deposizione di beta-amiloide con formazione di placche. Nella donna l’Alzheimer è due volte più frequente, e il genotipo ApoEε4 in eterozigosi aumenta di quattro volte la possibilità di sviluppo della malattia, la quale si presenta in maniera più infida poiché sembra che le donne abbiano una migliore memoria verbale rispetto all’uomo (retaggio del loro ruolo sociale di educazione dei figli), per cui l’iniziale deterioramento cognitivo sfugge alla diagnosi. Il Covid-19 viene contratto prevalentemente nel sesso femminile poiché sembra avere una espressione di ACE2 (proteina transmembrana bersaglio di Sars-cov-2, codificata dal cromosoma X) leggermente superiore (questo perché un 10% del cromosoma X che dovrebbe essere inattivato sfugge all’inattivazione); tuttavia, si presenta in esse in maniera meno severa grazie ad una risposta Th2 tendenzialmente più forte (selezionata nei secoli grazie contatto con i bambini come protezione alle infezioni). La donna, quindi, risponde meglio alle infezioni virali rispetto all’uomo. Sbobinatore: Agnese Pasqualotto Revisore: Gaia Sofia Corrado 1.1 Endocrino 25.09.2023 TIROIDE La patologia tiroidea è più frequente nella donna. La presenza del gozzo (= aumentata dimensione della ghiandola tiroide) nelle donne è illustrata in molti dipinti e descritta anche in letteratura nella Coscienza di Zeno (I. Svevo). In particolare, viene descritto il Morbo di Basedow, una malattia autoimmune della tiroide che causa una tireotossicosi da ipertiroidismo poiché, alla base, si ha una infiltrazione linfocitaria della tiroide che produce anticorpi contro il recettore del TSH. Quest’ultimo viene stimolato incrementando la produzione di ormoni tiroidei. Il morbo presenta quindi un quadro clinico di tireotossicosi, con la clinica legata all’aumento degli ormoni della tiroide, che comporta lo sviluppo di gozzo (poiché stimolando il recettore del TSH si avrà aumento della tireoglobulina, dei follicoli e proliferazione cellulare con aumento del volume tiroideo), e oftalmopatia (presente in circa il 10-20% dei casi). L’oftalmopatia è una manifestazione tipica del morbo di Basedow poiché gli anticorpi contro il recettore del TSH hanno la capacità di legarsi anche ad antigeni espressi a livello del tessuto retro-orbitario, stimolando infiammazione. Tireotossicosi è un termine generico indicativo dell’aumento degli ormoni tiroidei in circolo, i quali regolano la velocità di funzionamento di tutto l’organismo, comportano alterazioni cardiovascolari, neuromuscolari e tremori (inducendo mancato controllo nella voce). Il termine descritto comprende l’ipertiroidismo, che indica un aumentato livello ormonale causato da aumentata attività della ghiandola (a differenza di tireotossicosi provocate da altre cause quali aumentata assunzione di levotiroxina o rottura dei follicoli tiroidei in seguito a infezione). Nella donna la patologia tiroidea è così frequente per tre motivi: 1. Gravidanza: La gonadotropina corionica, aumentata in corso di gravidanza, è una glicoproteina formata da due subunità di cui una simile a una delle due subunità del TSH, ed è quindi in grado di legarsi al suo recettore. Per cui, con l’aumento della beta HCG, aumenta la stimolazione della tiroide e la quantità di ormoni tiroidei in circolo, mentre il TSH scende per il meccanismo di feedback. È importante conoscere questo fenomeno in quanto è autolimitante e non necessita di trattamento. Inoltre, in gravidanza, l’aumento degli estrogeni stimola la TBG (Thyroxine Binding Globulin), la quale lega la tiroxina riducendo la quantità di tiroxina libera, il che attiva il feedback ipotalamo-ipofisario con aumentata produzione di TSH e stimolazione tiroidea. Sbobinatore: Agnese Pasqualotto Revisore: Gaia Sofia Corrado 1.1 Endocrino 25.09.2023 2. Carenza iodica e carenza marziale: L’ormonogenesi tiroidea prevede l’entrata dello iodio nella cellula tiroidea tramite simporto NIS, successivamente si porta nel lume attraverso la Pendrina (un difetto nel gene codificante per la pendrina causa la sindrome di Pendred, che si manifesta con sordità ed ipotiroidismo). Quindi la perossidasi incorpora lo iodio sui residui di tirosina della tireoglobulina formando monoiodiotirosina (MIT), diiodotirosina (DIT), T3 (triiodotironina) e T4 (tiroxina). Queste vengono riprese nella cellula mediante pinocitosi con successiva scissione per attività lisosomiale che dà origine agli ormoni tiroidei, che verranno poi secreti. Ciò che resta verrà poi riutilizzato per formare nuova tireoglobulina. Questo processo porta alla produzione di perossido di idrogeno (H2O2), che, attraverso sistemi di protezione, viene convertito in acqua. A livello tiroideo, l’infezione virale può causare rottura del follicolo con conseguente rilascio in circolo degli ormoni tiroidei generati; si tratta quindi di tireotossicosi da distruzione. Il ferro e il selenio sono elementi importanti; in particolare il ferro è un cofattore della tireoperossidasi poiché questa presenta un gruppo eme. La sua carenza genera alterazioni nella sintesi degli ormoni tiroidei. È dimostrato infatti che, nelle aree a carenza di iodio, la somministrazione di iodio e ferro ha effetti diversi rispetto a quella del solo iodio: nel primo caso, infatti, si ha una miglior risoluzione dell’ipotiroidismo e un’aumentata riduzione del gozzo. Il selenio, invece, aiuta la difesa dal danno provocato dai perossidi. La donna si presenta dunque predisposta ad avere una deficitaria produzione di ormoni tiroidei a causa della carenza marziale da perdita ematica legata al flusso (che colpisce fino al 60% delle donne in età fertile), a causa delle gravidanze che possono associarsi ad anemia, o anche nel caso di alcune diete (vegane in particolare). Inoltre, in gravidanza, è più facile che vada in carenza di iodio, con ripercussioni sulla sintesi ormonale. Sbobinatore: Agnese Pasqualotto Revisore: Gaia Sofia Corrado 1.1 Endocrino 25.09.2023 3. Autoimmunità e sbilanciata attivazione X Le situazioni sopra illustrate presentano ipotiroidismi su base carenziale, per difetto di sintesi: nelle aree iodio- sufficienti, invece, la principale causa di patologie tiroidee è la reazione autoimmunitaria. Nell’immagine si evidenzia in sezione una condizione di tiroidite autoimmune con evidente invasione linfocitaria. La donna presenta con più frequenza malattie autoimmunitarie come la Tiroidite di Hashimoto e il Morbo di Basedov a causa della sbilanciata inattivazione del cromosoma X. Le cellule degli organismi mammiferi femmina presentano uno dei due cromosomi X inattivato nelle fasi precoci di sviluppo embrionale. Quindi le femmine sono un insieme di due linee cellulari: una con il cromosoma X paterno espresso e uno con il cromosoma X materno espresso (l’altro è inattivato). Il rapporto cromosoma X inattivato padre:madre è casuale; ci si potrebbe quindi trovare in una situazione bilanciata in cui le due linee cellulari sono entrambe presenti al 50%, così come si potrebbe avere una maggioranza di cellule con l’X paterno attivo o viceversa. La sbilanciata inattivazione del cromosoma X provoca una ridotta espressione degli antigeni derivati dal cromosoma X attivato di meno, i quali sono meno esposti e non riescono quindi ad indurre l’auto-tolleranza, il che predispone alla risposta autoimmune nei confronti di questi antigeni. Vi sono anche altri meccanismi che predispongono la donna allo sviluppo di malattie autoimmuni; anche l’elevata risposta Th2, che protegge la donna dalle infezioni virali, sembrerebbe correlata. Il sesso maschio o femmina è quindi importante poiché legato a differenze in ambito patologico. Va distinto dal genere (riferito al ruolo sociale). La medicina sta divenendo sempre più personalizzata, è quindi importante includere la categoria delle persone con disforia e incongruenza di genere: si tratta della condizione in cui la persona non si riconosce nel proprio sesso biologico e ricorre a terapie ormonali dette “di affermazione di genere”; queste sono a base di androgeni nel caso AFAB (assigned female at birth = femmina assegnata alla nascita) e terapie ormonali nell’AMAB (assigned male at birth = maschio assegnato alla nascita). È dunque fondamentale includere una terza categoria di persone che interrompe la visione fissa binaria, e che presenta bisogni di salute propri: in particolare, è necessario considerare che le persone con disforia di genere presenteranno livelli ormonali diversi da quelli che sarebbero stati fisiologici nel loro organismo, con conseguenti problematiche di salute diverse da quelle riscontrate nelle donne che assumono estrogeni o negli uomini che assumono androgeni, in quanto presentano l’espressione recettoriale relativa al sesso biologico. Sbobinatore: Agnese Pasqualotto Revisore: Gaia Sofia Corrado 2.1 Endocrino 02.10.2023 IPERTIROIDISMO E TIREOTOSSICOSI La professoressa inizia la lezione con una domanda su Woo Clap: “Cosa vuol dire ipertiroidismo?”, commentando poi le varie risposte. La risposta corretta data dagli studenti è: l’ipertiroidismo è correlato ad una tiroide iperfunzionante e di conseguenza ad un’eccessiva produzione di ormoni tiroidei. Riprendendo quanto detto nella lezione precedente, viene definita la tireotossicosi come un eccesso di ormoni della tiroide in circolo. Un sottoinsieme di questa patologia è rappresentato dall’ipertiroidismo, ovvero una condizione di iperattività della ghiandola con conseguente aumentata produzione di ormoni. Non si può affermare che l’ipertiroidismo non sia correlato alla tireotossicosi, mentre è valido il contrario: è la tireotossicosi a non essere necessariamente legata all’ipertiroidismo in quanto un eccesso di ormoni della tiroide in circolo potrebbe essere legato non solo ad un’iperfunzione della tiroide ma anche ad altre cause. La professoressa legge e commenta un'ulteriore risposta: “l’ipertiroidismo è un aumento di produzione ormonale in seguito a feedback alterato. Non è come la tireotossicosi che è l’aumento degli ormoni in circolo”. La risposta non è del tutto corretta dal momento che è giusto dire che nell’ipertiroidismo vi sia una eccessiva funzionalità della ghiandola con un aumento degli ormoni, ma questo fatto è svincolato dal feedback: Nel caso dell’ipertiroidismo il feedback generalmente è funzionante ma non riesce a controllare l’eccessiva produzione di ormoni che solitamente può nascere da un nodulo o da una patologia autoimmunitaria intrinseca alla ghiandola. Infatti, quando aumentano i livelli ormonali, allora il TSH si riduce. Ad esempio, nel caso in cui un nodulo presenti delle mutazioni che lo rendono insensibile al normale meccanismo di signaling, anche se il livello di TSH si riduce, esso continuerà a produrre T3 e T4 in quanto non vi è un corretto funzionamento del recettore per il TSH. Riassumendo, il feedback è funzionante, ma ad essere alterato è il normale meccanismo di segnalazione della produzione di ormoni della tiroide perché è svincolato dal corretto funzionamento del recettore del TSH. TIREOTOSSICOSI Nell’ambito della tireotossicosi verranno affrontati i seguenti argomenti: Differenza tra tireotossicosi e ipertiroidismo a. Tireotossicosi: eccesso di ormoni tiroidei circolanti b. Ipertiroidismo: forma di tireotossicosi in cui l’eccesso di ormoni tiroidei in circolo deriva da una effettiva iperproduzione ormonale da parte della ghiandola Cause della tireotossicosi con o senza ipertiroidismo Manifestazioni cliniche della tireotossicosi Come inquadrare un paziente con tireotossicosi Forme specifiche di tireotossicosi Sbobinatore: Irene Rizzo Revisore: Nicola Moretto 2.1 Endocrino 02.10.2023 Nella tabella sottostante si possono osservare forme di tireotossicosi associate a ipertiroidismo e forme di tireotossicosi senza ipertiroidismo: A. FORME DI TIREOTOSSICOSI CON IPERTIROIDISMO Si possono distinguere in: 1) forme primarie, quando originano dalla tiroide; 2) forme secondarie, quando originano da un secondo livello (ipofisi, ipotalamo o qualche altro tessuto extratiroideo che stimola la tiroide) Il concetto di primario e secondario ritorna sempre in endocrinologia: vi sono ghiandole che producono i propri ormoni e sono regolate da qualcosa a monte. Quando il problema per cui la ghiandola produce più o meno ormoni è dovuto alla ghiandola stessa si parla di forme primarie, quando invece il problema si trova in ciò che stimola la ghiandola vi sono le forme secondarie. 1) FORME PRIMARIE (le più frequenti): ○ Tra queste vi è il morbo di Basedow, malattia autoimmune legata a una presenza di un infiltrato linfomonocitario nella tiroide che produce anticorpi contro il recettore del TSH. Legandosi ad esso, gli anticorpi ne aumentano la funzionalità, con conseguente stimolazione della produzione di ormoni. Quindi il problema non sta nel feedback ma nel segnale che arriva al tireocita, attivato in maniera anomala. ○ Vi è poi l’adenoma di Plummer: un nodulo che si forma all’interno della tiroide, generalmente legato a delle mutazioni somatiche che comportano un aumento della proliferazione dei tireociti. Queste mutazioni spesso si associano ad un’alterata sensibilità del recettore del TSH, che potrebbe portare ad una costante attivazione intrinseca del recettore del TSH con una conseguente produzione di ormoni svincolata dai normali meccanismi di controllo a feedback. L’aumentata produzione ormonale fa ridurre il TSH, questo ridurrà la produzione di ormoni da parte di tutti i tireociti fuorché che nel nodulo che continuerà a lavorare in modo indipendente. ○ Esistono anche i gozzi multinodulari tossici: sono aumenti di volume della tiroide dove ci sono più noduli che con il passare del tempo assumono un comportamento autonomo, indipendente dal normale controllo. Sbobinatore: Irene Rizzo Revisore: Nicola Moretto 2.1 Endocrino 02.10.2023 Anche in questo caso le cellule sviluppano mutazioni che coinvolgono il gene del recettore TSH. La differenza tra queste due patologie simili sta nel fatto che l’adenoma di Plummer riguarda più spesso persone tra i 40-50 anni, mentre i gozzi multinodulari tossici si hanno più spesso in persone anziane (oltre i 65 anni) che hanno vissuto in aree iodio-carenti. La necessità di produrre più ormoni comporta l’attivazione del segnale ipotalamo-ipofisario, e quindi un’aumentata stimolazione della tiroide. L’aumentata stimolazione alla base della formazione dei gozzi provoca anche delle mutazioni che causano problemi con il recettore del TSH. ○ Ci può essere anche un tipo di ipertiroidismo detto iodio-indotto o “effetto Jod-Basedow”, legato all’ingresso di un’importante quantità di iodio in persone che presentano dei noduli (o gozzi) o che hanno una tiroide che in condizioni di elevate quantità di iodio producono più ormoni. Questi soggetti se seguono una dieta non particolarmente ricca di iodio non sviluppano subito l’ipertiroidismo legato al gozzo. Tuttavia, se viene somministrato del mezzo di contrasto iodato, il carico elevato di iodio in cellule mutate stimola un’eccessiva attività tiroidea. Tuttavia, è bene sapere che un eccessivo carico di iodio può comportare anche l’effetto opposto: l’effetto Wolff-Chaikoff. Si tratta di un ipotiroidismo indotto da un’elevata esposizione allo iodio in acuto; questo effetto si ha perché si formano dei prodotti iodati (iodolattoni) che bloccano l’azione delle tireoperossidasi e quindi l’ormonogenesi. Degli esempi di questo effetto sono le persone con la tiroide danneggiata da fenomeni infiammatori o pregressa radioterapia (le cellule danneggiate non riescono a ripartire come farebbero nonostante il carico di iodio somministrato). Tornando alle forme primarie di tireotossicosi con ipertiroidismo, ci sono anche delle forme congenite con mutazioni attivanti il recettore del TSH. 2) FORME SECONDARIE: Sono delle forme molto più rare in cui la tiroide viene stimolata in modo eccessivo. È bene ricordare che la tiroide viene regolata a livello centrale dall’asse ipotalamo-ipofisi. L’ipotalamo secerne il TRH (thyrotropin releasing hormone), un ormone che stimola l’adenoipofisi a rilasciare a sua volta un ulteriore ormone: il TSH (Thyroid-stimulating hormone), che induce la produzione degli ormoni tiroidei da parte dei follicoli. Nel caso in cui ci siano dei noduli iperfunzionanti a livello dell’adenoipofisi, il livello di TSH potrebbe aumentare. L’aumentata secrezione di TSH da parte dei TSH-omi (adenomi ipofisari secernenti TSH) è il tipo di ipersecrezione ipofisaria più raro che esista. Ci potrebbero essere anche delle forme di resistenza agli ormoni tiroidei circolanti che si verificano nel caso in cui il problema della resistenza sia legato all’alterazione di uno dei diversi tipi di recettori tiroidei e che possono comportare una aumentata produzione di TSH con conseguente iperstimolazione della ghiandola, quindi un’eccessiva sintesi di ormoni che non riescono a bloccare tramite il sistema a feedback la produzione di TSH. Un’ulteriore forma secondaria è l’aumentata produzione di beta-hCG (molto frequente): queste ultime sono delle glicoproteine che aumentano nel corso della gravidanza e che hanno una subunità simile a quella del TSH. Legandosi al recettore del TSH, stimolano l’ormonogenesi tiroidea, causando una tireotossicosi con ipertiroidismo secondaria. Sbobinatore: Irene Rizzo Revisore: Nicola Moretto 2.1 Endocrino 02.10.2023 B. FORME DI TIREOTOSSICOSI SENZA IPERTIROIDISMO Una causa frequente è la distruzione del parenchima tiroideo: l’epitelio monostratificato che circonda il follicolo, che al suo interno contiene colloide, tireoglobulina e ormoni, viene danneggiato. Questa azione provoca il rilascio di una notevole quantità di ormoni tiroidei in circolo, senza che vi sia un’aumentata produzione di essi. Questo rilascio di ormoni può essere causato da: tiroiditi virali, che determinano il quadro della tiroidite subacuta, caratterizzata da una clinica molto particolare malattie autoimmuni come la tiroidite di Hashimoto, una infiltrazione linfomonocitaria della tiroide costituita da linfociti che non producono anticorpi contro il recettore del TSH (come avveniva invece nel Basedow) ma che hanno un effetto citotossico per la tiroide stessa, determinando distruzione del parenchima: a. se questa infiltrazione è limitata si ha una progressiva distruzione del parenchima con fibrosi e ipofunzione della ghiandola; b. se però l’infiltrazione è cospicua e aumenta in maniera rapida, allora la distruzione legata all’effetto citotossico può portare a delle fasi di tireotossicosi senza ipertiroidismo. La foto a destra rappresenta una sezione di parenchima tiroideo durante una tiroidite autoimmune: i puntini viola rappresentano i linfociti che colonizzano il normale parenchima con follicoli. Riassumendo, si distinguono alcune casistiche: se i linfociti producono anticorpi contro il recettore del TSH, si avrà il morbo di Basedow se non producono anticorpi contro il recettore del TSH, con il tempo possono portare a un ipotiroidismo (Hashimoto) se l’infiltrato aumenta in maniera improvvisa si potrebbero avere delle fasi di tireotossicosi senza ipertiroidismo. Vi sono delle ulteriori forme di tireotossicosi senza ipertiroidismo legate a una aumentata liberazione per distruzione del parenchima: tiroiditi post partum, in quanto il sistema immunitario si riorganizza dopo il parto e ciò può comportare un’infiltrazione linfomonocitaria con distruzione del tessuto che solitamente si risolve spontaneamente tiroidite attinica, infiammazione legata all’esposizione a radiazioni tireotossicosi da amiodarone di tipo 2: l’amiodarone è un farmaco ampiamente utilizzato in cardiologia come antiaritmico e, dal momento che contiene iodio, può dare due diverse tipologie di tireotossicosi: a. Tireotossicosi da amiodarone di tipo 1: per l’effetto “Jod-Basedow”, se prescritto a chi ha una malattia sottostante (come un Basedow o un gozzo multinodulare, ecc), l’amiodarone può provocare ipertiroidismo (come avveniva nel caso del mezzo di contrasto) b. Tireotossicosi da amiodarone di tipo 2: chi invece non ha una patologia sottostante può avere una prima fase di distruzione e poi una successiva fase di ipotiroidismo Sbobinatore: Irene Rizzo Revisore: Nicola Moretto 2.1 Endocrino 02.10.2023 con il passare del tempo a causa dell’effetto citotossico del farmaco e dell’effetto di Wolff-Chaikoff. Riassumendo, questa patologia fa riferimento all’effetto citotossico dell’amiodarone che porta ad un aumento di ormoni tiroidei a causa della distruzione delle cellule, non per stimolata produzione di essi (che invece si ha in persone che hanno il Basedow o i noduli ma che vivono in aree iodio carenti e quindi non manifestano queste patologie). Altro esempio di tireotossicosi senza ipertiroidismo è l’assunzione esterna di ormoni tiroidei o tireotossicosi factitia. Gli ormoni tiroidei sono normalmente utilizzati per trattare gli ipotiroidismi ma, in caso di assunzione di sbagliata del farmaco (dovuta ad un dosaggio errato del farmaco oppure ad un uso improprio, ad esempio per dimagrire), si può avere tireotossicosi. Infine, potrebbero esserci casi di tessuto tiroideo ectopico: si potrebbe trovare del tessuto a livello dell’ovaio (struma ovarii) oppure in metastasi funzionanti di carcinoma tiroideo differenziato. In questo caso non c’è ipertiroidismo perché la tiroide non è direttamente coinvolta. Domanda: per quanto riguarda la tireotossicosi da beta-hCG, si presenta in tutte le donne in gravidanza oppure ci sono delle predisposizioni? Dipende dai livelli di gonadotropina corionica (HCG). Di solito si presenta nelle donne che hanno iperemesi gravidica (nausee in gravidanza). In sostanza, questa tireotossicosi è dose-dipendente, ma anche tempo-dipendente, perché si evidenzia nella prima fase della gravidanza e poi l’alterazione ormonale si risolve verso le ultime fasi. Domanda: se in una persona a cui viene somministrato mezzo di contrasto iodato si sviluppa l’effetto Wolff-Chaikoff, si risolve da solo o bisogna intervenire? Dipende dalla malattia sottostante: è utile che, dopo un esame con mezzo di contrasto, chi ha una patologia tiroidea faccia un controllo per verificare il corretto funzionamento della tiroide. L’ESOFTALMO La professoressa propone un altro Wooclap: “Cosa vuol dire esoftalmo?” Si tratta di una protrusione del bulbo oculare che può essere legata o meno alla patologia tiroidea. Ad esempio, ci può essere una massa intracranica posteriormente al bulbo che preme su di esso. In questo caso si avrà un esoftalmo monolaterale. Viceversa, un esoftalmo legato ad una patologia con effetto sistemico (come una patologia tiroidea) sarà bilaterale. L’esoftalmo, quando bilaterale, può essere associato solamente all’ipertiroidismo di natura autoimmune (Morbo di Basedow) in circa il 20% dei casi, in quanto gli anticorpi contro il recettore del TSH si possono legare anche ad antigeni presenti a livello del tessuto retro-orbitario, infiammando il bulbo. Uno dei primi segni della protrusione del bulbo (visibile nella foto a destra) sono l’aumento della rima palpebrale e il fatto di riuscire a vedere la sclera tra la palpebra superiore e il margine dell’iride. Sbobinatore: Irene Rizzo Revisore: Nicola Moretto 2.2, Endocrino 2.10.2023 N.B. Possibile domanda dell’esame di semeiotica: le 2 domande di semeiotica medica corrispondono alla pesca di 2 bigliettini. Un bigliettino può essere riguardo i segni oculari del Basedow. MANIFESTAZIONI CLINICHE DELLA TIREOTOSSICOSI Le manifestazioni cliniche della tireotossicosi interessano tutto l’organismo poiché gli organi tiroidei regolano il funzionamento e il metabolismo di buona parte degli organi e tessuti: - A livello cardiovascolare: gli ormoni della tiroide hanno un effetto cronotropo ed inotropo (attenzione: non ionotropo) positivo. Essi portano a manifestazioni che determinano un quadro cardiovascolare definito ipercinesi del circolo. Queste manifestazioni sono: tachicardia (aumenta la frequenza cardiaca), aumentata gittata cardiaca, fibrillazione atriale (riguarda soggetti anziani di 70-80 anni), aumentata pressione sistolica e diminuita pressione diastolica (aumenta la pressione differenziale). La diminuzione della pressione diastolica è dovuta agli ormoni tiroidei che, causando una vasodilatazione, portano ad una riduzione delle resistenze vascolari periferiche. La vasodilatazione è legata all’aumentato metabolismo e quindi all’aumentata richiesta di flusso sanguigno da parte dei tessuti. Se si andasse ad auscultare a livello dell’area cardiaca una persona con ipercinesi del circolo si potrebbe sentire un soffio su tutti i focolai. Oltre alla tireotossicosi, altre patologie che danno le stesse manifestazioni di ipercinesi del circolo sono: anemia, Beri beri (deficit di vitamina B1), shunt e fistole artero-venose, febbre e insufficienza aortica; - Metabolismo proteico/glucidico/lipidico: gli ormoni tiroidei favoriscono il catabolismo proteico, si associano ad una lieve intolleranza glucidica e tendono ad accelerare il catabolismo lipidico con conseguente riduzione del colesterolo. Es: il paziente presenta tireotossicosi e livelli di colesterolo molto bassi. Nel momento in cui la tireotossicosi si risolve i livelli di colesterolo tornano come prima; - Sistema nervoso centrale e autonomo: l’eccesso di ormoni tiroidei può comportare tremori (e nervosismo) a livello del SNC, mentre a livello del sistema nervoso autonomo simpatico facilita il signaling delle catecolamine (e aumenta il tono adrenergico). SNAS e le catecolamine hanno un effetto iperglicemizzante poiché sono antagonisti dell’insulina. Quindi, attraverso diversi meccanismi, gli ormoni tiroidei favoriscono l’iperglicemia; - Muscolo scheletrico: la presenza di ormoni tiroidei, la quale comporta aumentato catabolismo proteico e miopatia, fa sì che la persona abbia: ridotta tolleranza allo sforzo fisico, astenia, dispnea (= difficoltà a respirare; tipicamente è sintomo e segno), insufficienza respiratoria (a causa del coinvolgimento anche dei muscoli respiratori). Es: una paziente (circa 40 anni) è stata mandata dallo pneumologo perché aveva un quadro di insufficienza respiratoria di tipo restrittivo (ovvero dovuto ad un problema di muscoli e gabbia toracica e non di pervietà delle vie aeree). Inizialmente non si è stati in grado di identificare la problematica. In un secondo momento sono stati dosati gli ormoni tiroidei e così è stata documentata una tireotossicosi poi inquadrata come ipertiroidismo da Basedow. Sbobinatore: Padovano Luca Revisore: Cappelli Giorgia 2.2, Endocrino 2.10.2023 Ricapitolando, la tireotossicosi può dare ripercussioni a livello del muscolo scheletrico e quindi a livello respiratorio. - cute: l’aumento degli ormoni tiroidei porta la cute ad essere: più sottile (anche in virtù dell’effetto catabolico), calda (conseguenza dell’effetto dilatatorio degli ormoni tiroidei a livello dei vasi), sudata (conseguenza dell’effetto degli ormoni tiroidei a livello delle ghiandole sudoripare). Tale aumento può anche portare ad un eritema palmare. Per quanto riguarda gli annessi della cute si ha perdita e assottigliamento dei capelli; - tratto gastrointestinale: gli ormoni tiroidei stimolano la peristalsi e favoriscono la comparsa di diarrea; - osso: gli ormoni tiroidei promuovono il catabolismo (riassorbimento) dell’osso con conseguenti ipercalcemia e, con il tempo, osteoporosi (= riduzione della densità minerale ossea); - funzione riproduttiva: gli ormoni tiroidei possono portare ad amenorrea (= condizione in cui si ha la scomparsa del ciclo mestruale) nella donna e dare problemi di disfunzione erettile nell’uomo. In questa immagine si può osservare una paziente con tireotossicosi. Lo stato in cui si trova la donna è dato da una tireotossicosi di severa entità non trattata nel tempo: ci vogliono anni per arrivare a questo grado di catabolismo. La paziente è una donna di 43 anni che si presentava per astenia e calo ponderale di 22 kg negli ultimi 18 mesi; all’esame obbiettivo la frequenza cardiaca era di 110 bpm, la ghiandola tiroide era diffusamente ingrandita e la paziente aveva anche retrazione palpebrale, lieve protrusione oculare e infiammazione delle congiuntive. La paziente sapeva di avere questo gozzo da circa 6 anni. Dato che la donna ha un quadro clinico di tireotossicosi e presenta gozzo ed esoftalmo, clinicamente si può affermare che ha una tireotossicosi da Basedow. In questa tabella sono rappresentate le frequenze delle manifestazioni cliniche della tireotossicosi. È necessario distinguere la malattia nel giovane e nell’anziano: - l’anziano manifesta unicamente alterazione del sensorio (confusione) e, molto spesso, fibrillazione atriale; - il giovane non manifesta confusione e fibrillazione atriale, ma ha i disturbi classici quali nervosismo, intolleranza Sbobinatore: Padovano Luca Revisore: Cappelli Giorgia 2.2, Endocrino 2.10.2023 al caldo, diarrea e aumento dell’appetito. Dunque l’anziano tende ad avere di minore entità i disturbi tipici della malattia che si hanno generalmente nel giovane. I disturbi tipicamente legati al Basedow sono quelli oculari. Elencati nella seguente immagine sono i segni oculari tipici della malattia (la Prof.ssa sottolinea che bisogna saperli per l’esame di semeiotica). N.B. Il segno di Stellvalg si può avere anche in altre patologie, come nella facies sclerodermica o in quella parkinsoniana. In questo caso il soggetto guarda il medico senza sbattere gli occhi. N.B. L’iperpigmentazione palpebrale viene detta segno di Jellinek. Se una persona si presenta come nell’immagine accanto, si sospetta che abbia una tireotossicosi ed è necessario fare una diagnosi. In merito a questo la professoressa effettua il seguente Wooclap: Qual è il primo esame da effettuare per lo studio della funzione tiroidea (è l’esame che si mette come screening nelle analisi)? 1. TSH Sbobinatore: Padovano Luca Revisore: Cappelli Giorgia 2.2, Endocrino 2.10.2023 2. Ormoni liberi 3. Tireoglobulina 4. Anticorpi anti-tiroide Risposta: Dosaggio del TSH. 1. La prima cosa che viene chiesta quando si sospetta un’alterazione della funzione della tiroide (sospetto sia di eccesso sia di difetto degli ormoni tiroidei) è il dosaggio del TSH. Perchè? In caso di sospetto di eccesso degli ormoni tiroidei: In una prima fase il feedback riesce a compensare problemi primitivi di funzione tiroidea. Se si ha una ghiandola tiroide che lavora di più, allora in una prima fase il TSH si riduce e viene ridotta la produzione di ormoni. Quindi se il quadro è lieve, il feedback mantiene le cose in ordine e il medico vede solo le impronte del feedback, ovvero il TSH basso. Nelle fasi più avanzate il feedback non riesce a compensare e si avrà sia basso TSH sia eccesso di ormoni tiroidei. Ricapitolando, il TSH basso “comunica” al medico se si è di fronte sia ad un quadro subclinico iniziale lieve sia ad un quadro clinico conclamato. Se si chiedessero gli ormoni tiroidei questi potrebbero essere non aumentati perché in una prima fase vengono tenuti a livello normale grazie al feedback (si è comunque in presenza di una malattia della tiroide). In caso di sospetto di difetto degli ormoni tiroidei: In una prima fase la tiroide non lavora e allora viene prodotto più TSH che le fa liberare più ormoni in circolo (quindi il valore degli ormoni tiroidei è normale). 2. L’unica eccezione in cui il primo esame da effettuare è il dosaggio degli ormoni tiroidei liberi è il caso di un paziente che ha caratteristiche cliniche che fanno pensare alla possibilità di un’alterata funzione dell’ipofisi (il paziente ha una problematica centrale): il TSH è basso non perché è attivato il feedback, ma perché la persona ha una patologia ipofisaria e quindi in questo caso il TSH non è attendibile. Se il TSH è alterato, allora il secondo esame da richiedere è il dosaggio degli ormoni tiroidei. 3. La tireoglobulina non offre informazioni sulla produzione di ormoni tiroidei perché: - Potrebbe essere aumentata in circolo anche indipendentemente dalla capacità di produrre ormoni perché essa fa riferimento alla sintesi proteica delle cellule ed è sempre presente finchè ci sono cellule della tiroide; - Non esclude mai l’ipotiroidismo perché dove c’è tiroide c’è sempre tireoglobulina. Questo perché la tireoglobulina è una proteina che viene sintetizzata dal tireocita; - Non dice come sta la produzione ormonale perché la sintesi degli ormoni tiroidei è qualcosa che avviene sopra la tireoglobulina. La tireoglobulina viene dosata SOLO nel caso di paziente che ha subito la rimozione del carcinoma differenziato della tiroide (rimozione chirurgica di tiroide e linfonodi). In questo caso la tireoglobulina è l’esame cardine del follow up per verificare nel tempo se ci sono o meno delle recidive: la presenza di tireoglobulina in circolo in una persona che ha tolto la tiroide indica che ci sono ancora cellule della tiroide in circolo, le quali possono essere nei linfonodi o in altre sedi. Riassumendo, la tireoglobulina è il marcatore nel follow up del carcinoma differenziato della tiroide. Sbobinatore: Padovano Luca Revisore: Cappelli Giorgia 2.2, Endocrino 2.10.2023 INQUADRAMENTO DELLA TIREOTOSSICOSI Tecniche per inquadrare il soggetto: - Posto che nella tireotossicosi si ha un basso TSH, si procede con la seconda tranche di analisi che prevede il dosaggio delle frazioni libere (di ormoni tiroidei) per capire qual è l’entità della tireotossicosi. Eventualmente si può anche valutare la presenza di autoimmunità, la quale è chiave per capire se il paziente ha o meno il morbo di Basedow (gli anticorpi nel Basedow sono Anti-recettore del TSH). - Scintigrafia con il pertecnetato: è un esame funzionale del tessuto e si basa sulla somministrazione di un tracciante radiomarcato che viene internalizzato nelle cellule in base al loro metabolismo. La scintigrafia che studia le patologie della tiroide e che trova indicazione nella tireotossicosi in passato utilizzava lo iodio radiomarcato; oggi, invece, utilizza il pertecnetato. Lo iodio e il pertecnetato vengono internalizzati nel tireocita tramite il NIS (simporto iodio-sodio). Nel caso di ipertiroidismo (quindi le cellule della tiroide stanno lavorando tanto) il tracciante si accumulerà nei tireociti iperfunzionanti. Di seguito sono riportati degli esempi di scintigrafie con il pertecnetato: 1) Nella prima immagine a sinistra è possibile osservare una tiroide in cui il tracciante radiomarcato si accumula in tutta la sua estensione. Quindi in questo caso la tireotossicosi è legata ad una patologia con iperfunzione. Dato che c’è tanta e diffusa captazione del tracciante, allora si può pensare che si tratti del morbo di Basedow. 2) Se il tracciante si accumula come nella seconda immagine, allora si tratta dell’adenoma di Plummer. L’adenoma di Plummer è un nodulo autonomo che lavora tanto e in maniera indipendente dal resto della tiroide e che, grazie al feedback negativo, causa un Sbobinatore: Padovano Luca Revisore: Cappelli Giorgia 2.2, Endocrino 2.10.2023 azzeramento della produzione di TSH. Tale azzeramento fa sì che ci sia una mancata stimolazione di ciò che circonda il nodulo autonomo. 3) La terza immagine rappresenta un gozzo multinodulare tossico in cui sono presenti più aree con diversa capacità funzionale. Alcune di queste aree sono autonome. Anche in questo caso vi è un’aumentata produzione di ormoni da parte dei noduli autonomi che porta ad un azzeramento della produzione di TSH e quindi ad una situazione simile a quella che caratterizza l’adenoma di Plummer. 4) La quarta immagine scintigrafica risulta sostanzialmente nera. Questo è dovuto ad una distruzione delle cellule tiroidee che quindi non hanno captazione del tracciato. - Ecografia tiroidea: Per interpretare le immagini ecografiche bisogna immaginare il collo “tagliato” in sezione trasversale. La vascolarizzazione viene rappresentata dalle aree colorate. - Nel morbo di Basedow si ha un quadro ecografico (ecografia di destra) che si chiama “inferno tiroideo”: c’è un aumento molto marcato della vascolarizzazione tissutale. Dal punto di vista semeiologico, laddove c’è un gozzo nell’ambito del Basedow, si può auscultare un soffio legato all’aumentata vascolarizzazione e alla turbolenza del flusso. Tuttavia l’assenza del soffio non esclude che ci sia un Basedow. - L’ecografia centrale mostra un quadro di tireotossicosi da distruzione: si vede una riduzione della normale vascolarizzazione. L’ecografia è meno invasiva della scintigrafia. N.B. Oltre alla clinica, ciò che sicuramente dimostra il Basedow sono gli anticorpi e la scintigrafia. Sbobinatore: Padovano Luca Revisore: Cappelli Giorgia Endocrinologia 3.1 11.10.2023 TIREOTOSSICOSI Viene mostrata l’immagine di una scintigrafia effettuata per rilevare l’eventuale presenza di ipertiroidismo. Questo esame scintigrafico viene effettuato nel caso di pazienti con tireotossicosi in cui sia necessario capire se si ha presenza di ipertiroidismo (e quale potrebbe esserne la causa) oppure no (tireotossicosi senza ipertiroidismo). Le immagini fanno riferimento all’inquadramento diagnostico del paziente con tireotossicosi. Si può così capire se la tireotossicosi sia legata ad una ghiandola che lavora di più oppure ad una ghiandola che è stata distrutta. Nella tireotossicosi, infatti, si ha un aumento degli ormoni tiroidei, che può essere causato da iperfunzione o da distruzione della tiroide. È importante utilizzare il termine ipertiroidismo esclusivamente quando si intende la presenza di un’iperfunzione ghiandolare. Le prime tre immagini rappresentano quadri di tireotossicosi con ipertiroidismo, mentre l’ultimo è un quadro di tireotossicosi senza ipertiroidismo. La malattia che è principalmente responsabile di tireotossicosi con ipertiroidismo è il Morbo di Basedow. MORBO DI BASEDOW Il Basedow è una malattia estremamente fastidiosa e capricciosa, che si può manifestare sia come una tireotossicosi con ipertiroidismo persistente, sia manifestarsi con andamento ciclico fatto di remissioni e ricadute. Circa un terzo dei pazienti con Basedow diventa ipotiroideo dopo anni dall’esordio della malattia, perché il Basedow è una malattia autoimmune che si manifesta con un’infiltrazione linfomonocitaria della ghiandola. Questo fenomeno, in alcuni soggetti, può portare con il tempo ad iperstimolazione dei tireociti e ad una distruzione del parenchima, con conseguente perdita di funzionalità della tiroide. Ad oggi non esistono marcatori che permettono di predire il futuro evolversi della malattia (se andrà incontro a ipotiroidismo, se la malattia si spegnerà naturalmente o se continuerà ad avere ricadute nel tempo). Sbobinatore: Pietro Lovisetti Revisore: Angela Sbroggiò Endocrinologia 3.1 11.10.2023 Da ciò si ricava che l’unico modo per avere la completa remissione del Basedow consiste nella rimozione della tiroide (tiroidectomia). Non avendo infatti la possibilità di predire se il Basedow andrà incontro a remissione per sempre, spegnendosi, o se si verificheranno delle recidive, non sarà facile indirizzare il paziente. Il Basedow è una malattia autoimmunitaria importante da conoscere anche in caso di specialità non endocrinologiche. Le malattie autoimmunitarie, infatti, possono insorgere con frequenza associate ad altre malattie autoimmunitarie: le malattie della tiroide sono spesso associate a celiachia, l’anemia perniciosa e il diabete di tipo I invece possono essere associati sia a malattie reumatologiche che al morbo di Addison. TERAPIA FARMACOLOGICA In un paziente con tireotossicosi e anticorpi anti-recettore del TSH, nel caso in cui si osservi aumentata vascolarizzazione nell’ecografia ed eventualmente aumentata captazione (evidenziata dalla scintigrafia), si rende necessario il trattamento del Basedow. Farmaci beta-bloccanti I pazienti con tireotossicosi assumono i Beta-bloccanti, poiché gli ormoni tiroidei hanno funzione facilitatrice sul sistema nervoso autonomo adrenergico. I pazienti, infatti, hanno sintomi di attivazione adrenergica. Il Beta-bloccante inibisce le azioni mediate dai recettori â del sistema nervoso autonomo adrenergico, con effetto cronotropo ed inotropo negativo. Farmaci antitiroidei Nel caso di ipertiroidismo, il trattamento inizialmente si basa su somministrazione di farmaci antitiroidei. Questo vale per tutte le tireotossicosi con ipertiroidismo, poiché è necessario bloccare la funzione ghiandolare per ridurre i livelli ormonali e stabilizzare il paziente. Il paziente con Basedow, perciò, assumerà inizialmente questi farmaci che agiscono riducendo la produzione ormonale, in quanto interferiscono con l’azione delle tireoperossidasi TPO e quindi con l’organificazione dello iodio a livello della tirosina nella tireoglobulina. Questi farmaci hanno anche un altro meccanismo di riduzione degli ormoni tiroidei: in particolare il propil-tiouracile PTU blocca la deiodasi di tipo 1, enzima che converte a livello periferico la tetraiodotironina (T4) in triiodotironina (T3). Così facendo ci sarà meno ormone tiroideo attivo (triiodotironina). È inoltre importante assumere farmaci che possano ridurre le problematiche legate all’oftalmopatia (Oftalmopatia Basedowiana). EFFETTO ANTINFIAMMATORIO DEI FARMACI PER IL BASEDOW I farmaci somministrati antitiroidei (Tiamazolo e Propiltiouracile) agiscono bloccando l’incorporazione dello iodio a livello della tirosina e bloccando l’effetto delle deiodasi. Oltre alla loro funzione principale, questi farmaci possiedono anche un altro meccanismo di azione. Sbobinatore: Pietro Lovisetti Revisore: Angela Sbroggiò Endocrinologia 3.1 11.10.2023 È stato dimostrato che il Tiamazolo abbia un piccolo effetto anti infiammatorio e che riesca a ridurre l’infiltrato monocitario. Questo spiega per quale motivo, quando un paziente inizia la terapia con questi farmaci, la malattia va in remissione. L’assunzione di questi farmaci e la riduzione della concentrazione degli ormoni tiroidei permette progressivamente la risoluzione della malattia, che può in certi casi ricomparire e non terminare del tutto. IODIO RADIOATTIVO Anni fa si temeva la possibilità di scoppio di reattori nucleari e conseguente dispersione di iodio radioattivo. La soluzione principale a queste radiazioni consisteva nell’assumere iodio non radioattivo che saturasse i siti di legame, e di conseguenza contrastasse gli effetti dannosi della possibile esposizione allo iodio radioattivo. L’uso dello iodio come farmaco, quindi, permette di proteggere la tiroide dall’esposizione a iodio radioattivo in seguito ad esplosioni nucleari. La captazione dello iodio radioattivo è inversamente proporzionale alla concentrazione sierica di iodio non radioattivo. Per attuare una protezione nei confronti di incidenti nucleari la somministrazione quotidiana di iodio deve essere tra i 30 e i 100 mg. Questo diminuirà la captazione di radioisotopi dello iodio. L’intake iodico giornaliero dovrebbe essere circa pari a 150 ìg (250 ìg in gravidanza). In caso di incidente nucleare, quindi, la quantità di iodio da assumere per proteggere la tiroide è estremamente elevata rispetto al normale intake giornaliero. Gli integratori presenti in commercio sono pensati per fornire all’organismo una quantità di iodio corrispondente al fabbisogno giornaliero, ed è quindi molto difficile raggiungere i 30-100 mg solo con essi. Esistono però delle gocce iodiche molto concentrate che permettono di raggiungere tali concentrazioni. Tuttavia, l’assunzione di questi quantitativi in una popolazione sana può rappresentare un problema. Le società scientifiche di endocrinologia, riguardo la possibilità di incidenti nucleari, si erano pronunciate contro alla corsa allo iodio e al suo massivo utilizzo, soprattutto per l’estrema difficoltà nel reperire una quantità di farmaco sufficiente a far raggiungere alla popolazione questi quantitativi. Questi quantitativi, inoltre, somministrati ad una popolazione sana, possono comportare: - problematiche di tireotossicosi secondo l’effetto Jod-Basedow: nel caso in cui la tiroide lavori male e siano presenti mutazioni predisponenti, l’assunzione di quantità eccessive di iodio può causare una tireotossicosi con ipertiroidismo); - nel caso di una persona con un nodulo iperfunzionante o un Basedow latente, possono comportare lo scatenarsi della patologia; - anche in pazienti con tiroidite di Hashimoto, tiroidite autoimmune o con una tiroide danneggiata, possono causare insorgenza di ipertiroidismo. Sbobinatore: Pietro Lovisetti Revisore: Angela Sbroggiò Endocrinologia 3.1 11.10.2023 Un’eccessiva somministrazione di iodio può causare tireotossicosi poiché lo iodio è l’elemento fondamentale per la sintesi degli ormoni tiroidei. Una persona con un Basedow, in un’area geografica iodocarente, potrebbe non avere una quantità di iodio sufficiente tale da permettere che il Basedow si manifesti. Viceversa, per una persona con una tiroide malata, anche senza Basedow, somministrare un grosso carico di iodio può comportare un blocco dell’ormonogenesi per effetto Wolff- Chaikoff, da cui la tiroide malata difficilmente si riprende. TIROIDECTOMIA Il paziente con Basedow dovrà sottoporsi a chirurgia se presenta una situazione per cui l’intervento chirurgico avrebbe senso a prescindere dalla funzione ghiandolare (per esempio se il paziente possiede un gozzo molto importante). Infatti, nel caso di una tiroide marcatamente aumentata di dimensioni o con noduli, il paziente dovrà quasi sicuramente ricorrere alla chirurgia per tali alterazioni strutturali. Anche pazienti che necessitano di una quantità di farmaco molto elevata o che non rispondono bene alla somministrazione del farmaco (per esempio nel caso in cui non assorbano bene) dovranno necessariamente sottoporsi ad intervento chirurgico. L’insorgenza della malattia avviene attorno ai 40-50 anni di età (i pazienti sono relativamente giovani), e il soggetto interessato verrà informato della necessità di rimozione della tiroide e della complessità dell’intervento. Questo paziente, prima di sottoporsi alla chirurgia, verrà stabilizzato con farmaci. In generale, infatti, inizialmente si somministra un farmaco che blocca la produzione ghiandolare per abbassare i livelli ormonali e rendere il paziente stabile per affrontare l’intervento chirurgico. Successivamente si programma l’intervento chirurgico se si hanno degli elementi che ne rendano necessaria la rimozione o se la malattia del paziente possiede un fastidioso andamento ciclico. L’intervento chirurgico andrà effettuato in anestesia generale, gravato anche da complicanze. La chirurgia è la terapia più estrema poiché più invasiva e comporta eventualmente delle complicanze. COMPLICANZE DELLA TIROIDECTOMIA Le complicanze della tiroidectomia sono principalmente due: 1. Ipoparatiroidismo post-chirurgico con ipocalcemia Posteriormente rispetto la tiroide alloggiano le paratiroidi. Il loro danneggiamento può causare l’alterazione del metabolismo del calcio. Quando si esegue un intervento alla tiroide e si rimuove metà ghiandola o la tiroide intera, può accadere che i vasi originanti dalle paratiroidi vengano danneggiati, oppure inavvertitamente può accadere che vengano rimosse le paratiroidi, spesso posizionate in sedi anatomiche atipiche. La loro rimozione causa ipoparatiroidismo. Sbobinatore: Pietro Lovisetti Revisore: Angela Sbroggiò Endocrinologia 3.1 11.10.2023 Il paratormone (PTH), prodotto dalle paratiroidi, è l’ormone fondamentale che regola la calcemia attraverso diversi meccanismi: - Stimola un’aumentata escrezione renale di fosforo, che comporta un abbassamento dei livelli di fosforo, che stimola il rilascio dei cristalli di idrossiapatite a livello osseo con aumento della calcemia e del fosforo stesso; - Sempre a livello renale stimola l’idrossilazione della vitamina D, che stimola a sua volta il riassorbimento di calcio a livello intestinale, con conseguente aumento dei livelli di calcemia. Chi non produce il paratormone non è in grado di mantenere i livelli di calcemia, e molto spesso va incontro a ipocalcemia. Una complicanza fastidiosa e problematica dell’intervento alla tiroide è quindi l’ipoparatiroidismo post-chirurgico con ipocalcemia. Il paziente dovrà, in queste condizioni, assumere supplementazione a base di vitamina D attiva poiché l’assenza del paratormone comporta incapacità di attivare la vitamina D, che a livello renale è necessaria per l’assorbimento del calcio. Sarà necessario, inoltre, un supplemento di calcio. 2. Disfonia per lesione del nervo ricorrente Un secondo problema, sempre anatomico, è legato al fatto che superiormente rispetto alla tiroide è posizionato il nervo ricorrente: un’altra grossa complicanza dell’intervento è la disfonia legata alla lesione del nervo ricorrente. La situazione più drammatica avviene nel caso in cui, durante l’intervento, entrambi i nervi ricorrenti vengano lesi. Questo comporta conseguente paralisi di entrambe le corde vocali ed impossibilità a respirare, oltre che disfonia. Il blocco delle corde vocali comporta la chiusura della laringe, con conseguente necessità di intervento di tracheostomia. Si tratta di una situazione più estrema, che può verificarsi in caso di chirurgie eseguite male, da specialisti che non hanno mai operato la tiroide precedentemente. Gli interventi alla tiroide non sono banali e possono avere complicanze importanti. Per questo motivo devono essere affrontati da chirurghi che eseguono un quantitativo minimo annuo di interventi alla tiroide (è necessario che il numero di tiroidectomie annuo sia circa pari a 100). Ciò garantisce una certa manualità nell’operare questo distretto. Sebbene possa apparire un distretto banale, come appena visto, l’intervento, se non eseguito correttamente, può portare a complicanze severe e rischiose. Le complicanze nel caso di interventi di routine sono contenute: - Complicanze con conseguente disfonia avvengono circa nello 0.5% delle operazioni (spesso si tratta di disfonie transitorie, che coinvolgono solo una corda vocale e non due). - Complicanze con conseguente ipocalcemia con ipoparatiroidismo avvengono circa nell’ 1% dei casi. Sbobinatore: Pietro Lovisetti Revisore: Angela Sbroggiò Endocrinologia 3.1 11.10.2023 TERAPIA CON RADIOIODIO Tra la terapia medica e l’intervento chirurgico è possibile intervenire con una terapia che rappresenta una via di mezzo tra le due: la terapia con radioiodio, che si esegue in medicina nucleare. Questa terapia sfrutta la capacità di grandi quantitativi di iodio di bloccare l’ormonogenesi tiroidea. Lo iodio radioattivo infatti è in grado di emettere particelle â-distruenti che agiscono sulle cellule parenchimali della tiroide con effetto citotossico. Questa terapia, quindi, distrugge il parenchima funzionante della tiroide attraverso iodio radioattivo. Viene solitamente utilizzata nel caso di pazienti con Basedow resistente o in pazienti con tiroide piccola che non necessitano di chirurgia. Una malattia resistente che esordisce a 40 anni non trattata determinerà ricadute a livello cardiovascolare a 60-70 anni. Infatti, la tireotossicosi può causare se non trattata fibrillazione atriale, che si verifica non all’esordio ma con lo scorrere del tempo. È importante quindi considerare l’effetto della malattia sull’organismo associato all’età delle persone. In seguito all’avvenimento della chirurgia o alla terapia con radioiodio, il paziente dovrà assumere Levotiroxina, la forma levogira della tiroxina (tetraiodotironina sintetica), che rappresenta una cura sicura anche in gravidanza, dove è necessario aumentare la dose, poiché in caso di gravidanza i fabbisogni di iodio sono maggiori. Questa terapia, se dosata correttamente, permette di mantenere livelli ormonali costanti, senza che avvengano continui episodi di ricaduta e remissione. BASEDOW E STRESS Sembra esista un’associazione tra l’insorgenza del Basedow e lo stress. Esistono studi, effettuati su pazienti sopravvissuti ai campi di concentramento, che confermano questa ipotesi. Anche in ambulatorio si può osservare come i pazienti con Basedow abbiano spesso affrontato un evento sia positivo che negativo, come la nascita di un figlio. BASEDOW E GRAVIDANZA Cosa accade nel caso in cui una donna in gravidanza scopra di avere il morbo di Basedow? La professoressa spiega che generalmente la malattia di Basedow raramente si manifesta in gravidanza e le decisioni terapeutiche sono antecedenti alla gravidanza stessa. Durante la gravidanza è possibile osservare un miglioramento nei casi di Basedow, come accade in tutte le malattie autoimmunitarie, poiché in questa condizione si verifica una leggera soppressione del sistema immunitario che contribuisce a ridurre l'effetto autoimmune associato alla malattia stessa. Tuttavia, nel caso in cui una paziente con Basedow desideri una gravidanza, non è prevedibile l’entità del miglioramento: il mancato miglioramento potrebbe interferire con la prosecuzione e l’esito della gravidanza. Sbobinatore: Pietro Lovisetti Revisore: Angela Sbroggiò Endocrinologia 3.1 11.10.2023 Non essendo prevedibile il miglioramento, il medico ragionerà con la paziente ancora prima di intraprendere la gravidanza. Qualora la paziente con Basedow intraprenda una gravidanza e non si verifichi il miglioramento previsto, sarà necessario assumere i farmaci antitiroidei, che tuttavia non hanno sufficiente sicurezza e la loro azione è risultata essere associata a malformazioni del tratto genito-urinario nel feto. Se in una donna già in gravidanza insorge il Basedow, è strettamente necessario assumere gli antitiroidei. La tiroidectomia, infatti, è gravata da importanti rischi, mentre la terapia con radioiodio non si può assolutamente effettuare (la controindicazione assoluta alla terapia è gravidanza-allattamento. Una donna che effettua terapia con radioiodio è necessario che attenda un anno prima intraprendere una gravidanza). È importante ricordare che è necessario ricorrere all’intervento quando: - Il Basedow non da’ segni di miglioramento perché il paziente necessita di una quantità di terapia maggiore; - Il paziente possiede un’oftalmopatia; - La tiroide possiede dimensioni molto grandi. In gravidanza i farmaci antitiroidei utilizzati per controllare il Basedow non sono sicuri. La donna in gravidanza deve quindi essere gestita con attenzione. In questo caso può essere indicato trattare la paziente con una terapia definitiva. Sbobinatore: Pietro Lovisetti Revisore: Angela Sbroggiò 3.2 Endocrinologia 11.10.2023 GMN TOSSICO e ADENOMA TOSSICO (PLUMMER) GMN tossico: gozzo iperfunzionante che si sviluppa su un preesistente gozzo tiroideo per acquisizione di mutazioni del recettore del TSH. Questa forma può anche essere legata all’introduzione di alti quantitativi di iodio per effetto Jod Basedow. Pazienti: età intorno a 50 anni, prevalenza nel sesso femminile (6:1 donne rispetto agli uomini) Quadro clinico: ipertiroidismo subclinico con sviluppo lento e progressivo. L’andamento della patologia è molto diverso dal Basedow, che è caratterizzato da un aumento degli ormoni importanti all’esordio e una sintomatologia fastidiosa con andamento ciclico. Bisogna prestare attenzione alla somministrazione di mezzi di contrasto, all’effetto Jod Basedow e al fatto che grossi quantitativi di iodio possono stimolare un’importante produzione ormonale tiroidea con aumento dei livelli della tireormonemia. Adenoma tossico di Plummer: adenoma iperfunzionante causato da una mutazione del gene TSHR con conseguente attivazione consecutiva del signalling intracellulare. Quadro clinico: simile al GMN, la differenza è che l’adenoma è unico. Pazienti: giovani tra 30 e 40 anni Anche nel gozzo tossico vi è una mutazione costituiva per il gene TSHR, ma di solito interessa pazienti in età avanzata e cresciuti con carenza di iodio, condizione che stimola la formazione del gozzo, l’iperplasia delle cellule e, di conseguenza, la generazione di molteplici cellule con mutazioni del TSH. Manifestazioni cliniche: quelle di una tireotossicosi di entità più modesta rispetto al Basedow, non si ha oftalmopatia. Diagnosi: viene confermata da esami di laboratorio come ecografia (presenza di noduli) e scintigrafia (nodulo autonomo o più noduli autonomi). La scintigrafia è molto importante in quanto unico parametro che documenta l’iperfunzione del nodulo. Terapia: dovrebbe essere definitiva quindi vengono usati radioiodio o chirurgia. Se la tiroide è multi-nodulare la si asporta completamente, mentre se il nodulo è singolo (Plummer) si toglie solo il lobo tiroideo che presenta il nodulo. Dopo la lobectomia potrebbe esserci comunque la necessità di dover assumere farmaci, quindi si consiglia maggiormente la tiroidectomia. In una persona giovane generalmente si propone la terapia definitiva. In una persona anziana si può scegliere la terapia antitiroidea, a bassa dose, che si porta avanti senza particolari problemi. IPERTIROIDISMO IODIO-INDOTTO L’effetto Job-Basedow descrive l’ipertiroidismo che si verifica a seguito della somministrazione di abbondanti quantità di iodio in aree dove la popolazione è iodio-carente. Meccanismi: slatentizzazione di Morbo di Basedow-Graves o aumentata sintesi e secrezione ormonale nei pazienti con noduli autonomi. Anche nelle aree in cui la popolazione ha un corretto apporto di iodio e non ci sono noduli latenti, si può indurre un ipertiroidismo quando si utilizzano farmaci contenenti elevate quantità di iodio per non corretto funzionamento dei meccanismi omeostatici. Sbobinatore: Giulia Martinelli Revisore: Irene Cestaro 3.2 Endocrinologia 11.10.2023 TIREOTOSSICOSI DA AMIODARONE L’amiodarone è un farmaco utilizzato per prevenire aritmie gravi in pazienti con cuori infartuati. Il suo quantitativo di iodio è pari a 37 mg/100 mg (di cui il 10% è disponibile, ovvero 7,4 mg/200 mg). Ha effetto inibitorio sulle deiodasi D1 e D2 quindi si avrà un aumento dei livelli di fT4 e una riduzione dei livelli di fT3 inducendo un’ ipertiroxinemia eutiroidea (alterazione biochimica di laboratorio da aspettarsi in questa categoria di pazienti). Nei paesi in cui il tenore iodico è elevato l’amiodarone causa ipotiroidismo attraverso tre meccanismi principali: 1. Fallimento del fenomeno di escape dall’effetto Wolff-Chaikoff: la tiroide non ben funzionante non riesce a riprendere la sintesi dopo il carico di iodio e viene bloccata 2. Blocco delle deiodasi 3. Effetto citotossico a livello dei tireociti Nelle aree a basso tenore iodico l’amiodarone causa tireotossicosi. Si distinguono due forme di AIT (Amiodarone Induced Thyrotoxicosis): 1. AIT tipo I: riguarda pazienti con preesistenti alterazioni della tiroide in cui l’amiodarone causa un aumento della sintesi ormonale indotto dall’eccesso di iodio. Questa condizione può riguardare pazienti con il Basedow slatentizzato, o gozzi nodulari tossici. Terapia: tionamidi 2. AIT tipo II: riguarda pazienti senza preesistenti alterazioni della tiroide in cui l’amiodarone causa una tireotossicosi distruttiva in cui il parenchima è danneggiato per effetto citotossico. Terapia: glucocorticoidi In questo caso è molto difficile distinguere la forma di tireotossicosi con ipertiroidismo da quella senza ipertiroidismo, ma deve essere fatta una distinzione in modo da applicare una terapia specifica e diversa a seconda del caso: - Nel caso della tireotossicosi con ipertiroidismo si utilizzano bloccanti dell’ormonogenesi tiroidea - Nella tireotossicosi amiodarone-indotta si utilizzano i glucocorticoidi, sfruttando il loro effetto antinfiammatorio sulla distruzione ghiandolare. Domanda 1: Come si fa a distinguere le due condizioni? A tal proposito ci sono tanti elementi da considerare: La storia del paziente che comprende malattie antecedenti (come il Basedow). In questo caso un paziente che assume amiodarone non dovrebbe avere il Basedow, in quanto sarebbe una controindicazione assoluta. Per dare amiodarone a un paziente con Basedow bisognerebbe prima curarlo in maniera definitiva. Da quanto tempo il paziente è in terapia. Se un paziente ha Basedow slatente e assume una grande quantità di iodio la tireotossicosi emerge abbastanza rapidamente. Se invece sta assumendo amiodarone da Sbobinatore: Giulia Martinelli Revisore: Irene Cestaro 3.2 Endocrinologia 11.10.2023 tanto tempo, la tireotossicosi emerge progressivamente ed è più probabile si tratti di un effetto citotossico. Clinica: gozzo e oftalmopatia Laboratorio: a parità di tireotossicosi aiutano gli autoanticorpi anti-recettori TSH (positivi nel caso del Basedow, negativi altrimenti). Ecografia che informa sulla vascolarizzazione. La scintigrafia non può aiutare in questo caso perché l’amiodarone è pieno di iodio, quindi interferisce con il tracciante che si utilizza nella scintigrafia. Domanda 2: Perché il gozzo multi-nodulare è più frequente nella popolazione femminile nonostante non abbia origine autoimmunitaria? I problemi tiroidei non derivano solo da autoimmunità, ma anche dall’iperstimolazione della tiroide e un conseguente aumento del suo volume in gravidanza, dall’effetto degli estrogeni e dall’ aumento di FSH. Inoltre, durante la gravidanza vi è un aumentato consumo di iodio che comporta una carenza di quest’ultimo e durante il ciclo mestruale si verifica carenza marziale (il ferro aiuta il funzionamento della tireoperossidasi). Tutte queste caratteristiche rendono le donne più inclini a sviluppare patologie tiroidee. TIROIDITE SUBACUTA DI DE QUERVAIN Si tratta di un’infiammazione simil-granulomatosa di verosimile origine virale che solitamente emerge in primavera/estate. Rappresenta il 5-6% delle tireopatie. Nel 50% dei casi la malattia esordisce con disturbi legati alla tireotossicosi causata dalla distruzione ghiandolare flogistica. Successivamente si ha una fase di recupero in cui può comparire un ipotiroidismo generalmente transitorio. Dura 2-6 mesi. È recidiva nel 30% dei pazienti. La clinica è variabile e prevede una fase prodromica simil-influenzale che si manifesta con: dolore al collo faringite infezione alle vie aeree febbre sintomi della tireotossicosi tumefazione tiroidea La particolarità di questa patologia è lo sviluppo di un nodulo infiammatorio generalmente unilaterale. Se non viene trattato può migrare ed espandersi (tiroidite migrante) fino ad interessare entrambi i lobi ghiandolari. Diagnosi: TSH soppresso con FT3 e FT4 elevati, no ATSHR (non è autoimmunitaria). VES e PCR (indici di infiammazione) elevate. Ecografia: assume un aspetto a carta geografica, caratterizzata da pseudo noduli infiammatori migranti. La scintigrafia non è in grado di captarli. Terapia: glucocorticoidi. Vanno assunti per tre mesi pena la recidiva. Sbobinatore: Giulia Martinelli Revisore: Irene Cestaro 3.2 Endocrinologia 11.10.2023 L’immagine sottostante è l’ecografia di una tiroide a livello sagittale. Si può osservare: una scarsa vascolarizzazione della ghiandola uno pseudo-nodulo infiammatorio di colore grigio (definito ipoecogeno rispetto all’area normale) che indica l’infiammazione. L’ecografia è di una paziente con tiroidite di Quervain trattata con cortisonici. Questi permettono la risoluzione della flogosi e quindi lo spegnimento della malattia. In circa sei mesi il nodulo sparisce. Non si fa l’ago aspirato a questi pazienti perché si possono rilevare cellule infiammatorie e cellule multinucleate che possono sviare perché non si tratta di veri e proprio noduli, ma sono più che altro zone di flogosi. Domanda: Durante questi mesi il paziente può avere dolore, febbre? Si, ma si risolvono facilmente con somministrazione degli steroidi. I corticosteroidi stimolano infatti la secrezione di catecolamine, le quali aumentano i livelli di energia, aumentano la pressione e hanno effetto iperglicemizzante. Per di più gli steroidi hanno effetto fotosensibilizzante; è quindi importante che i pazienti si proteggano dai raggi solari. DISTINZIONE TRA NEOPLASIA E NODULI TIROIDEI I noduli sono molti comuni, sono presenti nel 40% - 60% della popolazione. Per evitare troppe indagini dato che il carcinoma differenziato della tiroide (neoplasia più frequente) si ha solo nel 10% dei noduli e la sua prognosi è buona, un nodulo si considera preoccupante quando supera 1 cm. Altrimenti non si interviene salvo storia familiare di carcinoma della tiroide. Se il nodulo supera il centimetro, in base alle caratteristiche ecografiche si consiglia l’ago aspirato. Di solito a valutare gli aghi spirati ci sono un radiologo e un anatomo-patologo. L’anatomo-patologo analizza le cellule avvalendosi di 5 categorie diagnostiche: TIR1 (non diagnosticata, non è abbastanza grande o presenta materiale cistico, quindi una cavità ripiena di liquido) Sbobinatore: Giulia Martinelli Revisore: Irene Cestaro 3.2 Endocrinologia 11.10.2023 TIR2: normali tireociti. L’accuratezza diagnostica è del 95-99% (piccola quota dei falsi negativi). TIR 3: categoria insidiosa perché sono noduli o ad incerto significato o indeterminati, le cellule presentano qualche anomalia, flogosi e non si riesce a stabilire precisamente se è una patologia benigna o tumorale. Il rischio di sviluppare il tumore è del 10-15% quando si tratta di TIR 3A (indeterminati), fino al 30% quando si tratta di noduli TIR 3B (ad incerto significato). TIR 4: 95-99% di rischio di avere un tumore. TIR 5: 99,9% di rischio di avere un tumore. L’esame citologico è indicativo, ovvero non dà la certezza di poter sviluppare un tumore, ciò è invece confermato al 100% un esame istologico. Per fare diagnosi certe e prescrivere esenzioni per malattia è sempre bene affidarsi solo all’esame istologico che ha una maggiore valenza. Sbobinatore: Giulia Martinelli Revisore: Irene Cestaro 4.1 Endocrino 18.10.2023 IPOTIROIDISMO Indice di argomenti trattati a lezione: 1. Definizione 2. Eziologia delle varie forme di ipotiroidismo 3. Manifestazioni cliniche dell’ipotiroidismo 4. Inquadramento dell’ipotiroidismo 5. Forme specifiche di ipotiroidismo DEFINIZIONE L’ipotiroidismo è una condizione caratterizzata da una ridotta produzione di ormoni tiroidei. È una condizione opposta alla tireotossicosi e clinicamente più frequente. EZIOLOGIA DELLE VARIE FORME DI IPOTIROIDISMO Il 99% delle forme di ipotiroidismo è “primario” o “primitivo”, ovvero che dipende da una malattia intrinseca alla tiroide; nel 1-2% l’ipotiroidismo è “secondario”, o “centrale”, ovvero la causa è dovuta a strutture diverse dalla tiroide ma che hanno effetti su di essa; generalmente la struttura coinvolta nell’ipotiroidismo secondario è l’ipofisi. Vi sono inoltre forme rarissime che passano sotto il nome di ipotiroidismo “periferico”. Si ricorda che in endocrinologia il termine “primario” prende in considerazione unicamente l’organo preso in esame, mentre “secondario” si riferisce ad un’altra struttura che ha delle ripercussioni sull’organo preso in esame. Si procede descrivendo le cause delle forme di ipotiroidismo primitivo, secondario e periferico. Sbobinatore: Tessari Pierluca Revisore: Fiorillo Caterina 4.1 Endocrino 18.10.2023 I. IPOTIROIDISMO PRIMITIVO Rappresentano il 99% delle forme di ipotiroidismo e si distinguono forme congenite e forme acquisite. Forme congenite: possono essere legate a: - una disgenesia, ipoplasia, ectopia o agenesia della tiroide (alterazione dei processi cellulari riproduttivi), - ad una alterazione dei geni che codificano per proteine chiave coinvolte nella sintesi degli ormoni tiroidei. Ad esempio, difetti genici nei geni che codificano per: - NIS (simporto sodio-iodio); - PDS che codifica per la pendrina; - TG per tireoglobulina; - TPO per la tireoperossidasi; - DUOX1/2 che sono degli enzimi coinvolti nell’organizzazione dello iodio a livello della TG, - TSH-R che codifica per il recettore del TSH. Le forme di ipotiroidismo congenite sono molto rare e il 99% di forme dell’ipotiroidismo sono invece forme acquisite. Forme acquisite: nella tabella in blu sono evidenziate a maggiore incidenza. - Causa iatrogena: ovvero una forma di ipotiroidismo legata al trattamento. Si riporta l’esempio per esempio di un paziente con il morbo di Basedow: il paziente può sviluppare ipotiroidismo in seguito agli effetti del trattamento, che può essere chirurgico, con il radio-iodio o con farmaci (tionamidi che vanno a ridurre l’ormonogenesi tiroidea). Oltre a questi anche alti carichi di iodio in una tiroide malata possono tramite l’effetto Wolff- Chaikoff portare ad ipotiroidismo ma anche citochine, litio e amiodarone (effetto citotossico che a lungo termine può dare ipotiroidismo); - A causa di tumori della tiroide. Una volta rimossi i noduli tramite tiroidectomia o emitiroidectomia, può insorgere a ipotiroidismo a causa della mancanza o parziale rimozione della tiroide. Ovviamente, in caso di emitiroidectomia c’è un rischio di ipotiroidismo, in caso tiroidectomia, essendo completamente rimossa la tiroide l’ipotiroidismo è una certezza. Le due cause che seguono sono invece delle patologie. - Carenza iodica: era la causa principale di ipotiroidismo fino al secolo scorso. È stata ridotta drasticamente grazie alla sieroprofilassi. Questa condizione porta ad una mancanza iodica nella sintesi degli ormoni tiroidei, condizione compensata dall’organismo tramite una maggiore produzione di T3 e meno T4 (per affrontare la carenza di iodio la tiroide produce questi ormoni che richiedono un atomo di iodio in meno). Se la carenza iodica è elevata la tiroide non è in grado di produrre il quantitativo fisiologico necessario di ormoni, a quel punto il TSH aumenta, con conseguente ipertrofia e iperplasia della tiroide, aumento della sua dimensione e del numero di tireociti (meccanismo di compenso della tiroide al numero basso di ormoni); se la carenza è protratta nel tempo ed è importante si andrà ad ipotiroidismo con gozzo. - Tireopatie autoimmuni (es. Hashimoto): a seguito del calo di casi di carenza iodica, oggi le tireopatie autoimmuni sono la prima causa di ipotiroidismo primitivo. Sbobinatore: Tessari Pierluca Revisore: Fiorillo Caterina 4.1 Endocrino 18.10.2023 II. IPOTIROIDISMO SECONDARIO o CENTRALE Queste tipologie di ipotiroidismo sono definite “centrali” perché riguardano l’ipotalamo e l’ipofisi. Sono forme molto meno frequenti, circa (1-2%) di tipo non acquisto. Le cause di ipotiroidismo secondario sono: Generalmente si hanno per delle lesioni a livello centrale: queste sono causate da problemi alla ghiandola ipofisi oppure per problemi di altra natura, come quelli ischemici o vascolari, che possono compromette il corretto funzionamento dell’ipotalamo e dell’ipofisi. Infatti questo problema viene sospettato maggiormente in età a rischio per problemi ischemici e vascolari. Anche in questo caso l’ipotiroidismo può essere dato da cause iatrogene, queste vengono causate da farmaci che hanno un effetto inibitorio sulla produzione di TSH, in particolare dalla somatostatina. Si ricorda dal corso di Fisiologia che la somatostatina va anche ad inibire il GH (ormone della crescita). Si propone l’esempio di in un paziente con acromegalia, malattia dovuta ad una eccessiva produzione di GH nell’adulto a causa di un tumore ipofisario che stimola la produzione di GH. Questa condizione si può curare somministrando un farmaco che contiene sostanze analoghe alla somatostatina, questa è una molecola inibitoria del GH ma anche di altri ormoni prodotti dall’adenoipofisi tra cui TSH; in questo paziente si avrà quindi un ipotiroidismo iatrogeno secondario con valori di TSH e FT4 bassi. Un'altra forma iatrogena è l’eccesso di glucocorticoidi che può anch’esso inibire il TSH; in paziente che assume dosi importanti idi corticosteroidi, si avrà il TSH basso per effetto del farmaco e non per tireotossicosi o problemi a livello centrale. III. IPOTIROIDISMO PERIFERICO Le forme di ipotiroidismo periferico sono molto rare e tra queste ricordiamo: l’ipotiroidismo da consumo che si presenta in pazienti con tumori che esprimono al loro interno le deiodasi, enzimi deputati alla degradazione degli ormoni tiroidei: esistono diversi tipi di deiodasi, sia quelle che convertono T4 in T3, sia altre che degradano la T3 rendendola inattiva. Se il tumore esprime le deiodasi che degradano i T3 si arriva ad un quadro di ipotiroidismo da consumo. Forme di resistenza agli ormoni tiroidei che danno dei quadri misti di ipotiroidismo con tireotossicosi biochimica. In questo caso l’ipotiroidismo è causato da un malfunzionamento del recettore, ne consegue un mancato controllo a feedback ipotalamo-ipofisi-tiroide, dove la tiroide è iper-stimolata ma, mancando il recettore periferico, non si presentano gli effetti da eccesso ormonale. Dicendo che il quadro è un misto di ipotiroidismo e tirotossicosi si intende che, da una analisi laboratoriale sembrerebbe un caso di tireotossicosi (perché ci sono più ormoni del normale in circolo) ma, dal momento che mancano i recettori, le conseguenze sulla persona sono le stesse di un ipotiroidismo; inoltre dal momento che i recettori per gli ormoni tiroidei sono di due tipi, alfa e beta, i quadri clinici possono essere un po’ misti: ad esempio si può verificare tachicardia e contestualmente ridotta crescita, perché non funziona il recettore a livello dell’osso, quindi manca l’effetto periferico. Riassumendo, le cause principali di ipotiroidismo sono: - Carenza iodica - Tireopatie autoimmuni - Farmaci Sbobinatore: Tessari Pierluca Revisore: Fiorillo Caterina 4.1 Endocrino 18.10.2023 MANIFESTAZIONI CLINICHE DELL’IPOTIROIDISMO Le manifestazioni cliniche dell’ipotiroidismo coinvolgono numerosi appartati e sistemi del nostro organismo. Si procede osservando le manifestazione nei diversi apparati: cardiovascolari, metabolismo proteico glucidico lipidico, sistema nervoso, apparato respiratorio, cute, tratto gastrointestinale, osso, funzione riproduttiva. MANIFESTAZIONI NELL’APPARATO CARDIOVASCOLARE I pazienti con ipotiroidismo presenteranno: - una riduzione della gittata cardiaca sistolica, dovuta alla bradicardia, e ad un aumento della gittata diastolica, dovuta all’aumento delle resistenze periferiche; quindi, ad una riduzione della pressione differenziale. - In condizioni più gravi si può avere del versamento pericardico, chiamato anche “cuore mixedematoso” (caratterizzato da cardiomegalia, alterazioni emodinamiche ed dell’ECG). La professoressa ripete un concetto di semeiotica sulla differenza tra edema e mixedema dove: - l’edema è un accumulo di liquido a livello interstiziale causato da una variazione della pressione osmotica ed oncotica; - il mixedema (tipico dei pazienti affetti da ipotiroidismo grave) è un’imbibizione dei tessuti legata ad una ridotta degradazione dei glicosamminoglicani. Questi infatti, sono in grado di legare le molecole d’acqua e quindi, accumulandosi nei tessuti sottocutanei, richiamano liquidi andando a formare il mixedema. Nelle condizioni più gravi si può arrivare al cuore mixedematoso con versamento pericardico. Il mixedema non è importabile dal punto di vista semeiotico: se si schiaccia su una prominenza ossea, se resta la fovea significa che si ha la presenza di edema, e quindi accumulo di liquido a livello interstiziale; se non è presente la fovea, allora ci si ritrova di fronte ad un possibile edema di lunga durata che ha portato ad alterazione dei tessuti oppure mixedema. MANIFESTAZIONI NEL METABOLISMO PROTEICO-GLUCIDICO-LIPIDICO Dal momento che gli ormoni tiroidei regolano la velocità del metabolismo, in condizioni di ipotiroidismo, avendo meno ormoni, il metabolismo rallenta. Bisogna considerare il fatto che per rallentamento del metabolismo si intende: una riduzione della sintesi proteica, per cui l’ipotiroidismo, se nel bambino, ne comporta una sua ridotta crescita. MANIFESTAZIONI NEL SISTEMA NERVOSO Le manifestazioni sono profondamente diverse se si valuta l’adulto o il neonato: - La mancanza di ormoni tiroide nell’adulto porta ad un generale rallentamento delle funzioni del sistema nervoso, come amnesia, bradipsichica, bradilalia (rallentamento nella parola), arrivando fino a sonnolenza e stato soporoso. È un rallentamento progressivo. - Gli ormoni tiroidei sono importanti per lo sviluppo neurologico fetale: la forma più grave di ipotiroidismo è quella dato da carenza iodica. Infatti, se la madre ha un ipotiroidismo dovuto ad una mancanza iodica, anche il feto presenterà ipotiroidismo perché la tiroide fetale dipende dallo iodio ambientale (quello presente all’interno del corpo della madre). Mentre se la madre ha un ipotiroidismo dovuto ad una malattia autoimmune, ma vivesse in un’area con contenuto alimentare di iodio fisiologico, il feto non presenterebbe alcun tipo di problema nel sintetizzarsi gli ormoni. Sbobinatore: Tessari Pierluca Revisore: Fiorillo Caterina 4.1 Endocrino 18.10.2023 MANIFESTAZIONI NEL APPARATO RESPIRATORIO Si possono verificare problemi di tipo restrittivo, causati non da un’ostruzione, quanto piuttosto da una difficoltà ad utilizzare i muscoli respiratori. MANIFESTAZIONI NELLA CUTE La cute nel soggetto ipotiroideo è ispessita, ruvida, pallida, fredda, secca e con mixedema (quindi non importabile). Inoltre la cute risulta essere giallastra, perché il paziente presenta pseudoittero: non c’è aumento della bilirubina ma la cute risulta giallastra per alterato metabolismo dei carotenoidi. Altra caratteristica è l’alterazione degli annessi cutanei, ovvero vi è la perdita del terzo laterale delle sopracciglia, perdita di capelli e alterazione delle unghie. MANIFESTAZIONI NEL TRATTO GASTRO-INTESTINALE Si possono verificare condizioni di stipsi, opposta a quanto avviene nella tireotossicosi (diarrea), lieve aumento ponderale e riduzione dell’appetito. MANIFESTAZIONE NELL’OSSO C’è una ridotta crescita e maturazione ossea nel neonato/bambino, che se non trattato porta alla condizione di nanismo. MANIFESTAZIONI IN FUNZIONALITÀ RIPRODUTTIVA Alterazioni come oligomeorrea nella donna (irregolarità mestruale) e alterazione della fertilità. MANIFESTAZIONE DELL’IPOTIROIDISMO NEL NEONATO-LATTANTE e NELL’ADULTO/ ANZIANO Ipotiroidismo nel neonato-lattante: il neonato/lattante affetto da ipotiroidismo presenta tutte le stigmate dell’ipotiroidismo grave congenito, condizione sviluppata probabilmente durante lo sviluppo fetale,. Dopo un paio di mesi dalla nascita sono osservabili i primi sintomi: - macroglossia: segno classico dell’ipotiroidismo estremo dato dall’accumulo di glicosamminoglicani. Si ricordano le malattie che danno macroglossia sono malattie nelle forme estreme: ipotiroidismo, acromegalia, amiloidosi e sindrome di Down). - Presenta difficoltà nella suzione; - iItero prolungato; - Stipsi; - Ha un ritardo generale nella chiusura delle fontanelle. Verso i 4-6 mesi si osserva: - ritardo nello sviluppo: ovvero alzare il capo, sedersi, camminare, parlare; - Ritardo nell’eruzione dentaria e rallentamento della crescita. Se non trattato l’ipotiroidismo porta a: - ritardo mentale grave; - nanismo: se non trattato l’ipotiroidismo porta a nanismo non reversibile. Per evitare queste problematiche vengono fatti screening in età neonatale per prevenire e trattare questa malattia. Sbobinatore: Tessari Pierluca Revisore: Fiorillo Caterina 4.1 Endocrino 18.10.2023 Domanda di uno studente: Se con uno screening si nota che il bambino ha avuto una sindrome da carenza iodica quando era un feto, in questo caso le condizioni sono sempre irreversibili o si può intervenire? Risposta: se c’è un ipotiroidismo materno importante, in realtà, non si riesce completamente a sopperire alle conseguenze della carenza di ormoni durante la vita fetale. Oggi, fortunatamente, tutte le donne in gravidanza fanno gli opportuni controlli per non avere questa condizione, inoltre facendo lo screening neonatale si è ancora più sicuri. Ipotiroidismo nell’adulto: La facies di una danna adulta/anziana affetta da ipotiroidismo; la cute è ispessita, pallida, giallognola, secca e mixedematosa con tutte le problematiche sopra-trattate. Si ricorda che la manifestazione di ipotiroidismo è estremamente lenta (6-12 settimane di sospensione della terapia): se la tiroide smettesse di funzionare (fatto che porta alla condizione di ipotiroidismo primario acquisito), anche se tutti i tireociti smettessero di funzionare, comunque la manifestazione tarderebbe a rivelarsi dal momento che la tiroide presenta un serbatoio importante di ormoni che quindi sopperisce alla mancanza di produzione di ormoni. Ovviamente invece, nel caso di tiroidectomia non avviene questo, perché togliendo la tiroide, viene tolto alche il serbatoio di ormoni. Le forme di ipotiroidismo lieve hanno un’incidenza 14 volte maggiore rispetto alle forme severe: nei pazienti con ipotiroidismo severo, il mixedema, dato dall’accumulo di acido ialuronico, sostanza capace di legarsi all’acqua, porta alla formazione di edema mucinoso. Viene riportato il caso di una donna ipotiroidismo estremo, che si presenta in pronto soccorso per un peggioramento progressivo dell’astenia e della confusione. È una donna di 56 anni con ipotiroidismo non trattato; all’esame obiettivo è disorientata, dato dalla mancanza di ormoni che causa bradipsichica I parametri vitali erano: ipotermia (34°), bradicardia (50 bpm), frequenza respiratoria 12 atti respiratori/minuto, edema del volto, cute secca, capelli fini, unghie fragili e mixedema (la docente sottolinea che in inglese il mixedema viene chiamato non-pitting edema, proprio perché non è imprimibile). Da sinistra verso destra: ipotiroidismo nel neonato (congenito); ipotiroidismo nell’adulto; facies mixedematosa (ipotiroidismo estremo). Sbobinatore: Tessari Pierluca Revisore: Fiorillo Caterina 4.1 Endocrino 18.10.2023 INQUADRAMENTO DELL’IPOTIROIDISMO INQUADRAMENTO IPOTIROIDISMO PRIMARIO In un quadro da ipotiroidismo primario, il primo esame da chiedere per verificare eventuali alterazioni della tiroide è l’esame del TSH. Nel caso dell’ipotiroidismo primario autoimmune (in quanto è il più frequente) ci si aspetta di avere un: - TSH alto - frazioni libere (fT3 e fT4) basse: le frazioni libere quindi sono il secondo esame da richiedere, dopo il TSH. Mentre il secondo esame importate è l’ecografia tiroidea. Non si fa la scintigrafia perché non fornisce informazioni utili in quanto le analisi mostrano un’eventuale carenza ormonale, mentre l’ecografia mostra la condizione strutturale della tiroide. Sotto sono riportati due esempi: nel primo il TSH è leggermente aumentato, con il dosaggio delle frazioni libere normali; in questo caso si è di fronte ad un ipotiroidismo subclinico. Nel secondo caso ci si può trovare di fronte ad un TSH molto aumentato con frazioni libere molto basse che va a configurare l’ipotiroidismo clinico o severo. INQUADRAMENTO IPOTIROIDISMO CENTRALE o SECONDARIO È importante sottolineare che con questi esami non sarebbe possibile inquadrare l’ipotiroidismo centrale (1-2% dei casi) perché non ci sarebbe produzione di TSH (dall’ipofisi) che risulterebbe normale. Ovvero il TSH è normale perché in questo caso, le poche cellule dell’adenoipofisi che producono TSH, ne produrranno di più perché sentono l’ipotiroidismo, arrivando a malapena in range, quando in realtà se l’ipofisi lavorasse correttamente il TSH sarebbe elevatissimo. È importante quindi che in un paziente con storie cliniche pregresse di problemi o alterazioni a livello centrale (ictus, malattie cerebrali o problemi centrali/ipofisari) oltre all’analisi del TSH, è necessario chiedere l’esame della fT4 (tetra-iodotironina libera (free)). In questo caso si potrebbe avere un TSH normale o lievemente basso, ma se la fT4 è bassa, a

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