Syndromes parkinsoniens - Synthèse PDF

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Med’Army Neurologie - P. Maquet | David Aktan IV SYNDROM ES PARKINSO NIENS P a g e 1 | 34  Neurologie – P. Maquet | David Aktan Mis à jour par R. Mievis 1. INTRODUCTION 1.1 MOUVEMENTS ANORMAUX - DÉFINITION - Maladies caractérisées par un excès ou un défaut de mouvements, sans parésie associée, ni spasticité. Divisées en maladies hyper- et hypokinétiques, donc selon la phénoménologie. - CLASSIFICATION - Mouvements Hypokinétiques Mouvements Hyperkinétiques ✓ Akinésie/Bradykinésie ✓ Athétose (parkisnonisme) ✓ Ballisme ✓ Apraxie ✓ Dystonie ✓ Catatonie ✓ Akathisie ✓ Cataplexie et drop attacks ✓ Chorée ✓ Freezing ✓ Myoclonies ✓ Rigidité ✓ Myokymies et syncinésies ✓ « Stiff muscles » diseases ✓ Myorythmies ✓ Tics ✓ Stéréotypies ✓ Tremblement ✓ Hémispasme facial ✓ Moving toes Les mouvements anormaux sont classés en mouvements hypokinétiques et en mouvements hyperkinétiques. Dans ce chapitre nous nous concentrerons sur les mouvements hypokinétiques et notamment sur l’akinésie/bradykinésie, le freezing et la rigidité qui sont les grandes caractéristiques des syndromes parkinsoniens. Les mouvements hyperkinétiques seront vus dans un autre chapitre. Cette classification est phénoménologique et non étiologique ce qui distingue l’étude des mouvements anormaux d’autres disciplines en neurologie dans lesquelles on classe les pathologies selon leur subtart étiologique. On ne parle plus de maladies extrapyramidales mais de maladies du mouvement car l’ancienne dénomination entrainait des confusions dans la désignation des voies impliquées dans ces pathologies. 2  Neurologie – P. Maquet | David Aktan Mis à jour par R. Mievis 1.2 ÉPIDÉMIOLOGIE Les mouvements anormaux les plus fréquents chez l’adulte sont les parkinsonismes, la dystonie et les tremblements. Chez l’enfant en revanche ce sont les tics les plus fréquents. Toutes ces pathologies, à quelques exceptions près, ont en commun une atteinte des noyaux gris de la base. 1.3 RAPPELS ANATOMIQUES ET PHYSIOLOGIQUES Les noyaux gris de la base du cerveau, ou noyaux gris centraux, comprennent : ¨ Le striatum, comprenant le noyau caudé et le putamen ; ¨ Le pallidum, ou globe pâle divisé en une partie interne et une partie externe ; Les noyaux gris centraux forment une unité fonctionnelle avec d’autres noyaux comme le noyau sous-thalamique, la substance noire et parfois le noyau rouge. NB : Le thalamus n’en fait pas partie alors qu’il s’agit bien d’un noyau gris situé à la base du cerveau. 3  Neurologie – P. Maquet | David Aktan Mis à jour par R. Mievis Le modèle du circuit des noyaux gris centraux n’est pas utile à retenir car : ＊ Approximatif ＊ Remis en question actuellement ＊ N’aide pas à la compréhension directe du syndrome ＊ Pas d’implication en pratique clinique pour un MG Ce qu’il faut retenir par contre c’est la fonction générale des NGC et celle de certains noyaux : ¨ Les NGC sont des modulateurs de programmes moteurs, ils préparent le cortex prémoteur et l’aire motrice supplémentaire à l’initiation et l’amplitude du mouvement ; ¨ Pour bien comprendre la fonction de ces noyaux, il est nécessaire de réfléchir conceptuellement en terme d’équilibre entre le gaz et les freins d’une voiture : o Il peut permettre l’accélération (facilite le mouvement) o Il peut freiner (réprimer le mouvement) ¨ Le GPi est une sorte de filtre, qui décharge particulièrement pendant les périodes de repos. Une lésion de ce dernier entraine un défaut de filtration des programmes moteurs ; ¨ La neurones dopaminergiques de la pars compacta de la substance noire se projettent sur des circuits activateurs glutamatergiques et inhibiteurs GABAergiques et ont une action ; - RAPPELS GÉNÉRAUX - Anatomie : Le striatum, d’origine télencéphalique, comporte : ¨ Le noyau caudé : il a une forme de fer à cheval allongé. Sa tête, antérieure, se situe au bord antéro-inférieur de la corne frontale du ventricule latéral. Vers l’arrière, son corps et sa queue longent le ventricule latéral en suivant sa courbure jusqu’au plafond de la corne temporale pour se terminer au contact du noyau amygdalien. Ainsi, il coutourne le thalamus. Dans l’imagerie en coupe du cerveau, on peut repérer le noyau caudé par son emplacement dans la paroi ventriculaire. Sa tête est souvent irriguée par une petite artère récurrente venant du complexe de l’artère communicante antérieure, dite de Heubner. NB : Sa lésion bilatérale peut provoquer un état de stupeur ¨ Le putamen : il se situe dans la concavité du noyau caudé, en profondeur du cortex insulaire. Une partie du putamen est fusionné au noyau caudé, le reste s’y connecte par de fines branches de substance grise ® cela donne un aspect strié à la substance blanche entre les deux (la capsule interne), d’où le nom de striatum 4  Neurologie – P. Maquet | David Aktan Mis à jour par R. Mievis Le pallidum (ou globe pâle, globus pallidus), « s’emboite » à la face interne du putamen. Il comporte une portion externe et une portion interne de forme triangulaire. Il est plus riche en myéline que le striatum et donc moins gris. NB : Le pallidum provient du diencéphale. Il a migré rostralement pour former une unité topographique avec le putamen qu’on appelle le noyau lenticulaire. Enfin, les noyaux gris centraux sont parcourus pas de la substance blanche, notamment la capsule interne, une large bande de fibres en forme de V. Ses deux « bras » sont séparés par un « genou » : à Le genou, ou apex, est médial ; à Le bras antérieur sépare le noyau lenticulaire du noyau caudé. Il contient des fibres thalamo-corticales entre les noyaux thalamiques antérieurs et le lobe frontal, et le faisceau fronto-pontin contenant notamment des fibres en provenance du cortex prémoteur et du centre oculocéphalogyre. à Le bras postérieur sépare le noyau lenticulaire du thalamus. Il contient d’importantes voies ascendantes et descendantes. À partir du genou, on y trouve les fibres pyramidales à distribution somatotopique : d’avant en arrière, face, membres supérieurs, membres inférieurs. Dans sa partie postérieure, il y a les projections thalamo-corticales somesthésiques ascendantes. La disposition somatotopique des fibres thalamo-corticales somesthésiques sont inverses par rapport au fibres pyramidales : membres inférieurs en avant par rapport à la face. Notons qu’il existe une fine bande de substance grise entre le cortex insulaire et le putamen, le claustrum, ou avant-mur qui définit : à La capsule externe entre le putamen et le claustrum ; à La capsule extrême entre le claustrum et le cortex insulaire. 5  Neurologie – P. Maquet | David Aktan Mis à jour par R. Mievis Rôle des NGC dans les mouvements anormaux : Les mouvements anormaux sont causés par des lésions touchant les noyaux gris centraux, c’est-à-dire : ✓ Le noyau caudé ; ✓ Le putamen ✓ Les globes pâles externes et internes ✓ Le noyau sous-thalamique (encore appelé corps de Luys) ✓ La substance noire (encore appelée « locus niger » ou « substancia nigra ») La porte d’entrée du NGC est le striatum, qui reçoit les informations du cortex cérébral (pour le système cortical descendant) et des noyaux intra-laminaires thalamiques (pour les systèmes descendants du tronc). La porte de sortie est le GPi et la pars reticulata de la substance noire. Les voies sérotoninergiques proviennet des noyaux du raphé. Elles sont plutôt inhibitrices sur les NGC. Les voies dopaminergiques proviennent : ¨ De la pars compacta de la substance noire : elle agit sur le striatum non-limbique (putamen et noyau caudé) ® elle module donc le filtre des boucles motrices, oculomotrices et cognitive. ¨ De l’aire tegmentale ventrale : elle agit sur le striatum limbique, donc sur le noyau accumbens ® elle module donc le filtre de la boucle limbique (émotion-motivation) Le cycle synaptique des monoamines : Les monoamines (sérotonine, dopamine, noradrénaline, adrénaline) sont contenues dans des petites vésicules présynaptiques. À l’arrive du PA, grâce à l’augmentation du Ca2+ cytoplasmique, l’activation du complexe SNARE provoque l’exocytose des monoamines dans la fente synaptique. Les monoamines sont ensuite recaptées par des transporteurs membranaires présynaptiques (DAT, NET ou SERT). Une fois les monoamines dans le milieu intracellulaire, elles regagnent les vésicules présynaptiques grâce aux transporteurs vésiculaires aux monoamines (VMAT, souvent 2). Certains agents pharmacologiques interfèrent dans ces cycles en inhibant le VMAT, le transporteur membranaire, etc. 6  Neurologie – P. Maquet | David Aktan Mis à jour par R. Mievis Synthèse de la dopamine : 1) Précurseur : la tyrosine ; 2) La tyrosine, via la tyrosine hydroxylase est transformée en DOPA (dihydroxyphénylalanine) ; 3) Via la DOPA-décarboxylase, la DOPA est transformée en dopamine, la première des cathécolamines. L’étape limitante de cette chaine est celle de la tyrosine hydroxylase. Des médicaments vont agir sur le système dopaminergique par l’administration de DOPA exogène, précurseur de la dopamine. On administre pas la dopamine car elle ne passe pas la BHE ! La facilitation-inhibition sélective des programmes par les noyaux gris centraux (modulés par la dopamine) permet d’avoir cette fonction de filtre vis-à-vis de tous les programmes moteurs générées au niveau du cortex. En effet, un seul des programmes générés par le cortex saura in fine traverser les NGC. Le programme autorisé à passer au travers de toute la boucle pour aller stimuler la zone corticale correspondante est sélectionnée à partir d’informations émotionnelles, motrices, cognitives et sensorielles récoltées par les NGC à partir de toutes les informations disponibles venant du cortex cérébral. Par exemple : les NGC vont plus facilement sélectionner un programme moteur identique à celui qui vient d’être exécuté plutôt qu’un nouveau programme moteur. Mais ce n’est pas tout, la sélection se fait aussi par rapport à d’autres critères : contexte sensoriel, état émotionnel. Ainsi, s’il on doit réagir dans l’urgence, on biaise la sélection des programmes moteurs de manière à répondre plus rapidement... bref, il existe plusieurs critères afin de sélectionner le programme moteur le plus approprié ! Le filtre peut donc s’exercer sur un seul programme mais également sur une séquence de programmes successifs ! Ça peut devenir un automatisme. Par exemple ➔ la dactylographie : la première fois que l’on a dactylographié, on faisait ça lentement, un doigt après l’autre, une lettre après l’autre donc un programme moteur après l’autre. Au début, nous n’utilisions pas de séquences. Aujourd’hui, avec la pratique, les séquences répétées sont traitées/sélectionnées simultanément par les NGC. 7  Neurologie – P. Maquet | David Aktan Mis à jour par R. Mievis Bref, avec la pratique, au lieu de réfléchir sur la touche sur laquelle on doit appuyer, tout se fait de manière automatique. C’est une fonction importante des NGC (valable pour beaucoup d’autres exemples) ! On peut pousser le raisonnement plus loin : plusieurs séquences de programme moteurs peuvent être combinées les unes aux autres et créer une routine, dont l’exécution devient très stéréotypée et très reproductible. Par exemple ➔ la conduite : au début tout semble compliqué, chaque geste est séparé des autres comme accélérer du pied droit, débrayer du pied gauche, freiner, mettre le clignotant...chaque geste est conscientisé ! Mais avec la pratique, toutes ces routines extrêmement répétitives s’automatisent, on les exécute sans devoir réfléchir à chacun des mouvements. Cette démarche s’applique autant pour les programmes moteurs que pour les autres ; en effet, les NGC effectuent le même travail pour des routines cognitives et émotionnelles. Il existe d’ailleurs des maladies où des mouvements répétitifs sont réalisés de manière exagérée : les TOC. Ce sont des routines émotionnelles et cognitives répétées de manières exagérées, totalement inflexibles ! 1.4 PHÉNOMÉNOLOGIE La phénoménologie désigne la sémiologie propre aux mouvements anormaux. Cette sémiologie est très précise et très fine car tout le raisonnement diagnostic des spécialistes des mouvements anormaux est basée sur cette analyse clinique fine. On définit un syndrome parkinsonien ou parkinsonisme (ne pas utiliser le terme « syndrome extrapyramidal ») comme n’importe quelle association de ces 4 composants regroupés sous l’acronyme TRAP : à Tremblements à Rigidité à Akinésie à Troubles de la Posture et de la marche Il est capital de faire la distinction entre : Syndrome Parkinsonien Maladie de Parkinson ✓ Ensemble de signes et de symptômes ✓ Maladie caractérisée par un syndrome communs à une série d’affections parkinsonien (mais pas toujours, parfois hypokinétiques les signes non-moteurs sont plus présents ✓ Nombreuses étiologies possibles que le syndrome parkinsonien) ✓ Entité nosologique précise, liée à une étiologie spécifique et présentant une réponse thérapeutique particulière ✓ Syndrome parkinsonien le plus fréquent 8  Neurologie – P. Maquet | David Aktan Mis à jour par R. Mievis 2. MALADIE DE PARKINSON 2.1 INTRODUCTION James Parkinson était un neurochirurgien qui dans ses vieux jours aimait décrire ses contemporains. Dans son essai « Shaking Palsy » (disponible sur internet), il décrit le pattern typique de la maladie de Parkinson, à savoir : « Des mouvements trémulants involontaires (ce qu’il pensait être une parésie, alors qu’il n’y en a pas en réalité) qui ne viennent pas quand on est en action, ainsi qu’une propension à se pencher vers l’avant (marche à petits pas où l’on court pour rattraper son centre de gravité). Les sens et l’intellect semblent normaux (ce n’est pas totalement vrai) ». 2.2 ÉPIDÉMIOLOGIE La maladie de Parkinson ne doit pas être considérée comme étant rare, la prévalence étant quand même de : □ 200/100.000 dans la population générale ; □ 2% au-delà de 65 ans ; □ 25.000 patients en Belgique ; □ 1.200.000 patients dans l’UE. La maladie débute le plus souvent entre 55 et 70 ans, mais peut néanmoins survenir à tout âge donc il ne faut pas exclure le diagnostic chez les personnes plus âgées ni chez les personnes jeunes (formes génétiques). Elle représente la 2ème cause de handicap moteur chez le sujet âgé (après les séquelles d’AVC). 2.3 NEUROPATHOLOGIE Pour pouvoir parler de maladie de Parkinson, 2 critères pathologiques doivent absolument être présents : ✓ Perte modérée à sévère des neurones dopaminergiques de la substance noire (pars compacta) ✓ Présence de corps de Lewy/Lewy neurites Ces corps de Lewy sont des inclusions neuronales contenant de l’α-synucléine, qui est une petite protéine pré-synaptique (dont le rôle n’est pas connu). Elle est accumulée sous forme d’agrégats insolubles dans la maladie de Parkinson. Son rôle dans la neuropathologie de la maladie de Parkinson est toutefois débattu. En effet, elle est peut être un spectateur innocent du processus pathologique car il existe toute une série phénotypes parkinsoniens et notamment des formes génétiques sans le moindre dépôt d’α-synucléine. 9  Neurologie – P. Maquet | David Aktan Mis à jour par R. Mievis La perte des neurones dopaminergiques de la substance noire se marque par une disparition de la pigmentation (liée à la présence de neuromélanine à l’intérieur de ceux-ci) de la partie supérieure du mésencéphale. Le diagnostic définitif de maladie de Parkinson nécessite donc la mise en évidence de cette perte neuronale et des corps de Lewy, et n’est donc possible qu’en postmortem… L’hypothèse de Braak et Braak suggère que la synucléinopathie naîtrait dans le système nerveux entérique, au niveau des plexus d’Auerbach et de Meissner. Elle se propagerait ensuite selon un mécanisme de type prion par voie rétrograde via le nerf vague jusqu’au niveau du tronc cérébral et plus précisément du noyau du faisceau solitaire. Elle se disséminerait ensuite au reste du tronc et notamment à la substance noire. La synucléinopathie pourrait également naître de la région nasale, ce qui expliquerait l’hyposmie qui précède l’avènement de la symptomatologie de nombreuses années. 10  Neurologie – P. Maquet | David Aktan Mis à jour par R. Mievis Dans les deux cas, l’envahissement pourrait progresser jusque dans le télencéphale et expliquerait alors la symptomatologie démentielle présente durant la phase tardive de la maladie. Quel est l’intérêt de connaître la topographie et la progression des dépôts d’α-synucléine ? Les symptômes pré-moteurs de l’affection sont en lien avec le mode de progression (sur le plan topographique) de la synucléinopathie et l’évolution de la maladie l’est aussi. Þ il existe donc une corrélation entre les phénomènes neuropathologiques et les manifestations cliniques 2.4 HISTOIRE NATURELLE Tout comme dans la maladie d’Alzheimer, les processus de la maladie de Parkinson commencent bien avant les premiers symptômes ! C’est ce que démontre cette ligne du temps : ¨ On ne sait malheureusement pas à l’heure actuelle ce qu’il se passe 30 à 50 ans avant l’apparition des symptômes moteurs ; tout ce que l’on sait, c’est que vers -20 ans, on voit apparaitre une constipation et une hyposmie. Néanmoins, il ne faut pas se précipiter sur le premier hyposmique car il y a de nombreuses autres causes (cigarette, sinusite chronique, allergies, etc.). NB : Certaines équipes ont développé des petits kits pour faire sentir aux gens une trentaine d’odeurs. On s’est rendu compte que les patients étaient particulièrement insensibles à l’odeur de la cannelle et de la banane. 11  Neurologie – P. Maquet | David Aktan Mis à jour par R. Mievis ¨ Environ 10 ans avant les premiers symptômes moteurs, on note l’apparition d’un trouble du comportement en sommeil paradoxal (RBD : « REM-sleep Behavior Disorder ») : ce sont des patient qui « vivent leurs rêves en vrai ». Les lésions qui envahissent la substance réticulée du tronc cérébral (pont) vont entrainer une perte de l’atonie musculaire normale du sommeil paradoxal. ¨ Les premiers symptômes sont typiques d’un syndrome parkinsonien. Dans le cas de la maladie de Parkinson, ils seront unilatéraux (ou en tout cas, très asymétriques). ¨ Avec le temps, le syndrome va se bilatéraliser ; les troubles de l’équilibre vont s’aggraver et on va progressivement avoir des chutes. Dans beaucoup de cas, il y aura une détérioration cognitive, qui témoigne de l’envahissement du cortex cérébral par la synucléine. ¨ Enfin, on arrive environ 20 ans après à un état de démence, grabataire, avec le décès qui est le plus souvent dû à des troubles de déglutition (fausses routes ® broncho- pneumonies). 2.5 ASPECTS CLINIQUES - SYMPTÔMES MOTEURS - Les symptômes moteurs principaux sous regroupés sous l’acronyme TRAP et définissent le syndrome parkinsonien : à Tremblement à Rigidité à Akinésie/bradykinésie/hypokinésie à Troubles de la Posture et de la marche (marche typique avec pattern reconnaissable) Akinésie/bradykinésie/hypokinésie : Akinésie : difficulté d’exécuter les mouvements d’où leur rareté Bradykinésie : lenteur d’exécution des mouvements Hypokinésie : réduction de l’amplitude des mouvements Comment les observer ? Motricité spontanée Mouvements alternes rapides ✓ Diminution du ballant des bras ✓ Pronosupination (marionnettes, on peut ✓ Hypomimie y noter un déphasage non pas par trouble ✓ Diminution fréquence du clignement de la coordination mais bien parce que un palpébral côté exécute le mouvement plus ✓ Gestuelle spontanée pauvre lentement que l’autre) ✓ Finger tapping ✓ Toe tapping L’atteinte est toujours asymétrique durant la phase précoce de la maladie. Si elle ne l’est pas, il faudra rechercher une autre pathologie. 12  Neurologie – P. Maquet | David Aktan Mis à jour par R. Mievis Tremblement : C’est un tremblement de REPOS (ou semi-repos) : ✓ Apparait durant les postures de relâchement musculaire partiel (main posée sur la cuisse/l’accoudoir, les doigts en légère flexion) et durant les mouvements automatiques (station debout et marche) ; ✓ Augmenté par le stress (épreuve de calcul mental utilisé en consultation) et l’émotion ; ✓ Disparait au cours du relâchement profond et du SOMMEIL. C’est un tremblement DISTAL touchant les mains, les pieds, les lèvres, la langue et le menton. Il est initialement UNILATÉRAL ou ASYMÉTRIQUE, mais parfois ABSENT (certains patients ont un phénotype rigide complet, d’autres un phénotype trémulant complet et la majorité des patients sont entre les deux). La fréquence est majoritairement comprise entre 4-6 Hz mais ce n’est pas un critère discriminant. Rigidité : La rigidité est une hypertonie qui prédomine sur les fléchisseurs, et là où siège le tremblement. Elle est asymétrique au début de l’affection, rarement isolée. Elle est dite plastique, en tuyau de plomb car lorsqu’on étire le membre rigide et qu’on le relâche, le membre reste en place ; il n’y a pas de retour à sa position initiale comme on le voit dans la spasticité. Si le déplacement passif du segment de membre est suffisamment rapide, on perçoit le phénomène de la roue dentée de Negro, c’est-à-dire la rigidité qui cède par à-coups. Comment la rechercher ? ✓ Mobilisation passive des membres supérieurs (poignet/coude), membres inférieurs (genou/cheville) pour la rigidité périphérique ; ✓ Mobilisation passive cervicale pour la rigidité axiale. À rechercher absolument car prédomine dans les parkinsonismes atypiques. Quand la rigidité axiale est importante, on peut mettre en évidence un signe de l’oreiller ou signe de Pierre-Marie qui se manifeste par la lévitation de la tête lorsqu’on retire le coussin sur lequel elle était posée. ✓ La rigidité est parfois discrète, il convient alors de réaliser une manœuvre de sensibilisation ® « l’épreuve du comptoir de Froment ». Celle-ci consiste à mobiliser passivement un segment de membre et à demander au patient de réaliser simultanément un geste continu avec la main qui n’est pas examinée (comme les marionnettes par exemple). Dès que ce geste est initié, la rigidité du membre examiné se majore et apparait ainsi plus nette. Posture : L’attitude globale d’un patient parkinsonien est en flexion car l’hypertonie prédomine sur les fléchisseurs : ✓ Tête et tronc inclinés en avant (camptocormie) ; ✓ Avant-bras semi-fléchis et en pronation, coudes légèrement écartés ; ✓ Genoux légèrement fléchis. 13  Neurologie – P. Maquet | David Aktan Mis à jour par R. Mievis Les réaction posturales correctrices à la poussée sont réduites ou retardées. Elles sont mises en évidence par la manœuvre de Foix et Thévenard réalisée de la manière suivante : on se place derrière le patient et dos à une porte ou un mur pour pouvoir le rattraper, après avoir prévenu le patient on le tire brièvement par les épaules et on regarde si il a une réaction à la posture, le délai de cette réaction et le nombre de pas qu’il fait en arrière pour se rattraper. Ce nombre de pas est relativement discriminant pour savoir si il existe des troubles posturaux ou non. Marche : La marche du parkinsonien est tout à fait typique, elle se caractérise par : ✓ Une marche à petits pas avec une réduction de l’amplitude du pas et une réduction du soulèvement du pas qui, à l’extrême, ne décolle plus du tout du sol et est appelé freezing ; ✓ Une décomposition du demi-tour en 3-4 mouvements, parfois plus ; ✓ Une akinésie de démarrage ✓ Une festination, c’est-à-dire que le patient semble courir après son centre de gravité et est donc penché vers l’avant et prêt à tomber à tout moment. Autres symptômes moteurs : ✓ Troubles oculomoteurs : o Mouvements de poursuite manquent de fluidité o Altération des saccades ✓ Altération de l’écriture (une des premières plaintes chez l’intellectuel) : o Micrographie o Contamination par le tremblement ✓ Altération de la parole : o Dysarthrie avec voix montone o Débit irrégulier o Parfois hypophonie o Parfois palilalie qui désigne une répétition de la même syllabe liée à un trouble d’initiation de la parole ✓ Troubles de la déglutition Principale cause de morbi-mortalité Þ Développement à Liège de consultations spécialisées de neuro-ORL qui permettent de dépister les troubles de la déglutition et la dysarthrie et permettent d’orienter les patients vers la logopédie. - SYMPTÔMES NON-MOTEURS - Parmi les symptômes non moteurs, les troubles neuro- psychiatriques et les troubles cognitifs prédominent car les NGC ne sont pas uniquement des boucles impliquées dans la motricité, mais également dans l’oculomotricité, dans les circuits associatifs et donc la cognition, et dans les circuits limbiques. 14  Neurologie – P. Maquet | David Aktan Mis à jour par R. Mievis Les troubles neuro-psychiatriques font partie intégrante de la maladie. On peut mettre en évidence : ✓ Dépression, anxiété et apathie. Certains patients présentant un syndrome parkinsonien sont particulièrement mélancoliques et suicidaires, il s’agit de patients souffrant de formes tardives de la maladie de Gaucher ; ✓ HALLUCINATIONS. Les patients n’en parlent spontanément pas donc il faut le leur demander. Elles sont liées à la maladie et à son traitement. Plus on augmente le traitement par PROLOPA plus il est probable qu’ils souffrent d’hallucinations. Celles-ci se présentent d’abord sous forme d’ombres dans les champs visuels latéraux, puis sous forme d’animaux (chats, souris, …) et enfin sous forme de petits humains. Troubles cognitifs : ✓ Surtout dysexécutifs ✓ Visuospatiaux ✓ Démence (stade Parkinson’s Disease Dementia ou « PDD ») Troubles sensitifs subjectifs et douleurs : ✓ Paresthésies ✓ Impression de tremblement intérieur ✓ Douleurs, surtout au niveau des membres inférieurs, le plus souvent attribué à tort à de l’arthrose Troubles dysautonomiques qui sont particulièrement complexes à traiter : ✓ Hypersudation ✓ Séborrhée (signe des lunettes) ✓ Hypotension orthostatique Troubles du sommeil : ✓ Mouvements périodiques ✓ REM-sleep Behaviour Disorder (« RBD”). Correspond à un contenu onirique très agressif. Les patients tombent du lit, crient, se battent avec des dinosaures (et donc frappent leur conjoint…). Caractéristique commune de nombreuses synucléinopathies donc symptôme à ne jamais banaliser ! Autres : ✓ Hyposmie ✓ Constipation - ÉVOLUTION - À ne surtout pas connaitre ! 15  Neurologie – P. Maquet | David Aktan Mis à jour par R. Mievis 2.6 DIAGNOSTIC - CIRTÈRES DIAGNOSTIQUES - Les 3 étapes au diagnostic de maladie de Parkinson sont : 1 ✓ ✓ Établir la présence d’un parkinsonisme = bradykinésie + tremblement/rigidité 2 ✓ Chercher les critères supportifs 3 ✓ ✓ Rechercher les critères d’exclusion Rechercher les “reds flags” Exemples de critères supportifs : ✓ Réponse à la DOPAthérapie ✓ Présence de dyskinésies DOPA-induites ✓ Tremblement de repos d’un membre (actuel/passé) ✓ Hyposmie ou dénervation sympathique cardiaque (scinti MIBG) Critères d’exclusion absolue (à ne pas connaitre) : ✓ Signes d’atteinte cérébelleuse ✓ Paralysie supranucléaire du regard vertical vers le bas ✓ Éléments évocateurs d’une démence fronto-temporale/aphasie primaire progresisve ✓ Signes parkinsoniens restreints à l’hémicorps inférieur (> 3 ans) ✓ Éléments évocateurs d’un parkinsonisme iatrogène (! neuroleptiques !) ✓ Absence de réponse à la DOPAthérapie à haute dose ✓ Normalité du DAT/imagerie fonctionnelle présynaptique ✓ Affection alternative Red Flags (à ne pas connaitre) : ✓ Altération rapide de la marche (fauteuil roulant dans les 5 ans) ✓ Absence de progression des symptômes moteurs pendant > 5 ans (Parkinson vasculaire) ✓ Dysfonction bulbaire précoce (5 ans) ✓ Dysfonction respiratoire à l’inspiration (stridor !) ✓ Atteinte dysautonomique sévère dans les 5 ans ✓ Chutes récurrentes les 3 premières années ✓ Absence de signes non-moteurs ✓ Etc. 16  Neurologie – P. Maquet | David Aktan Mis à jour par R. Mievis Rappel sur la distinction atteinte bulbaire/syndrome pseudobulbaire : Une atteinte bulbaire va se marquer par l’atteinte des NC IX, X et XII particulièrement qui innervent majoritairement la partie inférieure de la face, donc la sphère oro-pharyngée. On pourra observer : ✓ Une dysarthrie (comme si la face était molle) ; ✓ Une dysphagie ✓ Une dysphonie ✓ Une hypotrophie linguale ✓ Un réflexe vélo-palatin aboli Un syndrome pseudobulbaire se caractérise par une atteinte des fibres cortico-géniculées, c’est- à-dire des fibres qui partent du cortex moteur et qui innervent les noyaux des nerfs crâniens, dénommées cortico-géniculées car elles cheminent dans le genou de la capsule interne. Les symptômes seront identiques mis à part le réflexe vélo-palatin qui sera exacerbé dans ce cas-ci (on peut le comparer à l’hyperréflexie du syndrome pyramidal). Lorsque ces 3 étapes ont été réalisées, 2 cas de figure se présentent à nous : Parkinson cliniquement ÉTABLI Parkinson cliniquement PROBABLE ✓ Pas de critère d’exclusion ✓ PAS de critère d’exclusion ✓ Au moins 2 critères supportifs ✓ Red flags contrebalancés par critères ✓ PAS de red flags supportifs ✓ JAMAIS > 2 red flags - INVESTIGATIONS - Aucun examen ne peut dire avec certitude qu’on se trouve face à une maladie de Parkinson sauf l’examen microscopique post-mortem avec mise en évidence de corps de Lewy. Les examens d’imagerie donnent simplement des critères supportifs supplémentaires. IRM de routine : ✓ DOIT être normale, la moindre anomalie exclut une maladie de Parkinson ✓ Utile pour écarter d’autres causes notamment vasculaire ✓ Donne des indices pour les parkinsonismes atypiques 17  Neurologie – P. Maquet | David Aktan Mis à jour par R. Mievis PET-Scan à la FDOPA : ✓ Reflet de la perte des terminaisons nigro-striées. Chez un sujet sain, on voit une captation intense au niveau de la tête du noyau caudé et du putamen. Chez un patient parkinsonien, le déficit de captation du traceur par les neurones dopaminergiques de la substance noire entraine un défaut de fixation au niveau du putamen. La fixation au niveau de la tête du noyau caudé est conservée car ses afférences dopaminergiques proviennent majoritairement de l’aire tegmentale ventrale ; ✓ N’est pas réalisé en routine DATscan : ✓ Considéré comme le PET à la FDOPA du pauvre, examen scintigraphique à l’ioflupane (analogue de la cocaïne) qui marque les transporteurs DAT présynaptiques ✓ Reflet de la perte des terminaisons nigro-striées ✓ Mauvaise résolution ✓ Routine ✓ Non validé 2.6 TRAITEMENT - NOTIONS DE BASE - La maladie de Parkinson est liée à une dégénérescence du système nigro-strié ce qui entraine un déficit dopaminergique. Le but du traitement est donc de rendre de la dopamine, de diverses façons. Il y a d’anciens concepts à absolument combattre : ✓ Pas d’épargne dopaminergique. La maladie est caractérisée par une phase précoce durant laquelle le traitement marche bien, puis par la phase des complications motrices avec une diminution d’efficacité du traitement. Dans les années 80-90, on pensait qu’on intoxiquait les patients avec la L-DOPA et qu’elle était à l’origine de ces complications, donc qu’il fallait économiser la L-DOPA (épargne dopaminergique) et trouver d’autres moyens de stimuler le système dopaminergique. Mais cette théorie a été totalement démantelée en 2014. ✓ Pas de toxicité prouvée ✓ Pas de neuroprotection prouvée Þ TRAITEMENT PUREMENT SYMPTOMATIQUE 18  Neurologie – P. Maquet | David Aktan Mis à jour par R. Mievis Quelques notions supplémentaires concernant la synthèse de la dopamine et ses implications thérapeutiques : ✓ La dopamine ne passe pas la BHE, elle ne peut donc être donnée sous forme de traitement ; ✓ La tyrosine hydroxylase est l’étape limitante de la chaine enzymatique menant à la dopamine ; ✓ La Lévodopa se situe en aval de cette étape, et passe la BHE ; ✓ La Lévodopa est quant à elle rapidement catabolisée ou transformée en dopamine. Þ La pierre angulaire du traitement de la maladie de Parkinson est donc la Lévodopa - LÉVODOPA - On va donc rendre de la Lévodopa, qui va être métabolisée en dopamine et activer les récepteurs postsynaptiques D1/D2. La Lévodopa doit être combinée à une autre molécule, un inhibiteur de la dopa-décarboxylase périphérique (Carbidopa/Bensérazide), qui n’agit pas sur le SNC car ne passe pas la BHE. ® cette combinaison = PROLOPAÒ Le problème principal rencontré avec ce traitement est lié à sa pharmacocinétique : ✓ La durée d’action varie selon la sévérité de la maladie ; ✓ Elle est initialement de 4h voir plus, avec un effet tampon, puis 3h voire moins ; ✓ Nombreuses prises par jour !!! Þ La notion de fractionnement est capitale. Le patient doit fractionner ses prises pour rester le plus longtemps possible dans la fenêtre thérapeutique et minimiser le temps au-dessus (effets secondaires) et en dessous (inefficacité). Heureusement, le patient parkinsonien est un patient compliant car il sent directement ses symptômes moteurs revenir quand le médicament ne fait plus effet. Il faut également traiter le patient la nuit car avec le temps, la rigidité est telle qu’il n’arrive pas à dormir et il s’installe une hyperactivité vésicale qui contraint le patient à se lever, ce qui lui fait courir un risque important de chutes. 19  Neurologie – P. Maquet | David Aktan Mis à jour par R. Mievis Ce traitement n’est pas dénué d’effets secondaires. Ceux-ci sont surtout présents au début du traitement : ✓ Nausées ✓ Somnolence ✓ Hypotension orthostatique ✓ Hallucinations ✓ Troubles du contrôle des impulsions ✓ Syndrome de dysrégulation dopaminergique ✓ Dyskinésies et fluctuations motrices Þ Phase tardive. Ce qui fait le lit de ces complications motrices ce n’est pas le traitement mais la maladie elle-même sur laquelle s’ajoute le traitement. Il faut que la maladie ait agi et ait engendré des modifications des récepteurs sur lesquels va venir s’ajouter un trigger qui est le traitement. Donc un parkinsonien qui n’a jamais été traité n’aura jamais ces complications. Inversement un patient qui a reçu des petites doses de traitement pendant une courte période peut développer ces complications plus tard. - AUTRES MOLÉCULES - « Alternatives » : On peut activer directement les récepteurs post-synaptiques ® Agonistes : ✓ Pramipexole (MIRAPEXINÒ) / Ropirinole (REQUIPÒ) ✓ Activation récepteurs D2 >> D1 ✓ Effets indésirables plus importants que la PROLOPA manquent de spécificité et donc suractivent d’autres boucles que la boucle motrice ✓ Problèmes médico-légaux (idem que SIFROLÒ, prescrit dans le syndrome des jambes sans repos) car trouble de contrôle des impulsions (nombreux procès aux États-Unis notamment dans le cadre de pédophilie etc.) On peut également inhiber les enzymes de dégradation de la dopamine : ✓ Inhibiteurs MAO-B : Rasagiline (AZLIECTÒ) ou Safinamide (XADAGOÒ) ✓ Inhibiteurs COMT : Entacapone (combiné à la L-DOPA) ® STALEVOÒ Anticholinergiques (ARTANEÒ, AKINETONÒ, KEMADRINÒ) : ✓ Étaient utilisés pour limiter le tremblement, agissent sur les projections du noyau basal de Meynert sur les NGC ✓ Effet très modeste 20  Neurologie – P. Maquet | David Aktan Mis à jour par R. Mievis ✓ Nombreux effets indésirables, surtout sur le plan cognitif : o Impact chez les jeunes sur le plan professionnel o Risque de syndrome confusionnel chez le sujet âgé o Trouble de l’accommodation, vertiges, nausées, troubles digestifs, rétention urinaire ✓ Formellement contre-indiqués chez les sujets âgés ✓ Ne devrait plus être prescrit dans l’indication de maladie de Parkinson ✓ Il n’a jamais été prouvé qu’ils apportaient un meilleur contrôle du tremblement parkinsonien - PHASE TARDIVE - Après un certain nombre d’années d’évolution et SI il y a eu une exposition à un traitement dopaminergique (concept de « lune de miel ») on verra apparaitre les complications motrices. Elles sont dues à une modification de la fourchette thérapeutique, malgré la fragmentation du traitement, avec des pics de doses au-delà de la fourchette avec un excès de mouvement et des pics en dessous de la fourchette avec trop peu de mouvements. Ces complications sont : ✓ Wearing-off (atténuation plus rapide de l’effet de la lévodopa) ✓ Dyskinésies (excès de mouvement) ✓ Phénomènes « Off » comme le freezing, la festination, etc. ✓ Autres : dystonie de OFF, phénomènes non-moteurs de OFF, etc. Le traitement de ces complications est très complexe et réservé aux spécialistes : ✓ Fragmentation du traitement, ajout de formes modifiées o PROLOPA HBS (qui est une forme à libération prolongée et permet la couverture nocturne) o PROLOPA dispersible (akinésie de démarrage, freezing, etc.) ✓ Passage au STALEVO, ajout d’un inhibiteur de MAO-B ✓ En cas de dyskinésie : amantadine ✓ Évoquer les traitements de 3ème ligne : 21  Neurologie – P. Maquet | David Aktan Mis à jour par R. Mievis o Deep brain stimulation : implantation d’un neurostimulateur dans le noyau sous- thalamique (dans le VIM qui est un noyau thalamique dans le cadre de certains tremblements ; dans le GPi pour la dystonie) o Apomorphine : agoniste dopaminergique à action ultra-rapide dans un seul contexte ® freezing et grand « Off » desquels le patient ne sait pas se tirer, fait vomir de façon très importante o DUODOPA/LECIGEN : moyen de contourner les problèmes de pharmacocinétique de la PROLOPA. Instillation de gel de façon continue par une jéjunostomie. Difficile à utiliser car les patients en ont besoin à une phase où ils ont des troubles cognitifs et dispositif complexe à prendre en main. - REMARQUES GÉNÉRALES - Les traitements dopaminergiques ne doivent être ni initiés, ni être arrêtés brutalement car il y a un risque d’effets indésirables, surtout si la posologie est trop haute trop rapidement. Il faut utiliser la dose minimale efficace. En cas d’arrêt intempestif : risque d’akinésie sévère, similaire au syndrome malin des neuroleptiques, avec un risque de décès. Il est important d’écouter le ressenti du patient c’est-à-dire : o Ne pas gommer tous les signes pour le principe o Certains signes seront toujours atténués de façon imparfaite (tremblement) Ce qui est très important c’est de proscrire les neuroleptiques et le PRIMPERAN (affinité ultra- élevée pour le récepteur D2, risque de dystonie, chorée, etc.) Le seul neuroleptique accepté dans la maladie de Parkinson pour traiter les hallucinations ou une agressivité incontrôlable c’est la clozapine (LEPONEX) Il faut également traiter les autres aspects de la maladie : ✓ Les phénomènes non-moteurs (dès le début de l’affection) : o Hypotension orthostatique o Troubles sphinctériens, constipation, etc. ✓ Aux complications liées à l’évolution de l’affection elle-même : o Troubles cognitifs, hallucinations ® clinique de la mémoire, etc. o Dysphagie, hypophonie, dysarthrie ® prise en charge LOGOPÉDIQUE !!! ✓ Encadrement au domicile : kiné, infirmières, etc. o Administratif lourd o Implication importante du médecin traitant Enfin, il est important de réviser régulièrement le traitement : ✓ Intéractions médicamenteuse (IMAO-B, antidépresseurs) ✓ Réduire les anti-hypertenseurs (Car la L-DOPA et la maladie Parkinson entrainent une hypotension) ✓ Mettre en balance les traitements hémorragipares et le risque de chute ✓ Et le plus important encore une fois : réfléchir à chaque prescription de psychotrope/sédatif 22  Neurologie – P. Maquet | David Aktan Mis à jour par R. Mievis 3. AUTRES PARKINSONISMES 3.1 DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL MALADIE DE PARKINSON IDIOPATHIQUE PARKINSONISMES SECONDAIRES SYNDROME PARKINSONIEN PARKINSONISMES GÉNÉTIQUES PARKINSONISMES ATYPIQUES 3.2 PARKINSONISMES SECONDAIRES Les parkinsonismes secondaires peuvent être liés à une lésion, une affection sous-jacente, un traitement ou un toxique. Les mécanismes sous-jacents peuvent être une lésions de la voie nigro- striée, un blocage des récepteurs ou une réduction de la libération du neurotransmetteur. Lésion de la voie nigro-striée ou de sa Blocage du récepteur ou diminution de la cible libération de dopamine ✓ Lésion vasculaire (AVC ischémique, ✓ Neuroleptiques (y compris les cachés hémorragique) comme le PRIMPERAN) ✓ Lésion tumorale ✓ Tétrabénazine (dépleteur ✓ Traumatisme dopaminergique) ✓ Cause toxique : manganèse, CO, ✓ Flunarizine, cinarizine qui sont des MPTP, etc. vieux anticalciques qui étaient utilisés ✓ Lésion infectieuse (influenza (grippe dans la migraine espagnole)) / abcès 23  Neurologie – P. Maquet | David Aktan Mis à jour par R. Mievis 3.3 PARKINSONISMES GÉNÉTIQUES De très nombreuses affections peuvent être responsables de parkinsonismes génétiques, avec de nouvelles découvertes fréquentes et donc des panels génétiques de plus en plus complets. Les mécanismes qui sous-tendent ces pathologies sont très variés : ✓ Peuvent être responsables d’une α-synucléinopathie (RAB39, etc.) ✓ Peuvent être responsables d’une affection métabolique (Maladie de Wilson, NBIA, etc.) Quand y penser ? ✓ Syndrome parkinsonien avant 40 ans : o Concept de « YOPD » (Young Onset Parkinsonism) o Pas toujours (voire rarement) d’histoire familiale o Tableau souvent rapidement sévère, complications motrices précoces, … o Fréquentes manifestations neuropsychiatriques associées ✓ Autres signes : o Signes généraux (anamnèse complète, recherche des ATCD, etc.) o Association à d’autres mouvements anormaux, notamment hyperkinétiques (PKDYS1, Syndrome de Segawa, etc.) Voici quelques exemples : Maladie de Wilson qui est une maladie du métabolisme du cuivre (variant ATP7B) : ✓ Toujours y penser face à un parkinsonisme chez un patient jeune ✓ Tableau souvent mixte : syndrome parkinsonien + tremblement + dystonie ® complexe ✓ Fréquences des manifestations neuropsychiatriques et hépatiques associées Forme juvénile de la maladie de Huntington qui se présente comme un syndrome parkinsonien sévère plutôt qu’une chorée NBIA (Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation (neuroferritinopathie, PKAN, etc.) qui se présente sous forme d’un tableau extrêmement sévère, parfois très complexe, avec une IRM évocatrice en « œil de tigre » liée à un dépôt de fer dans le GPi. Maladie de Parkinson familiale. Il y a de nombreux gènes impliqués : LRRK2, PARK7, PINK1, PRKN, SNCA, … Il y a une forme particulière liée à la mutation GBA (glucocérébrosidase) qui est donc la maladie de Gaucher (maladie de surcharge lysosomiale) dans sa forme tardive. En pratique, ce qu’il va falloir réaliser face à ce type de patient c’est : ✓ Toujours demander une IRM cérébrale ✓ Toujours demander une bio complète (test hépatiques !, etc.) ✓ À réserver au spécialiste ® un testing génétique : o Panels : envoi dans les centres spécifiques o Coût pour le patient : environ 9 euros 24  Neurologie – P. Maquet | David Aktan Mis à jour par R. Mievis 3.4 PARKINSONISMES ATYPIQUES Les parkinsonismes atypiques sont des maladies neurodégénératives voisines de la maladie de Parkinson. On les classe selon leur substrat neuropathologique car des pathologies de neuropathologie commune auront un cœur de signes et de symptômes communs : Synucléinopathies : Tauopathies : ¨ Maladie de Parkinson ¨ Paralysie supranucléaire progressive ¨ Atrophie multisystématisée ¨ Dégénérescence cortico-basale ¨ Démence à corps de Lewy Quand y songer ? ✓ Symptômes atypiques au cours des 3 premières années : o Instabilité posturale nette et chutes o Hallucinations indépendantes du traitement o Démence/troubles cognitifs inhabituels o Paralysie supranucléaire du regard ✓ Dysautonomie sévère non due au traitement ✓ Signes cérébelleux ✓ Signe de Babinski (avec d’autres signes pyramidaux) ✓ Peu ou gère de réponse à la DOPAthérapie ou réponse transitoire Þ Ces signes sont justement repris dans les red flags/critères d’exclusion du diagnostic de maladie de Parkinson « classique » - SYNUCLÉINOPATHIES - Il s’agit donc de l’atrophie multi-systématisée (MSA) et de la démence à corps de Lewy (DLB). Sur le plan neuropathologique, on note la présence de dépôts d’α-synucléine au niveau du cortex pour la DLB et au niveau de la glie pour la MSA, associée dans les deux cas à une perte neuronale. Leurs caractéristiques communes sont : ✓ Un syndrome parkinsonien, bien sûr ✓ Des troubles non-moteurs (hyposmie, RBD, dysautonomie et hypotension orthostatique, etc.) ✓ Des troubles cognitifs de même tonalité (hallucinations, troubles visuospatiaux, etc.) Ce qui les distingue : DLB MSA ✓ Prépondérance des manifestations ✓ Prépondérance des troubles cognitives (démence au 1er plan) dysautonomiques ✓ Troubles de la vigilance ✓ Signes cérébelleux ✓ Hallucinations ✓ Signes pyramidaux éventuels 25  Neurologie – P. Maquet | David Aktan Mis à jour par R. Mievis - ATROPHIE MULTISYSTÉMATISÉE - Le trépied diagnostic (clinique) de la MSA est : ✓ Dysfonction autonome (hypotension orthostatique/troubles urinaires) très invalidants ✓ Parkinsonisme (avec faible réponse à la L-DOPA) ✓ Syndrome cérébelleux o Ataxie locomotrice o Ataxie appendiculaire o Dysarthrie cérébelleuse o Anomalies oculomotrices ✓ + Une série de critères supportifs (à ne pas connaitre) : La MSA a une évolution très péjorative avec une espérance de vie de 9 ans - TAUOPATHIES - Les tauopathies sont représentées par la paralysie supranucléaire progressive (PSP) et la dégénérescence cortico-basale (DCB). On considère maintenant que ce sont les mêmes pathologies mais avec des expressions cliniques différentes. Elles sont caractérisées sur le plan neuropathologique par le dépôt de protéine TAU (les symptômes dépendent de la topographie de ce dépôt). Leurs caractéristiques communes sont : ✓ Syndrome parkinsonien ✓ Troubles cognitifs de même tonalité (dysexécutifs, praxiques, langagiers) ✓ Progression généralement rapide ✓ Absence de réponse à la DOPAthérapie Concernant la paralysie supranucléaire progressive, il faut retenir que c’est un tableau souvent complexe comprenant : ✓ Syndrome parkinsonien ✓ Chutes inexpliquées, instabilité à la marche ✓ Troubles cognitifs (modifications comportementales subtiles, etc.) ✓ Abondance de signes axiaux et notamment bulbaires (dysphagie, hypophonie, etc.) ✓ Troubles oculomoteurs divers : o Altération des saccades verticales, limitation dans le regard vers le bas o Apraxie d’ouverture palpébrale L’évolution est péjorative, avec une espérance de vie de 6 ans. Dans la DCB, c’est encore pire avec une espérance de vie de 2 ans seulement. 26