CAPÍTULO 59_ Aspectos especiales de la farmacología perinatal y pediátrica.pdf

Universidad del Valle de México UVM Access Provided by: Katzung. Farmacología básica y clínica, 16e CAPÍTULO 59: Aspectos especiales de la farmacología perinatal y pediátrica Sean P. Elliott; Gideon Koren INTRODUCCIÓN Los efectos de los fármacos en el feto y el recién nacido se basan en los principios generales establecidos en los capítulos 1–4 de este libro. Sin embargo, los contextos fisiológicos en los que operan estos principios farmacológicos son diferentes en las embarazadas y en los recién nacidos que maduran con rapidez. Hoy comienzan a entenderse los factores farmacocinéticos singulares que operan en estos pacientes, mientras que todavía resulta incompleta, en lo general, la información que se tiene con respecto a las diferencias farmacodinámicas (p. ej., características del receptor y respuestas). TERAPIA FARMACOLÓGICA EN EL EMBARAZO Farmacocinética En su mayoría, los medicamentos que toman las mujeres embarazadas pueden atravesar la placenta y exponer al embrión y al feto en desarrollo a sus efectos farmacológicos y teratógenos. Sin embargo, la mayoría, a pesar de entrar en el compartimento fetal, no ponen en peligro al feto cuando se utilizan en dosis recomendadas. En el cuadro 59–1 se listan los fármacos teratógenos en humanos. Los factores críticos que afectan la transferencia de fármacos por la placenta y las consecuencias en el feto incluyen los siguientes: 1) las propiedades fisicoquímicas del medicamento; 2) la velocidad a la cual atraviesa la placenta y la cantidad que llega al feto; 3) la duración de la exposición al fármaco; 4) las características de distribución en los diferentes tejidos fetales; 5) la etapa de desarrollo placentario y fetal en el momento de la exposición, y 6) los efectos de los fármacos utilizados en combinación. Cuadro 59–1 Fármacos con efectos teratógenos significativos u otros efectos adversos en el feto Fármaco Trimestre Efecto Ácido valproico Todos Defectos del tubo neural, malformaciones cardiacas y de las extremidades; retraso en el desarrollo; posiblemente autismo Aminopterina Primero Múltiples anomalías de importancia Andrógenos Segundo y tercero Masculinización del feto femenino escolar Anfetaminas Todos Sospecha de patrones de desarrollo anómalos, disminución del rendimiento Antidepresivos, Tercero En algunos casos se han reportado síntomas de abstinencia neonatal con clomipramina, desipramina e tricíclicos imipramina Barbitúricos Todos El uso crónico puede conducir a dependencia neonatal Busulfán Todos Diversas malformaciones de importancia Carbamazepina Primero Defectos del tubo neural Downloaded 202457 12:40 P Your IP is 187.188.71.44 CAPÍTULO 59: Aspectos especiales de la farmacología perinatal y pediátrica, Sean P. Elliott; Gideon Koren Ciclofosfamida Primero Diversas malformaciones de importancia ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Citarabina Primero y segundo Diversas malformaciones de importancia Page 1 / 18 Barbitúricos Todos El uso crónico puede conducir a dependencia neonatal Universidad del Valle de México UVM Access Provided by: Busulfán Todos Diversas malformaciones de importancia Carbamazepina Primero Defectos del tubo neural Ciclofosfamida Primero Diversas malformaciones de importancia Citarabina Primero y segundo Diversas malformaciones de importancia Clomipramina Tercero Letargo neonatal, hipotonía, cianosis, hipotermia Clorpropamida Todos Hipoglucemia neonatal sintomática prolongada Cocaína Todos Aumento del riesgo de aborto espontáneo, desprendimiento prematuro de placenta y parto prematuro; infarto neonatal cerebral, mayor riesgo de trastorno por déficit de atención con hiperactividad Diazepam Todos El uso crónico puede conducir a la dependencia neonatal Dietilestilbestrol Todos Adenosis vaginal, adenocarcinoma vaginal de células claras Dihidrogesterona Primero Hipospadias, malformaciones cardiovasculares, espina bífida Disolventes orgánicos Primero Efectos en el neurodesarrollo, daltonismo Etanol Todos Riesgo de trastorno del espectro del alcoholismo fetal Etretinato Todos Alto riesgo de malformaciones congénitas de importancia Fenciclidina Todos Examen neurológico anormal, reflejo deficiente de succión y alimentación Fenitoína Todos Síndrome fetal de la hidantoína Heroína Todos El uso crónico conduce al síndrome de abstinencia neonatal Inhibidores de la ACE Todos, Daño renal, hipocalvaria especialmente segundo y tercero Inhibidores de la Tercero Síndrome de abstinencia neonatal, hipertensión pulmonar persistente del recién nacido Isotretinoína Todos Riesgo alto para el sistema nervioso central (CNS), cara, oído y otras malformaciones Litio Primero, tercero Anomalía de Ebstein y otras malformaciones cardiacas, toxicidad neonatal después de la exposición en recaptación de serotonina el tercer trimestre Metadona Todos El uso crónico puede conducir al síndrome de abstinencia neonatal Metotrexato Primero Múltiples malformaciones de importancia Micofenolato mofetilo Primero Malformaciones importantes de la cara, extremidades y otros órganos Misoprostol Primero Secuencia de Möbius Downloaded 202457 12:40 P Your IP is 187.188.71.44 Penicilamina Primero Cutis laxo, otras malformaciones congénitas CAPÍTULO 59: Aspectos especiales de la farmacología perinatal y pediátrica, Sean P. Elliott; Gideon Koren ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Propiltiouracilo Todos Bocio congénito Page 2 / 18 Metotrexato Primero Múltiples malformaciones de importancia Universidad del Valle de México UVM Micofenolato mofetilo Primero Access Provided by: Malformaciones importantes de la cara, extremidades y otros órganos Misoprostol Primero Secuencia de Möbius Penicilamina Primero Cutis laxo, otras malformaciones congénitas Propiltiouracilo Todos Bocio congénito Tabaquismo Todos Restricción del crecimiento intrauterino; prematurez; síndrome de muerte súbita infantil; (constituyentes del complicaciones perinatales, hendidura bucal humo de tabaco) Talidomida Primero Focomelia (acortamiento o ausencia de huesos largos de las extremidades) y numerosas malformaciones internas Tamoxifeno Todos Aumento del riesgo de aborto espontáneo o daño fetal Tetraciclina Todos Decoloración y defectos de los dientes y alteración en el crecimiento óseo Topiramato Primero Hendidura bucal Trimetadiona Todos Múltiples anomalías de importancia Warfarina Primero Puente nasal hipoplásico, condrodisplasia punctata Segundo Malformaciones del CNS Tercero Riesgo de hemorragia. Interrumpir el uso un mes antes del parto Todos Bocio congénito, hipotiroidismo Yoduro A. Solubilidad de los lípidos Como también sucede con otras membranas biológicas, el paso del fármaco a través de la placenta depende de la solubilidad de los lípidos y del grado de ionización del fármaco. Los fármacos lipofílicos tienden a difundirse con facilidad a través de la placenta y entrar en la circulación fetal. Por ejemplo, el tiopental, un fármaco muy usado en las cesáreas, cruza la placenta casi de inmediato y puede producir sedación o apnea en el recién nacido. Los fármacos altamente ionizados, como la succinilcolina y la tubocurarina, también utilizadas en las cesáreas, atraviesan la placenta con lentitud y alcanzan concentraciones muy bajas en el feto. La impermeabilidad de la placenta a los compuestos polares es más relativa que absoluta. Si se alcanzan gradientes de concentración maternofetal lo suficientemente altos, los compuestos polares también atraviesan la placenta en cantidades mensurables. El salicilato, que está casi ionizado a pH fisiológico, cruza la placenta con prontitud. Esto ocurre porque la pequeña cantidad de salicilato que no está ionizado es muy soluble en los lípidos. B. Tamaño molecular y pH El peso molecular del fármaco también influye en la velocidad de transporte y la cantidad que atraviesa la placenta. Los fármacos con pesos moleculares de 250–500 pueden atravesar fácilmente la placenta, dependiendo de su solubilidad lipídica y grado de ionización; aquéllos con pesos moleculares de 500–1000 la atraviesan con mayor dificultad, y aquéllos con pesos moleculares > 1000 lo hacen muy mal. Una aplicación clínica importante de esta propiedad es la elección de la heparina como anticoagulante en embarazadas. Debido a que es una molécula muy grande (y polar), la heparina no puede atravesar la placenta, y esto también es cierto para las heparinas de bajo peso molecular, pero polares. A diferencia de la warfarina, que es teratógena y debe evitarse durante el primer trimestre, e incluso más allá (a medida que el cerebro continúa desarrollándose), la heparina puede administrarse con seguridad a las embarazadas que necesitan anticoagulación. Sin embargo, la placenta contiene transportadores de fármacos que pueden transportar moléculas más grandes al feto. Por ejemplo, diversos anticuerpos maternos atraviesan la placenta y pueden causar morbilidad fetal, como en la incompatibilidad Rh. A partir del segundo trimestre del embarazo, la placenta desarrolla transportadores que permiten que las inmunoglobulinas crucen desde la madre hacia el feto pese a su tamaño molecular grande. Esto tiene implicaciones clínicas importantes, Downloaded 202457 12:40 P Your IP is 187.188.71.44 porque se ha59: demostrado un número cada vez mayor perinatal de fármacos biológicosSean (p. ej.,P.terapia de necrosis tumoral) cruza la placenta. Page 3 / 18 CAPÍTULO Aspectos que especiales de la farmacología y pediátrica, Elliott;antifactor Gideon Koren ©2024 McGraw Hill. All de Rights Reserved. Terms of Privacy Policy Notice Accessibility Además de la detección compuestos biológicos enUse sangre de cordón, se informan riesgos de trastornos autoinmunitarios, como neutropenia, anemia y trombocitopenia neonatales graves, y casos de diseminación fetal de bacilo de CalmetteGuérin (BCG). la heparina no puede atravesar la placenta, y esto también es cierto para las heparinas de bajo peso molecular, pero polares. A diferencia de la Universidad Valle de MéxicolaUVM warfarina, que es teratógena y debe evitarse durante el primer trimestre, e incluso más allá (a medida que el cerebro continúadel desarrollándose), Provided by: heparina puede administrarse con seguridad a las embarazadas que necesitan anticoagulación. Sin embargo, laAccess placenta contiene transportadores de fármacos que pueden transportar moléculas más grandes al feto. Por ejemplo, diversos anticuerpos maternos atraviesan la placenta y pueden causar morbilidad fetal, como en la incompatibilidad Rh. A partir del segundo trimestre del embarazo, la placenta desarrolla transportadores que permiten que las inmunoglobulinas crucen desde la madre hacia el feto pese a su tamaño molecular grande. Esto tiene implicaciones clínicas importantes, porque se ha demostrado que un número cada vez mayor de fármacos biológicos (p. ej., terapia antifactor de necrosis tumoral) cruza la placenta. Además de la detección de compuestos biológicos en sangre de cordón, se informan riesgos de trastornos autoinmunitarios, como neutropenia, anemia y trombocitopenia neonatales graves, y casos de diseminación fetal de bacilo de CalmetteGuérin (BCG). Como la sangre materna tiene pH de 7.4, mientras que la sangre fetal es de 7.3, los fármacos básicos con un pKa superior a 7.4 estarán más ionizados en el compartimiento fetal, lo que provocará el atrapamiento de iones y, por tanto, niveles fetales más elevados (véase C. Ionización de ácidos y bases débiles; ecuación de HendersonHasselbalch, en el capítulo 1). C. Transportadores placentarios Durante la última década, muchos transportadores de fármacos se han identificado en la placenta, con un reconocimiento cada vez mayor de sus efectos sobre el transporte de fármacos al feto. Por ejemplo, el transportador de glucoproteína P codificado por el gen MDR1 devuelve a la circulación materna una variedad de fármacos, incluso contra el cáncer (p. ej., vinblastina, doxorrubicina) y otros. De forma similar, los inhibidores de la proteasa viral, que son sustratos de la glucoproteína P, alcanzan sólo bajas concentraciones fetales, y este efecto puede aumentar el riesgo de infección vertical por HIV de la madre al feto. El medicamento hipoglucémico gliburida tiene valores plasmáticos más bajos en el feto en comparación con la madre. Trabajos recientes han documentado que este agente es expulsado de la circulación fetal por el transportador BCRP, así como por el transportador MRP3 localizado en la membrana placentaria del borde en cepillo. Además, los altos valores de unión de proteínas maternas a la gliburida (> 98.8%) también contribuyen a obtener niveles fetales más bajos en comparación con las concentraciones maternas. D. Unión a proteínas El grado en que un fármaco se une a las proteínas plasmáticas (en mayor medida a la albúmina) también puede afectar la velocidad de transporte y la cantidad transferida; sin embargo, si un compuesto es muy soluble en lípidos (p. ej., algunos gases anestésicos), no se verá afectado en gran medida por la unión a proteínas. La transferencia de estos fármacos más solubles en lípidos y sus tasas globales de equilibrio dependen más (y son proporcionales) del flujo sanguíneo de la placenta. Esto se debe a que los fármacos muy solubles en lípidos se difunden a través de las membranas placentarias tan rápido que sus tasas globales de equilibrio no dependen de que las concentraciones del fármaco libre sean iguales en ambos lados. Si un fármaco es poco soluble en lípidos y está ionizado, su transporte es lento y quizá se verá obstaculizado por su unión a las proteínas plasmáticas de la madre. La unión a proteínas diferenciales también es importante, ya que algunos fármacos exhiben una mayor unión a proteínas en el plasma materno que en el plasma fetal debido a una menor afinidad de unión de las proteínas fetales; esto ha sido demostrado para sulfonamidas, barbitúricos, fenitoína y fármacos anestésicos locales. E. Metabolismos farmacológicos placentario y fetal Dos mecanismos ayudan a proteger al feto de los fármacos en la circulación materna: 1) la placenta desempeña una función como barrera semipermeable y como sitio de metabolismo de algunos fármacos que la atraviesan. Se ha demostrado que varios tipos diferentes de reacciones de oxidación aromática (p. ej., la hidroxilación, la Ndesalquilación, la desmetilación) se producen en el tejido de la placenta. El pentobarbital se oxida de esta manera. Por el contrario, es posible que la capacidad metabólica de la placenta pueda conducir a la creación de metabolitos tóxicos, y la placenta puede aumentar la toxicidad (p. ej., etanol, benzpirenos). 2) Debido a la capacidad de la placenta para convertir la prednisolona en prednisona inactiva, la prednisolona puede usarse en pacientes embarazadas que requieren tratamiento con corticosteroides sin el riesgo de exposición fetal a un corticosteroide activo. Los fármacos que han atravesado la placenta ingresan a la circulación fetal a través de la vena umbilical. Alrededor de 40–60% del flujo sanguíneo venoso umbilical ingresa al hígado fetal; el resto pasa por alto al hígado y entra en la circulación fetal general. Un fármaco que ingresa al hígado puede ser metabolizado de forma parcial antes de que ingrese en la circulación fetal. Además, una gran proporción del fármaco presente en la arteria umbilical (que regresa a la placenta) puede derivarse a través de la placenta de regreso a la vena umbilical y al hígado otra vez. Cabe señalar que los metabolitos de algunos fármacos pueden ser más activos que el compuesto original y pueden afectar de forma negativa al feto. Farmacodinámica A. Acciones farmacológicas maternas Los efectos de los fármacos sobre los tejidos reproductivos (mama, útero, etc.) de la mujer embarazada a veces son alterados por el entorno endocrino apropiado para la etapa del embarazo. Los efectos farmacológicos en otros tejidos maternos (corazón, pulmones, riñones, sistema Downloaded 202457 12:40 P Your IP is 187.188.71.44 nervioso central, etc.) no cambian de modo significativo durante el embarazo, aunque el contexto fisiológico (gasto cardiaco, flujo sanguíneo renal, Page 4 / 18 CAPÍTULO 59: Aspectos especiales de la farmacología perinatal y pediátrica, Sean P. Elliott; Gideon Koren etc.) puede verse alterado, y requerir por ello el uso de fármacos innecesarios para la mujer que no está embarazada. Por ejemplo, los glucósidos ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility cardiacos y los diuréticos pueden ser necesarios para la insuficiencia cardiaca precipitada por el aumento de la carga de trabajo cardiaca del embarazo, o quizá se requiera insulina para controlar la glucosa en sangre en la diabetes gestacional. Farmacodinámica A. Acciones farmacológicas maternas Universidad del Valle de México UVM Access Provided by: Los efectos de los fármacos sobre los tejidos reproductivos (mama, útero, etc.) de la mujer embarazada a veces son alterados por el entorno endocrino apropiado para la etapa del embarazo. Los efectos farmacológicos en otros tejidos maternos (corazón, pulmones, riñones, sistema nervioso central, etc.) no cambian de modo significativo durante el embarazo, aunque el contexto fisiológico (gasto cardiaco, flujo sanguíneo renal, etc.) puede verse alterado, y requerir por ello el uso de fármacos innecesarios para la mujer que no está embarazada. Por ejemplo, los glucósidos cardiacos y los diuréticos pueden ser necesarios para la insuficiencia cardiaca precipitada por el aumento de la carga de trabajo cardiaca del embarazo, o quizá se requiera insulina para controlar la glucosa en sangre en la diabetes gestacional. B. Acciones farmacológicas terapéuticas en el feto La terapia fetal es un área emergente en farmacología perinatal; esto implica la administración de fármacos, principalmente a la mujer embarazada, con el feto como blanco del fármaco. En la actualidad, los corticosteroides se usan para estimular la maduración pulmonar del feto cuando se espera un nacimiento prematuro. El fenobarbital, cuando se administra a mujeres embarazadas a corto plazo, puede inducir enzimas hepáticas fetales responsables de la glucuronidación de la bilirrubina, y la incidencia de ictericia en los recién nacidos es menor cuando a las madres se les administra fenobarbital que cuando no se usa este medicamento. Antes de que la fototerapia se convirtiera en el modo preferido de terapia para la hiperbilirrubinemia indirecta neonatal, se usó fenobarbital para esta indicación. La administración de fenobarbital a la madre se sugirió históricamente como un medio para disminuir el riesgo de hemorragia intracraneal en lactantes pretérmino; sin embargo, este efecto no se confirmó en estudios aleatorizados grandes más recientes, y en lugar de eso se demostró una necesidad aumentada de ventilación mecánica. La administración de fármacos antiarrítmicos a madres son una consideración para el tratamiento de arritmias cardiacas fetales. Si bien la eficacia de la digoxina, la flecainida, la procainamida, el verapamilo y otros fármacos antiarrítmicos todavía no se ha establecido mediante estudios controlados, se ha mostrado que son eficaces en series de casos. De modo similar, se ha mostrado que el uso materno de zidovudina y otros fármacos contra el HIV disminuye de manera considerable la transmisión de HIV desde la madre hacia el feto, y el uso de combinaciones de tres fármacos antirretrovirales puede eliminar la infección fetal casi por completo (véase Zidovudina, en el capítulo 49). Este efecto sólo se demuestra si también se trata al lactante con fármacos antirretrovirales después del nacimiento; de este modo, el efecto del tratamiento materno probablemente se relaciona más con la supresión de su carga viral de HIV que con cualquier efecto específico del tratamiento sobre el feto. C. Acciones predecibles de fármacos tóxicos en el feto El uso crónico de opioides por la madre a menudo produce dependencia en el feto y en el recién nacido. Esta dependencia puede manifestarse después del parto como un síndrome neonatal de supresión, ahora conocido como síndrome de abstinencia neonatal. Una toxicidad del fármaco fetal menos conocida es causada por el uso de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina durante el final del embarazo. Hacia el final de la gestación, estos fármacos pueden provocar un daño renal importante e irreversible en el feto y, por tanto, están contraindicados en el segundo y tercer trimestres. Los efectos adversos también pueden retrasarse, como en el caso de los fetos femeninos expuestos al dietilestilbestrol, que pueden tener un mayor riesgo de adenocarcinoma vaginal después de la pubertad. D. Acciones de fármacos teratógenos Una sola exposición intrauterina a un fármaco puede afectar estructuras fetales que experimentan un desarrollo rápido en el momento de la exposición. La talidomida es el ejemplo clásico de un fármaco que puede afectar en gran medida el desarrollo de las extremidades después de una exposición breve. Esta exposición, sin embargo, debe ser en un momento crítico en el desarrollo de las extremidades. La focomelia inducida por talidomida ocurre durante la cuarta a la séptima semanas de gestación porque es durante este tiempo cuando se desarrollan los brazos y las piernas (figura 59–1). Figura 59–1 Diagrama esquemático de periodos críticos de desarrollo humano. (Reproducida con autorización de Moore KL. The Developing Human: Clinically Oriented Embryology, 4th ed. Philadelphia, PA: Saunders, 1988). Downloaded 202457 12:40 P Your IP is 187.188.71.44 CAPÍTULO 59: Aspectos especiales de la farmacología perinatal y pediátrica, Sean P. Elliott; Gideon Koren ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Page 5 / 18 Figura 59–1 Universidad del Valle de México UVM Access Provided by: Diagrama esquemático de periodos críticos de desarrollo humano. (Reproducida con autorización de Moore KL. The Developing Human: Clinically Oriented Embryology, 4th ed. Philadelphia, PA: Saunders, 1988). 1. Mecanismos teratógenos Los mecanismos por los cuales diferentes fármacos producen efectos teratógenos son poco conocidos y quizá multifactoriales. Por ejemplo, los fármacos pueden tener un efecto directo en los tejidos maternos con efectos secundarios o indirectos en los tejidos fetales. Los fármacos pueden interferir con el paso del oxígeno o nutrimentos a través de la placenta y, por tanto, tienen efectos sobre los tejidos del feto que se metabolizan más rápido. Los fármacos también pueden tener importantes acciones directas sobre los procesos de diferenciación en los tejidos en desarrollo. Por ejemplo, se ha demostrado que la vitamina A (retinol) tiene importantes acciones de dirección de la diferenciación en los tejidos normales. Varios análogos de la vitamina A (isotretinoína, etretinato) son teratógenos humanos potentes que alteran los procesos normales de diferenciación. Por último, la deficiencia de una sustancia crítica parece desempeñar un papel en algunos tipos de anomalías. Por ejemplo, la suplementación con ácido fólico antes y durante las primeras etapas del embarazo reduce la incidencia de defectos del tubo neural hasta en 75% (véase el recuadro Suplementación de ácido fólico: un dilema de salud pública, en el capítulo 33). La exposición continua a un teratógeno puede producir efectos acumulativos o puede afectar a varios órganos a lo largo de diferentes etapas de desarrollo. El consumo crónico de altas dosis de etanol durante el embarazo, sobre todo durante el primer y segundo trimestres, puede ocasionar el trastorno del espectro del alcoholismo fetal (véase Farmacología básica del etanol, en el capítulo 23). Este síndrome afecta de forma negativa el sistema nervioso central, el crecimiento y el desarrollo facial. 2. Definición de un teratógeno Para que se les considere teratógenos, una sustancia o proceso candidato debe: 1) dar lugar a un conjunto característico de malformaciones, lo que indica selectividad para ciertos órganos blanco; 2) ejercer sus efectos en una etapa particular del desarrollo fetal, por ejemplo, durante el periodo limitado de organogénesis de los órganos blanco (figura 59–1), y 3) mostrar incidencia dependiente de la dosis. Un fármaco o un proceso patológico puede inducir efectos teratógenos al afectar de forma adversa los procesos placentarios; por ejemplo, se demostró que la hipertensión del embarazo no tratada aumenta las tasas de malformaciones importantes. En el cuadro 59–1 se mencionan algunos fármacos con efectos teratógenos conocidos u otras consecuencias adversas durante el embarazo; tales efectos no se limitan a malformaciones importantes, sino que también incluyen restricción del crecimiento intrauterino (p. ej., tabaquismo), aborto espontáneo (p. ej., alcohol), muerte fetal (p. ej., humo de cigarrillo) y retraso neurocognitivo (p. ej., alcohol, ácido valproico). Además de los fármacos teratógenos, la teratogenicidad puede ser inducida por un amplio grupo de patógenos infecciosos, incluidos virus como el de la rubéola, citomegalovirus, herpes y, recientemente, el del Zika. De manera similar, numerosos productos químicos, como metales pesados (p. ej., mercurio, plomo) y factores ambientales (p. ej., radiación, hipertermia) pueden dañar al feto. Es importante considerar estos factores no farmacológicos en el diagnóstico diferencial de los efectos fetales adversos inducidos por fármacos. La FDA implementó nuevos requisitos de etiquetado relacionados con el embarazo y la lactancia para todas las presentaciones de nuevos medicamentos en Estados Unidos a partir del 30 de junio de 2015. El nuevo formato eliminó la categorización de riesgo basada en letras (A, B, C, D, X) (cuadro 59–2) y ahora proporciona información más completa relacionada con la evaluación del riesgo comparado con el beneficio del uso de Downloaded 202457 P Your IPlactancia, is 187.188.71.44 medicamentos durante 12:40 el embarazo y la así como en varones y mujeres en edad reproductiva. Los cambios del etiquetado para Page 6 / 18 CAPÍTULO 59: Aspectos especiales de farmacología y pediátrica, Seande P.manera Elliott; Gideon medicamentos presentados a partir del 30lade junio de 2001perinatal o después se instituyeron gradual.Koren Se exigió que en los medicamentos ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility aprobados antes del 30 de junio de 2001 se eliminara la categoría de letra antes del 30 de junio de 2018, pero no quedaron sujetos a los nuevos requisitos de etiquetado narrativo. El etiquetado para medicamentos no de prescripción no quedó afectado. mercurio, plomo) y factores ambientales (p. ej., radiación, hipertermia) pueden dañar al feto. Es importante considerar estos factores no Universidad del Valle de México UVM farmacológicos en el diagnóstico diferencial de los efectos fetales adversos inducidos por fármacos. Access Provided by: La FDA implementó nuevos requisitos de etiquetado relacionados con el embarazo y la lactancia para todas las presentaciones de nuevos medicamentos en Estados Unidos a partir del 30 de junio de 2015. El nuevo formato eliminó la categorización de riesgo basada en letras (A, B, C, D, X) (cuadro 59–2) y ahora proporciona información más completa relacionada con la evaluación del riesgo comparado con el beneficio del uso de medicamentos durante el embarazo y la lactancia, así como en varones y mujeres en edad reproductiva. Los cambios del etiquetado para medicamentos presentados a partir del 30 de junio de 2001 o después se instituyeron de manera gradual. Se exigió que en los medicamentos aprobados antes del 30 de junio de 2001 se eliminara la categoría de letra antes del 30 de junio de 2018, pero no quedaron sujetos a los nuevos requisitos de etiquetado narrativo. El etiquetado para medicamentos no de prescripción no quedó afectado. Cuadro 59–2 Categorías de riesgo teratógeno de la FDA1 Categoría Descripción A Los estudios controlados en mujeres no demuestran un riesgo para el feto en el primer trimestre (y no hay evidencia de riesgo en los últimos trimestres), y la posibilidad de daño fetal parece remota B Si bien los estudios de reproducción animal no han demostrado un riesgo fetal, no hay estudios controlados en mujeres embarazadas o estudios de reproducción animal que hayan mostrado un efecto adverso (aparte de una disminución de la fertilidad) que no se confirmó en estudios controlados en mujeres en el primer trimestre (y no hay evidencia de riesgo en trimestres posteriores) C Si bien estudios en animales han revelado efectos adversos sobre el feto (teratógeno, embriocida u otro), no hay estudios controlados en mujeres ni estudios en mujeres y animales disponibles. Se deben administrar fármacos sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto D Hay evidencia positiva de riesgo fetal humano, pero los beneficios del uso en mujeres embarazadas pueden ser aceptables a pesar del riesgo (p. ej., si el medicamento es necesario en una situación de riesgo vital o para una enfermedad grave para la cual no se pueden usar fármacos seguros o no efectivos) X Los estudios en animales o seres humanos han demostrado anomalías fetales o hay evidencia de riesgo fetal basado en la experiencia humana, o ambos, y el riesgo del uso del fármaco en mujeres embarazadas supera cualquier posible beneficio. El fármaco está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas. 1 Este sistema se modificó a partir de 2014 al eliminar las calificaciones A, B, C y reemplazarlas por narraciones estructuradas de forma específica para cada fármaco. El nuevo formato de información incluye por primera vez datos de registros específicos de exposición durante el embarazo, que recopila y mantiene la notificación sobre fármacos aprobados prescritos para mujeres embarazadas. Este formato consta de: Resumen de riesgos, Consideraciones clínicas y Datos. Se trata de descripciones que detallan los aspectos sobre seguridad fetal y materna, y que se actualizarán conforme aparezca nueva información. El nuevo formato está más en línea con el formulario que se utiliza para otros efectos adversos de los medicamentos y, por tanto, reemplaza el antiguo sistema, donde casi tres cuartas partes de todos los medicamentos se designaron como categoría “C”, lo que generó redundancia y falta de claridad. Las descripciones detalladas permitirán a los médicos tomar decisiones más específicas sobre la prescripción durante el embarazo, considerando la incidencia de riesgos específicos y su significado clínico. 3. Asesoramiento de las mujeres acerca del riesgo teratogénico Desde la demostración impresionante de teratogenicidad grave de la talidomida, muchos proveedores de atención médica creen que todos los fármacos son un teratógeno potencial para humanos. En lugar de eso, se han identificado menos de 30 fármacos de ese tipo, y se ha probado que cientos de fármacos son seguros para el feto. Debido a la ansiedad alta entre las embarazadas, y dado que cerca de la mitad de los embarazos en Estados Unidos son no planeados, anualmente muchos miles de mujeres necesitan asesoramiento acerca de la exposición fetal a fármacos, sustancias químicas y radiación. Se ha documentado la capacidad de la consejería apropiada en la prevención de abortos innecesarios. Los médicos que deseen brindar dicho asesoramiento a las mujeres embarazadas deben asegurarse de que su información esté actualizada y basada en la evidencia, y que la mujer entienda que la línea basal del riesgo de teratogénesis en el embarazo (es decir, el riesgo de una anomalía neonatal en ausencia de cualquier exposición conocida a un teratógeno) es de casi 3%. También es fundamental abordar los riesgos maternofetales de la condición no tratada si se evita Downloaded 202457 12:40 Phan Your IP is 187.188.71.44 un fármaco. Estudios recientes demostrado morbilidad grave en mujeres que interrumpieron el tratamiento con inhibidores selectivos de la Page 7 / 18 CAPÍTULO 59: Aspectos especiales de la farmacología perinatal y pediátrica, Sean P. Elliott; Gideon Koren recaptación de serotonina para la depresión en el embarazo debido a los temores de teratogénesis. ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility FARMACOTERAPIA EN LACTANTES Y NIÑOS cientos de fármacos son seguros para el feto. Debido a la ansiedad alta entre las embarazadas, y dado que cerca de la mitad de los embarazos en Universidadfetal del aValle de México UVM Estados Unidos son no planeados, anualmente muchos miles de mujeres necesitan asesoramiento acerca de la exposición fármacos, sustancias Access Provided by:Los médicos que deseen químicas y radiación. Se ha documentado la capacidad de la consejería apropiada en la prevención de abortos innecesarios. brindar dicho asesoramiento a las mujeres embarazadas deben asegurarse de que su información esté actualizada y basada en la evidencia, y que la mujer entienda que la línea basal del riesgo de teratogénesis en el embarazo (es decir, el riesgo de una anomalía neonatal en ausencia de cualquier exposición conocida a un teratógeno) es de casi 3%. También es fundamental abordar los riesgos maternofetales de la condición no tratada si se evita un fármaco. Estudios recientes han demostrado morbilidad grave en mujeres que interrumpieron el tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina para la depresión en el embarazo debido a los temores de teratogénesis. FARMACOTERAPIA EN LACTANTES Y NIÑOS Los procesos fisiológicos que influyen en las variables farmacocinéticas en el lactante cambian de manera significativa en el primer año de vida, en particular durante los primeros meses. Por tanto, se debe prestar atención especial a la farmacocinética en este grupo de edad. Las diferencias farmacodinámicas entre pacientes pediátricos y de otro tipo no se han explorado con gran detalle, pero quizá sean importantes para aquellos tejidos blanco específicos que maduran en el momento del nacimiento o inmediatamente después (p. ej., el conducto arterioso). Absorción de fármacos La absorción de fármacos en lactantes y niños sigue los mismos principios generales que en los adultos. Los factores únicos que influyen en la absorción del fármaco incluyen el flujo sanguíneo en el sitio de administración, según lo determinado por el estado fisiológico del lactante o niño; y, para los fármacos administrados por vía oral la función gastrointestinal, que cambia con rapidez durante los primeros días después del nacimiento. La edad después del nacimiento también influye en la regulación de la absorción del fármaco. A. Flujo sanguíneo en el sitio de administración La absorción después de la inyección intramuscular o subcutánea depende principalmente, tanto en neonatos como en adultos, de la velocidad del flujo sanguíneo al músculo o al área subcutánea inyectada. Las condiciones fisiológicas que pueden reducir el flujo sanguíneo a estas áreas son el choque cardiovascular, la vasoconstricción debido a los fármacos simpaticomiméticos y la insuficiencia cardiaca. Sin embargo, los lactantes prematuros enfermos que requieren inyecciones intramusculares pueden tener muy poca masa muscular; esto se complica aún más por la disminución de la perfusión periférica en estas áreas. En tales casos, la absorción se vuelve irregular y difícil de predecir, porque el fármaco puede permanecer en el músculo y ser absorbido con mayor lentitud que lo esperado. Si la perfusión mejora de repente puede haber un aumento repentino e impredecible en la cantidad de fármaco que ingresa a la circulación, lo que trae como resultado concentraciones del fármaco altas y potencialmente tóxicas. Entre los fármacos considerados muy peligrosos en tales circunstancias pueden mencionarse los glucósidos cardiacos, los antibióticos aminoglucósidos y los anticonvulsivos. B. Función gastrointestinal Se producen cambios bioquímicos y fisiológicos significativos en el tracto gastrointestinal del neonato poco después del nacimiento. En los recién nacidos a término, la secreción de ácido gástrico comienza poco después del nacimiento y aumenta de forma gradual durante varias horas. En los lactantes prematuros, la secreción de ácido gástrico se produce con más lentitud, con las concentraciones más altas que aparecen en el cuarto día de vida. El tiempo de vaciado gástrico es prolongado (hasta 6 u 8 horas) en los primeros días después del parto; por tanto, los fármacos que se absorben principalmente en el estómago pueden absorberse de manera más efectiva a lo previsto. En el caso de los fármacos absorbidos en el intestino delgado el efecto terapéutico puede retrasarse. La peristalsis en el neonato es irregular y puede ser lenta, por tanto, la fracción de fármaco absorbida en el intestino delgado puede ser impredecible; se puede absorber más de la cantidad habitual de fármaco si se reduce la peristalsis, y esto podría resultar en toxicidad a partir de una dosis estándar. El cuadro 59–3 resume los datos sobre la biodisponibilidad oral de diversos fármacos en neonatos en comparación con niños mayores y adultos. Un aumento en el peristaltismo, así como en las condiciones diarreicas, tiende a disminuir el grado de absorción, debido a que disminuye el tiempo de contacto con la gran superficie de absorción del intestino. Cuadro 59–3 Absorción oral (biodisponibilidad) de diversos fármacos en el neonato en comparación con niños mayores y adultos Medicamento Absorción oral Acetaminofeno Disminuida Downloaded 202457 12:40 P Your IP is 187.188.71.44 Ampicilina Aumentada CAPÍTULO 59: Aspectos especiales de la farmacología perinatal y pediátrica, Sean P. Elliott; Gideon Koren ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Diazepam Normal Page 8 / 18 intestino delgado puede ser impredecible; se puede absorber más de la cantidad habitual de fármaco si se reduce la peristalsis, y esto podría resultar Universidad del Valle de México UVM en toxicidad a partir de una dosis estándar. El cuadro 59–3 resume los datos sobre la biodisponibilidad oral de diversos fármacos en neonatos en Access Provided by: comparación con niños mayores y adultos. Un aumento en el peristaltismo, así como en las condiciones diarreicas, tiende a disminuir el grado de absorción, debido a que disminuye el tiempo de contacto con la gran superficie de absorción del intestino. Cuadro 59–3 Absorción oral (biodisponibilidad) de diversos fármacos en el neonato en comparación con niños mayores y adultos Medicamento Absorción oral Acetaminofeno Disminuida Ampicilina Aumentada Diazepam Normal Digoxina Normal Fenitoína Disminuida Fenobarbital Disminuida Penicilina G Aumentada Sulfonamidas Normal Las actividades enzimáticas gastrointestinales tienden a ser más bajas en el recién nacido que en el adulto. Las actividades de la α amilasa y otras enzimas pancreáticas en el duodeno son bajas en lactantes de hasta cuatro meses de edad. Los neonatos también tienen bajas concentraciones de ácidos biliares y lipasa, lo que puede disminuir la absorción de fármacos liposolubles. Distribución de fármacos A medida que la composición corporal cambia con el desarrollo, los volúmenes de distribución de los fármacos también cambian. El neonato tiene un mayor porcentaje de su peso corporal (70–75%) en forma de agua que el adulto (50–60%). También se pueden observar diferencias entre el recién nacido a término (70% del peso corporal en forma de agua) y el recién nacido pequeño pretérmino (85% del peso corporal en forma de agua). Del mismo modo, el agua extracelular es 40% del peso corporal en el neonato, en comparación con 20% en el adulto. La mayoría de los recién nacidos experimentará diuresis en las primeras 24–48 horas de vida. Dado que muchos fármacos se distribuyen por todo el espacio de agua extracelular, el tamaño (volumen) del compartimento de agua extracelular puede ser importante para determinar la concentración de fármaco en los sitios receptores. Esto es de suma importancia para los fármacos solubles en agua (como los aminoglucósidos) y menos crucial para los agentes solubles en lípidos. Los recién nacidos prematuros tienen un porcentaje de grasa mucho menor que los recién nacidos a término. La grasa corporal total en los recién nacidos prematuros es de alrededor de 1% del peso corporal total, en comparación con 15% en recién nacidos a término. Por tanto, los órganos que por lo general acumulan altas concentraciones de fármacos liposolubles en adultos y niños mayores pueden acumular cantidades más pequeñas de estos fármacos en recién nacidos menos maduros. Otro factor significativo que determina la distribución del fármaco es su unión a las proteínas plasmáticas. La albúmina es la proteína plasmática con mayor capacidad de unión. En general, la unión a proteínas de los fármacos se reduce en el neonato, como se observa con los anestésicos locales, diazepam, fenitoína, ampicilina y fenobarbital; por tanto, la concentración de fármaco libre (no unido) en plasma aumenta en un inicio. Debido a que el fármaco libre ejerce el efecto farmacológico, esto puede dar como resultado un mayor efecto del fármaco o toxicidad a pesar de una concentración plasmática normal o incluso baja del fármaco total (unido más no unido). Como ejemplo, considere una dosis terapéutica de un fármaco (p. ej., diazepam) administrado a un paciente. La concentración del fármaco total en el plasma es 300 mcg/L. Si el fármaco está unido en 98% a proteínas en un niño mayor o adulto, entonces 6 mcg/L es la concentración de fármaco libre. Supóngase que esta concentración de fármaco libre produce el efecto deseado en el paciente sin producir toxicidad. Sin embargo, si este fármaco se administra a un recién nacido prematuro en una dosis ajustada por peso corporal y produce una concentración total de fármaco de 300 mcg/L y la unión a proteínas es sólo de 90%, la concentración de fármaco libre será 30 mcg/L,202457 es decir, 12:40 cinco veces más. la mayor concentración libre puede dar como resultado una eliminación más rápida (véase Downloaded P Your IP Aunque is 187.188.71.44 Farmacocinética, en el capítulo 3), estade concentración puede ser bastante tóxica en un inicio. Page 9 / 18 CAPÍTULO 59: Aspectos especiales la farmacología perinatal y pediátrica, Sean P. Elliott; Gideon Koren ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Algunos fármacos compiten con la bilirrubina sérica por unión a la albúmina. Los fármacos que se administran a un neonato que presenta ictericia pueden desplazar la bilirrubina desde la albúmina. Debido a la mayor permeabilidad de la barrera hematoencefálica neonatal, cantidades plasmática normal o incluso baja del fármaco total (unido más no unido). Como ejemplo, considere una dosis terapéutica de un fármaco (p. ej., Universidad delenValle México UVM diazepam) administrado a un paciente. La concentración del fármaco total en el plasma es 300 mcg/L. Si el fármaco está unido 98% de a proteínas en Access Provided by: libre produce el efecto un niño mayor o adulto, entonces 6 mcg/L es la concentración de fármaco libre. Supóngase que esta concentración de fármaco deseado en el paciente sin producir toxicidad. Sin embargo, si este fármaco se administra a un recién nacido prematuro en una dosis ajustada por peso corporal y produce una concentración total de fármaco de 300 mcg/L y la unión a proteínas es sólo de 90%, la concentración de fármaco libre será 30 mcg/L, es decir, cinco veces más. Aunque la mayor concentración libre puede dar como resultado una eliminación más rápida (véase Farmacocinética, en el capítulo 3), esta concentración puede ser bastante tóxica en un inicio. Algunos fármacos compiten con la bilirrubina sérica por unión a la albúmina. Los fármacos que se administran a un neonato que presenta ictericia pueden desplazar la bilirrubina desde la albúmina. Debido a la mayor permeabilidad de la barrera hematoencefálica neonatal, cantidades considerables de bilirrubina pueden entrar al cerebro y causar kernícterus. De hecho esto se observó cuando se administraron antibióticos sulfonamida a neonatos pretérmino como profilaxis contra sepsis, razón por la cual el antibiótico ceftriaxona se evita por completo en lactantes de menos de dos meses de edad. Por el contrario, a medida que la bilirrubina sérica aumenta por razones fisiológicas o por incompatibilidad del grupo sanguíneo, la bilirrubina puede desplazar un fármaco de la albúmina y elevar de manera sustancial la concentración de fármaco libre. Esto puede ocurrir sin alterar la concentración total del fármaco y daría como resultado un mayor efecto terapéutico o toxicidad en concentraciones normales, como se ha demostrado con la fenitoína. La distribución de fármacos al cerebro del recién nacido depende de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BBB, blood brain barrier). Por ejemplo, el recién nacido es sustancialmente más sensible que los niños mayores o los adultos al efecto depresor de la morfina sobre el CNS. Investigaciones recientes demostraron que la BBB neonatal tiene sustancialmente menos transportador de glucoproteína P (PgP, Pglycoprotein), que bombea morfina de regreso a la circulación sistémica; por tanto, en concentraciones séricas similares, el cerebro neonatal está expuesto a una cantidad sustancialmente mayor de morfina de la que lo estará 2–3 meses después. Metabolismo de los fármacos El metabolismo de la mayoría de los fármacos ocurre en el hígado (véase ¿Dónde ocurren las biotransformaciones de los fármacos?, en el capítulo 4). Las actividades metabolizadoras de fármacos de la superfamilia del citocromo P450 y las enzimas de conjugación son sustancialmente menores (50– 70% de los valores de los adultos) en la vida neonatal temprana más que en la tardía. El punto en el desarrollo en el que la actividad enzimática alcanza los niveles de adultos depende del sistema enzimático específico en cuestión. La formación de glucurónidos alcanza valores adultos (por kilogramo de peso corporal) entre el tercer y cuarto años de vida. Debido a la capacidad disminuida del neonato de metabolizar fármacos, muchos fármacos tienen tasas de eliminación lentas y vidas medias de eliminación prolongadas en los primeros años de vida. Si las dosis de los fármacos y los programas de dosificación no se modifican de forma adecuada, esta inmadurez predispone al neonato a los efectos adversos de los fármacos que se metabolizan en el hígado. El cuadro 59–4 demuestra cómo las vidas medias de eliminación de fármacos pueden diferir en neonatos y adultos, y cómo las vidas medias del fenobarbital y la fenitoína disminuyen a medida que el neonato envejece. El proceso de maduración debe considerarse al administrar fármacos a este grupo de edad, sobre todo en el caso de fármacos administrados durante periodos largos. Cuadro 59–4 Comparación de las vidas medias de eliminación de diversos fármacos entre recién nacidos y adultos Neonatos t½ (horas) A d u l t o s t½ (horas) Acetaminofeno 2.2–5 0.9–2.2 Diazepam 25–100 40–50 Digoxina 60–70 30–60 0–5 días 200 64–140 5–15 días 100 1–30 meses 50 0–2 días 80 3–14 días 18 Fármaco Fenobarbital Fenitoína Edad neonatal 12–18 Downloaded 202457 12:40 P Your IP is 187.188.71.44 14–50 CAPÍTULO 59: Aspectos especiales de días la farmacología perinatal6y pediátrica, Sean P. Elliott; Gideon Koren ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Salicilato 4.5–11 10–15 Page 10 / 18 dosificación no se modifican de forma adecuada, esta inmadurez predispone al neonato a los efectos adversos de los fármacos que se metabolizan en Universidad del Valle de México UVM el hígado. El cuadro 59–4 demuestra cómo las vidas medias de eliminación de fármacos pueden diferir en neonatos y adultos, y cómo las vidas medias Access Provided by: del fenobarbital y la fenitoína disminuyen a medida que el neonato envejece. El proceso de maduración debe considerarse al administrar fármacos a este grupo de edad, sobre todo en el caso de fármacos administrados durante periodos largos. Cuadro 59–4 Comparación de las vidas medias de eliminación de diversos fármacos entre recién nacidos y adultos Neonatos t½ (horas) A d u l t o s t½ (horas) Acetaminofeno 2.2–5 0.9–2.2 Diazepam 25–100 40–50 Digoxina 60–70 30–60 0–5 días 200 64–140 5–15 días 100 1–30 meses 50 0–2 días 80 3–14 días 18 14–50 días 6 Fármaco Fenobarbital Fenitoína Edad neonatal Salicilato Teofilina 12–18 4.5–11 10–15 Neonato 13–26 5–10 Niño 3–4 Otra consideración para el neonato es si la madre recibía o no fármacos (p. ej., fenobarbital) que pudieran inducir la maduración temprana de las enzimas hepáticas fetales. En este caso, la capacidad del neonato para metabolizar ciertos fármacos será mayor de lo esperado, y se puede observar un menor efecto terapéutico y menores concentraciones plasmáticas del fármaco cuando se administra la dosis neonatal habitual. Durante la niñez (12–36 meses), la tasa metabólica de muchos fármacos excede los valores en adultos y a menudo necesita dosis mayores por kilogramo a lo largo de su vida. Excreción de fármacos La tasa de filtración glomerular es mucho más baja en los recién nacidos que en los lactantes mayores, niños o adultos, y esta limitación persiste durante los primeros días de vida. Calculado sobre la base del área de superficie corporal, la filtración glomerular en el neonato es sólo de 30–40% del valor adulto. La tasa de filtración glomerular es aún menor en recién nacidos antes de las 34 semanas de gestación. La función mejora de manera sustancial durante la primera semana de vida. Al final de la primera semana, la tasa de filtración glomerular y el flujo plasmático renal aumentan 50% desde el primer día. Al final de la tercera semana, la filtración glomerular es 50–60% del valor adulto; a los 6–12 meses alcanza valores adultos (por unidad de área superficial). Luego, durante la niñez, excede los valores adultos y a menudo necesita dosis mayores por kilogramo que en los adultos, como se describió para la tasa metabólica del fármaco. Por tanto, los fármacos cuya eliminación depende de la función renal son excretados muy lentamente del cuerpo en las primeras semanas de vida. Las penicilinas, por ejemplo, son eliminadas por los recién nacidos prematuros a 17% de la tasa de adultos en función de la superficie específica, y a 34% de la tasa de adultos cuando se ajusta el peso corporal. La dosis de ampicilina para un neonato de menos de siete días de edad es 50–100 mg/kg/d en dos dosis a intervalos de 12 horas. La dosificación para un neonato de más de siete días de edad es 100–200 mg/kg/d en tres dosis a intervalos de 8 horas. También se ha observado una disminución en la tasa de eliminación renal en el recién nacido con antibióticos aminoglucósidos (kanamicina, neomicina estreptomicina). La dosificación de la gentamicina para un neonato de menos de siete días de edad es 5 Downloaded gentamicina, 202457 12:40 P YouryIP is 187.188.71.44 mg/kg/d en dos a intervalos de 12 La dosificación para un neonato deSean más P. de Elliott; siete días de edad es 7.5 mg/kg/d en tres dosis Page a intervalos 11 / 18 CAPÍTULO 59: dosis Aspectos especiales dehoras. la farmacología perinatal y pediátrica, Gideon Koren ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility de 8 horas. La eliminación corporal total de la digoxina depende directamente de la función renal adecuada, y la acumulación de digoxina puede ocurrir cuando se reduce la filtración glomerular. Dado que la función renal en un lactante enfermo puede no mejorar a la tasa prevista durante las primeras semanas y meses de vida, hacer los ajustes apropiados en la dosificación y los horarios de dosificación puede ser muy difícil. En esta Universidad del Valle específica, de México yUVM Las penicilinas, por ejemplo, son eliminadas por los recién nacidos prematuros a 17% de la tasa de adultos en función de la superficie a Access by: edad es 50–100 34% de la tasa de adultos cuando se ajusta el peso corporal. La dosis de ampicilina para un neonato de menos de sieteProvided días de mg/kg/d en dos dosis a intervalos de 12 horas. La dosificación para un neonato de más de siete días de edad es 100–200 mg/kg/d en tres dosis a intervalos de 8 horas. También se ha observado una disminución en la tasa de eliminación renal en el recién nacido con antibióticos aminoglucósidos (kanamicina, gentamicina, neomicina y estreptomicina). La dosificación de la gentamicina para un neonato de menos de siete días de edad es 5 mg/kg/d en dos dosis a intervalos de 12 horas. La dosificación para un neonato de más de siete días de edad es 7.5 mg/kg/d en tres dosis a intervalos de 8 horas. La eliminación corporal total de la digoxina depende directamente de la función renal adecuada, y la acumulación de digoxina puede ocurrir cuando se reduce la filtración glomerular. Dado que la función renal en un lactante enfermo puede no mejorar a la tasa prevista durante las primeras semanas y meses de vida, hacer los ajustes apropiados en la dosificación y los horarios de dosificación puede ser muy difícil. En esta situación, los ajustes se realizan mejor sobre la base de las concentraciones de fármaco en plasma determinadas a intervalos a lo largo del curso de la terapia. Aunque la atención se centra principalmente en los neonatos, es importante recordar que en los niños pequeños el proceso de eliminación de un fármaco puede ser más corto que en los niños mayores y los adultos debido a un incremento en la eliminación renal y metabólica. Por ejemplo, la dosis por kilogramo de digoxina es mucho más alta en los niños pequeños que en los adultos. Los mecanismos para estos cambios de desarrollo aún son poco conocidos. Características farmacodinámicas especiales en el neonato El uso apropiado de fármacos ha hecho posible la supervivencia de neonatos con anomalías graves que de lo contrario morirían días o semanas después del nacimiento. Por ejemplo, la administración de indometacina (véase Inhibidores no selectivos de la COX, en el capítulo 36) causa el cierre rápido de un conducto arterioso permeable, que de otro modo requeriría cierre quirúrgico en un recién nacido con corazón normal. La infusión de prostaglandina E1, por otro lado, hace que el conducto permanezca abierto, lo que puede salvar la vida de un niño con transposición de grandes vasos o tetralogía de Fallot (véase Ácido araquidónico y otros precursores poliinsaturados, en el capítulo 18). Se ha descrito un efecto inesperado de dicha infusión cuando el fármaco causó hiperplasia del antro con obstrucción de la salida gástrica como manifestación clínica en 6 de los 74 lactantes que la recibieron. Este fenómeno parece ser dependiente de la dosis. Los neonatos también son más sensibles a los efectos depresores centrales de los opiáceos que los niños mayores y los adultos, lo que exige mayor precaución cuando están expuestos a algunos narcóticos (p. ej., codeína) a través de la leche materna. Al nacer, la función de los transportadores de fármacos puede ser muy baja; por ejemplo, la glucoproteína P, que bombea morfina desde la barrera hematoencefálica a la circulación sistémica. Como se describió, la función de bajo nivel de la glucoproteína P al nacer puede explicar por qué los neonatos son sustancialmente más sensibles que los niños mayores a los efectos depresores del sistema nervioso central de la morfina. FORMAS DE DOSIFICACIÓN PEDIÁTRICA Y APEGO AL TRATAMIENTO La forma como se fabrica un fármaco y la manera como el padre dispensa el medicamento al niño determinan la dosis real administrada. Muchos fármacos preparados para niños son en forma de elíxires o suspensiones. El elíxir es una solución alcohólica en la que las moléculas de los fármacos se disuelven y se distribuyen de manera uniforme. No se requiere agitarlos, y a menos que parte del contenido se haya evaporado, la primera y la última dosis del frasco deben contener cantidades equivalentes del fármaco. Las suspensiones contienen partículas de fármacos no disueltas que deben distribuirse por todo el vehículo mediante sacudidas. Si el agitado no es completo cada vez que se administra una dosis, las primeras dosis de la botella pueden contener menos fármaco que las últimas, con el resultado de que se puede lograr una concentración plasmática o efecto del fármaco menores al inicio de la terapia. Por el contrario, la toxicidad puede ocurrir tarde en el curso de la terapia, cuando no se espera; esta distribución desigual es una posible causa de ineficacia o toxicidad en los niños que toman suspensiones de fenitoína. Por tanto, es esencial que quien efectúa la prescripción conozca la forma como se dispensará el medicamento y proporcione las instrucciones adecuadas al farmacéutico y al paciente o padre. El apego al tratamiento quizá sea más difícil de lograr en la práctica pediátrica que en cualquier otra especialidad, ya que involucra no sólo el esfuerzo concienzudo de los padres para seguir instrucciones sino también asuntos prácticos tales como errores de medición, derrames y expectoraciones; por ejemplo, el volumen medido de “cucharaditas” puede variar de 2.5 a 7.8 mL. Los padres deben obtener en la farmacia una cuchara o jeringa calibrada, ya que estos dispositivos mejoran la precisión de las mediciones de las dosis y simplifican la administración de fármacos a los niños. Al evaluar el apego al tratamiento, es importante preguntar si se ha intentado administrar una dosis adicional después de que el niño haya derramado la mitad de lo que se le ofreció. Es posible que los padres no siempre puedan decir con confianza qué dosis recibió el niño. A ellos se les debe indicar si deben despertar al bebé para su dosis diaria o nocturna cada 6 horas. Estos asuntos deben discutirse y aclararse, y no se debe hacer suposiciones sobre lo que los padres pueden o no hacer. La falta de apego al tratamiento ocurre con frecuencia cuando se prescriben antibióticos para tratar la otitis media o202457 infecciones del tracto urinario y el niño se siente bien después de 4 o 5 días de tratamiento. Es posible que los padres sientan que no hay Downloaded 12:40 P Your IP is 187.188.71.44 12 / 18 motivo para 59: seguir administrando el fármaco, aunque la prescripción indique queSean sea durante 10Gideon o 14 días. Esta situación frecuente debePage preverse CAPÍTULO Aspectos especiales de la farmacología perinatal y pediátrica, P. Elliott; Koren ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Noticedurante Accessibility para explicar a los padres por qué es importante seguir administrando el fármaco el periodo prescrito, incluso si el niño parece estar “curado”. Universidad de México UVM Al evaluar el apego al tratamiento, es importante preguntar si se ha intentado administrar una dosis adicional después de quedel el Valle niño haya derramado Access Provided by: la mitad de lo que se le ofreció. Es posible que los padres no siempre puedan decir con confianza qué dosis recibió el niño. A ellos se les debe indicar si deben despertar al bebé para su dosis diaria o nocturna cada 6 horas. Estos asuntos deben discutirse y aclararse, y no se debe hacer suposiciones sobre lo que los padres pueden o no hacer. La falta de apego al tratamiento ocurre con frecuencia cuando se prescriben antibióticos para tratar la otitis media o infecciones del tracto urinario y el niño se siente bien después de 4 o 5 días de tratamiento. Es posible que los padres sientan que no hay motivo para seguir administrando el fármaco, aunque la prescripción indique que sea durante 10 o 14 días. Esta situación frecuente debe preverse para explicar a los padres por qué es importante seguir administrando el fármaco durante el periodo prescrito, incluso si el niño parece estar “curado”. Deben elegirse al máximo posible formas y programas de dosificación prácticos y convenientes. Cuanto más fácil es administrar y tomar la medicina, y más fácil es seguir el programa de dosificación, más probabilidades hay de que se alcanzará apego a las indicaciones. El sabor del medicamento también es una consideración importante en la ingestión de fármacos según se indique, porque muchas suspensiones y elíxires tienen un sabor amargo o desagradable, y resulta difícil que los niños los toleren. Aquí, quien extiende la prescripción o el farmacéutico deben ser creativos en el uso de aditivos con sabor, jugos, compota de manzana, jarabe de chocolate, u otras sustancias agradables al gusto para ocultar el sabor del medicamento prescrito. De acuerdo con su capacidad de comprender y cooperar, a los niños también se les debería dar cierta responsabilidad por su propia atención médica y por la toma de medicamentos; este tema debe discutirse en términos apropiados tanto con el niño como con los padres. También se debe informar sobre los posibles efectos adversos e interacciones entre fármacos o alimentos que se venden sin prescripción. Siempre que un fármaco no logre su efecto terapéutico, se debe considerar la posibilidad de falta de apego al tratamiento. Existe amplia evidencia de que, en tales casos, los padres o hijos pueden aportar informes muy inexactos. Los conteos al azar de tabletas y la medición de las concentraciones séricas pueden ayudar a revelar la falta de adhesión. Se ha demostrado que el uso de recipientes de píldoras computarizados, que registran cada apertura del envase, es muy efectivo para medir el apego al tratamiento. Debido a que muchas dosis pediátricas se calculan, por ejemplo, utilizando el peso corporal, en lugar de sólo leer de una lista, los principales errores de dosificación quizá sean el resultado de cálculos incorrectos. Se ha descrito incontables veces el error típico de colocar el punto decimal de forma incorrecta. En el caso de la digoxina, por ejemplo, una dosis prevista de 0.1 mL que contiene 5 mcg de fármaco, cuando se reemplaza por 1.0 mL, que todavía es un volumen pequeño, puede provocar una sobredosis mortal. Hay diferentes estrategias para prevenir estos errores potencialmente fatales. Para los fármacos con intervalos terapéuticos estrechos (p. ej., digoxina, insulina, potasio), se practica ampliamente la doble verificación independiente de los cálculos de dosis y volumen. Una buena regla para evitar tales errores de “punto decimal” es utilizar un “0” antes del punto decimal cuando se trata de dosis menores que “1” y evitar el uso de un cero después de un punto decimal (véase Mala escritura de la prescripción, en el capítulo 66). En las prácticas de prescripción segura también puede recomendarse escribir con letra la dosis, además del método numérico. Esto es en especial importante en fármacos como la penicilina, que por lo general se prescriben en miles o millones de unidades. Un ejemplo de esto sería “penicilina G, 200 000 (doscientas mil) unidades por vía intravenosa (IV), cada 6 horas”. FÁRMACOS DURANTE LA LACTANCIA A pesar de que la mayoría de los fármacos se excreta en la leche materna en cantidades demasiado pequeñas para afectar de forma negativa la salud neonatal, miles de mujeres que toman fármacos no amamantan por temor a dañar al bebé y por una percepción errónea del riesgo. Desafortunadamente, los médicos a menudo contribuyen a este sesgo. Es importante recordar que, en comparación con la lactancia materna, la alimentación con fórmula se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad infantil en todos los grupos socioeconómicos. La mayoría de los fármacos administrados a mujeres que lactan son detectables en la leche materna. Por fortuna, la concentración de fármacos lograda en la leche materna es por lo general baja (cuadro 59–5), por tanto, para la mayoría de los fármacos la cantidad total que el bebé recibiría en un día es sustancialmente menor a lo que se consideraría una “dosis terapéutica”. Existe un número limitado de medicamentos en los que la exposición neonatal a través de la leche materna sería clínicamente significativa, incluidos algunos casos de exposición al litio, la amiodarona y el atenolol. Como regla general, si la dosis ofrecida al lactante es menos de 10% de la dosis materna corregida por peso, la probabilidad de toxicidad neonatal es insignificante. Si la madre que está amamantando necesita tomar medicamentos y éstos son relativamente seguros, la forma óptima de tomarlos es 30–60 minutos después de amamantar y 3–4 horas antes de la próxima alimentación. En algunos casos, esto puede dar tiempo a que los fármacos se eliminen parcialmente de la sangre de la madre, y que las concentraciones en la leche materna sean relativamente bajas. La mayoría de los antibióticos tomados por madres que están lactando se pueden detectar en la leche materna. Las concentraciones de tetraciclina en la leche materna son casi 70% de las concentraciones séricas maternas y presentan un riesgo de tinción dental permanente en el lactante. La isoniacida alcanza con rapidez el equilibrio entre la leche y la sangre maternas. Las concentraciones alcanzadas en la leche materna son lo suficientemente altas para que los signos de deficiencia de piridoxina puedan ocurrir en el bebé si la madre no recibe suplementos de piridoxina. Cuadro 59–5 Downloaded 202457 12:40 P Your IP is 187.188.71.44 Fármacos 59: de uso frecuente durantede la la lactancia y posibles consecuencias enSean el lactante CAPÍTULO Aspectos especiales farmacología perinatal y pediátrica, P. Elliott; Gideon Koren ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Fármaco Efecto en el Observaciones Page 13 / 18 los antibióticos tomados por madres que están lactando se pueden detectar en la leche materna. Las concentraciones de tetraciclina en la leche Universidad del Valle de México UVM materna son casi 70% de las concentraciones séricas maternas y presentan un riesgo de tinción dental permanente en el lactante. La isoniacida Access Provided by: alcanza con rapidez el equilibrio entre la leche y la sangre maternas. Las concentraciones alcanzadas en la leche materna son lo suficientemente altas para que los signos de deficiencia de piridoxina puedan ocurrir en el bebé si la madre no recibe suplementos de piridoxina. Cuadro 59–5 Fármacos de uso frecuente durante la lactancia y posibles consecuencias en el lactante Fármaco Ácido Efecto en el lactante Observaciones Mínimo Las dosis ocasionales son seguras Ampicilina Mínimo Sin efectos adversos significativos; posible aparición de diarrea o sensibilización alérgica Anticonceptivos Mínimo Puede suprimir la lactancia en dosis altas Cafeína Mínimo La toma con moderación es segura; la concentración en la leche materna es baja Cloranfenicol Significativo Concentraciones demasiado bajas para causar síndrome del bebé gris; existe la posibilidad de supresión de la acetilsalicílico orales médula ósea. Es preciso recomendar que no se tome cloranfenicol mientras se amamanta Clorotiazida Mínimo No se informaron efectos adversos Clorpromazina Mínimo Parece insignificante Codeína Variable, basada Seguro en la mayoría de los casos. Se describe toxicidad neonatal cuando la madre es un metabolizador en polimorfismo ultrarrápido 2D6, por lo que produce sustancialmente más morfina a partir de la codeína genético Dicumarol Mínimo No se informaron efectos secundarios adversos; puede ser deseable seguir el tiempo de protrombina del lactante Digoxina Mínimo Cantidades insignificantes ingresan a la leche materna Espironolactona Mínimo Cantidades muy pequeñas entran en la leche materna Etanol Moderado Es poco probable que la ingestión moderada por parte de la madre produzca efectos en el lactante; grandes cantidades consumidas por la madre pueden producir efectos de alcohol en el lactante Fenitoína Moderado Las cantidades que ingresan a la leche materna no son suficientes para causar efectos adversos en el lactante Fenobarbital Moderado Las dosis hipnóticas pueden causar sedación en el lactante Heroína Significativo Entra en la leche materna y puede prolongar la dependencia a los opiáceos del neonato Hidrato de Significativo Puede causar somnolencia si se alimenta al lactante cuando la concentración en la leche es máxima Significativo Ingresa a la leche en cantidades suficientes para causar supresión tiroidea en el lactante Mínimo Las concentraciones en la leche son iguales a las concentraciones plasmáticas de la madre. Posibilidad de cloral Yodo (radiactivo) Isoniacida (INH) desarrollar deficiencia de piridoxina en el lactante Litio Variable En algunos casos, pero no en todos, grandes cantidades entran en la leche materna Downloaded 202457 12:40 P Your IP is 187.188.71.44 CAPÍTULO 59: Aspectos especiales de la farmacología perinatal y pediátrica, Sean P. Elliott; Gideon Koren la información sobre heroína). la estrecha supervisión de un médico, se puede continuar ©2024Metadona McGraw Hill. All Significativo Rights Reserved. (Véase Terms of Use Privacy Policy Bajo Notice Accessibility amamantando. Pueden ocurrir signos de abstinencia de opiáceos en el lactante si la madre deja de tomar metadona o deja de amamantar de manera abrupta Page 14 / 18 (radiactivo) Universidad del Valle de México UVM Isoniacida (INH) Mínimo Provided by: Las concentraciones en la leche son iguales a las concentraciones plasmáticasAccess de la madre. Posibilidad de desarrollar deficiencia de piridoxina en el lactante Litio Variable En algunos casos, pero no en todos, grandes cantidades entran en la leche materna Metadona Significativo (Véase la información sobre heroína). Bajo la estrecha supervisión de un médico, se puede continuar amamantando. Pueden ocurrir signos de abstinencia de opiáceos en el lactante si la madre deja de tomar metadona o deja de amamantar de manera abrupta Núcleos Variable radiactivos El lactante estará expuesto a radioactividad; cerciorarse de que el organismo de la madre haya eliminado la radioactividad Penicilina Mínimo Concentraciones muy bajas en la leche materna Prednisona Moderado Una dosis baja para la madre (5 mg/d) puede ser segura. Dosis equivalentes a dos o más veces las cantidades fisiológicas (>15 mg/d) probablemente deban evitarse Propanolol Mínimo Cantidades muy pequeñas entran en la leche materna Propiltiouracilo Variable Raras veces puede suprimirse la función tiroidea en el bebé Teofilina Moderado Puede ingresar a la leche materna en cantidades moderadas, pero no es probable que produzca efectos significativos Tetraciclina Moderado Posibilidad de tinción permanente de los dientes en desarrollo en el lactante. Debe evitarse durante la lactancia Tiroxina Mínimo Sin efectos adversos en dosis terapéuticas Tolbutamida Mínimo Baja concentración en la leche materna Warfarina Mínimo Cantidades muy pequeñas se encuentran en la leche materna Yodo Significativo Ingresa a la leche en cantidades suficientes para causar supresión tiroidea en el lactante (radiactivo) La mayoría de los sedantes e hipnóticos alcanzan suficientes concentraciones en la leche materna para producir un efecto farmacológico en algunos lactantes. Los barbitúricos que la madre toma en dosis hipnóticas pueden producir letargo, sedación y reflejos de succión deficientes en el bebé. El hidrato de cloral puede producir sedación si el lactante es alimentado mientras las concentraciones en la leche sean máximas. El diazepam puede tener un efecto sedante en el lactante, pero, lo que es más importante, su vida media prolongada puede provocar una acumulación significativa del fármaco. Los opioides, como la heroína, metadona y morfina, ingresan a la leche materna en cantidades potencialmente suficientes para prolongar el estado neonatal de dependencia a narcóticos si el fármaco fue tomado crónicamente por la madre durante el embarazo. Si las condiciones están bien controladas y existe una buena relación entre la madre y el médico, el lactante podría ser amamantado mientras la madre toma metadona. Sin embargo, no debería dejar de tomar el fármaco de manera abrupta; el lactante puede disminuir la metadona a medida que disminuye la dosis de la madre. El lactante debe ser vigilado en busca de signos de abstinencia de narcóticos. Aunque se cree que la codeína es segura, un caso de muerte neonatal por toxicidad a opioides reveló que la madre era un metabolizador ultrarrápido de los sustratos del citocromo 2D6, produciendo cantidades sustancialmente más altas de morfina. Por tanto, el polimorfismo en el metabolismo de los fármacos maternos puede afectar la exposición y la seguridad neonatales. Un estudio posterior de casos y controles ha demostrado que esta situación no es rara. La FDA ha publicado una advertencia a las madres que amamantan para que ejerzan precaución adicional al usar analgésicos que contienen codeína. Investigaciones más recientes también han demostrado que las concentraciones de glucoproteína P en la barrera hematoencefálica son más bajas al nacer, lo que permite que penetre más morfina en el cerebro en esta etapa que en periodos posteriores de la lactancia y la infancia. Esto puede explicar la sedación en recién nacidos amamantados incluso cuando no hay variabilidad genética en CYP2D6. No se ha informado que12:40 el usoPmínimo deisalcohol por parte de la madre dañe a los lactantes. Las cantidades excesivas de alcohol, sin embargo, Downloaded 202457 Your IP 187.188.71.44 15 / 18 CAPÍTULO 59: Aspectos especiales de la farmacología perinatal y pediátrica, Elliott; Gideon pueden producir efectos sedantes en el lactante. Las concentraciones de nicotinaSean en la P. leche materna de Koren las madres fumadoras son bajasPage y no tienen ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility consecuencias en el bebé. Cantidades muy pequeñas de cafeína se excretan en la leche materna de las madres que toman café. El litio ingresa a la leche materna en concentraciones iguales a las del suero materno. La eliminación de este fármaco depende casi por completo de la seguridad neonatales. Un estudio posterior de casos y controles ha demostrado que esta situación no es rara. La FDA ha publicado una advertencia a las madres que amamantan para que ejerzan precaución adicional al usar analgésicos que contienen codeína. Investigaciones recientes también Universidad delmás Valle de México UVM han demostrado que las concentraciones de glucoproteína P en la barrera hematoencefálica son más bajas al nacer, lo que permite que penetre más Access Provided by: morfina en el cerebro en esta etapa que en periodos posteriores de la lactancia y la infancia. Esto puede explicar la sedación en recién nacidos amamantados incluso cuando no hay variabilidad genética en CYP2D6. No se ha informado que el uso mínimo de alcohol por parte de la madre dañe a los lactantes. Las cantidades excesivas de alcohol, sin embargo, pueden producir efectos sedantes en el lactante. Las concentraciones de nicotina en la leche materna de las madres fumadoras son bajas y no tienen consecuencias en el bebé. Cantidades muy pequeñas de cafeína se excretan en la leche materna de las madres que toman café. El litio ingresa a la leche materna en concentraciones iguales a las del suero materno. La eliminación de este fármaco depende casi por completo de la eliminación renal, y las mujeres que reciben litio pueden exponer al lactante a cantidades relativamente grandes del fármaco. Las sustancias radioactivas como la albúmina yodada con 125I y el yodo radiactivo pueden causar supresión tiroidea en los lactantes y pueden aumentar hasta 10 veces el riesgo de cáncer de tiroides posterior. La lactancia está contraindicada después de dosis grandes y debe suspenderse durante días o semanas después de dosis pequeñas. De modo similar, se debe evitar la lactancia materna en las madres que reciben quimioterapia contra el cáncer o que son tratadas con fármacos citotóxicos o inmunomoduladores para enfermedades del colágeno, como el lupus eritematoso, o después del trasplante de órgano. DOSIFICACIÓN DE FÁRMACOS PEDIÁTRICOS Debido a las diferencias en la farmacocinética en lactantes y niños, la reducción proporcional simple en la dosis para adultos puede no ser adecuada para determinar una dosis pediátrica segura y efectiva. La información respecto a la dosis pediátrica más confiable suele ser la proporcionada por el fabricante en la hoja informativa que acompaña al medicamento. Sin embargo, dicha información no está disponible para la mayoría de los productos, incluso cuando se han publicado estudios en la literatura médica, lo que refleja la negativa de los fabricantes a etiquetar sus productos para niños. La FDA, en acuerdo con la Pediatric Rule para pruebas pediátricas (1998), establece expectativas más explícitas de que los fabricantes prueben sus nuevos productos en lactantes y niños. Aun así, la mayoría de los fármacos en los formularios habituales, por ejemplo, en Physicians’ Desk Reference, no están aprobados en específico para niños, en parte porque los fabricantes a menudo carecen de incentivo económico para evaluar los fármacos para su uso en el mercado pediátrico. La mayoría de los fármacos aprobados para su uso en niños tienen dosis pediátricas recomendadas, que por lo general se expresan como miligramos por kilogramo o por libra de peso. En ausencia de recomendaciones de dosis pediátricas explícitas, un opción es realizar una aproximación a través de diferentes métodos según la edad, el peso o el área de la superficie; estas reglas no son precisas y no deben usarse si el fabricante proporciona una dosis pediátrica. Cuando se calculan las dosis pediátricas (ya sea a partir de uno de los métodos establecidos a continuación o de una dosis del fabricante), éstas nunca deben exceder la dosis para adultos. Las proporciones epidémicas actuales de obesidad infantil requieren una mirada fresca y cuidadosa a las dosis pediátricas de fármacos. Los estudios en adultos indican que la dosificación basada en el peso corporal por kilogramo puede constituir una sobredosis, ya que en sujetos obesos los fármacos se distribuyen en función del peso corporal inadecuado. Área de superficie, edad y peso Los cálculos de dosis en función de la edad o el peso (véase más adelante) son conservadores y tienden a subestimar la dosis requerida. Es más probable que las dosis basadas en el área de superficie (cuadro 59–6) sean adecuadas. Cuadro 59–6 Determinación de la dosificación del fármaco a partir del área de la superficie1 Peso Edad aproximada Área de superficie (m2 ) Porcentaje de la dosis en adultos (kg) (lb) 3 6.6 Recién nacido 0.2 12 6 13.2 3 meses 0.3 18 10 22 1 año 0.45 28 Downloaded 202457 12:40 P Your IP is 187.188.71.44 20 44 5.5 añosde la farmacología perinatal 0.8 CAPÍTULO 59: Aspectos especiales y pediátrica, Sean P. Elliott;48 Gideon Koren ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility 30 66 9 años 1 60 Page 16 / 18 Área de superficie, edad y peso Universidad del Valle de México UVM Access Provided by: Los cálculos de dosis en función de la edad o el peso (véase más adelante) son conservadores y tienden a subestimar la dosis requerida. Es más probable que las dosis basadas en el área de superficie (cuadro 59–6) sean adecuadas. Cuadro 59–6 Determinación de la dosificación del fármaco a partir del área de la superficie1 Peso Edad aproximada Área de superficie (m2 ) Porcentaje de la dosis en adultos (kg) (lb) 3 6.6 Recién nacido 0.2 12 6 13.2 3 meses 0.3 18 10 22 1 año 0.45 28 20 44 5.5 años 0.8 48 30 66 9 años 1 60 40 88 12 años 1.3 78 50 110 14 años 1.5 90 60 132 Adulto 1.7 102 70 154 Adulto 1.76 103 1 Por ejemplo, si la dosis para adultos es 1 mg/kg, la dosis para el lactante de tres meses sería 0.18 mg/kg o 1.1 mg en total. Reproducida con autorización de Silver HK, Kempe CH, Bruyn HB. Handbook of Pediatrics, 14th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1983. Edad (regla de Young): Peso (la regla de Clark es más precisa de alguna manera): O A pesar de estas aproximaciones, sólo mediante la realización de estudios en niños es posible determinar dosis seguras y efectivas para un determinado grupo de edad y condición. REFERENCIAS Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ: Drugs in Pregnancy and Lactation: A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk , 10th ed. Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2015. de Wildt SN et al: Ontogeny of midazolam glucuronidation in preterm infants. Eur J Clin Pharmacol 2010;66:165. [PubMed: 19838691] Downloaded 202457 12:40 P Your IP is 187.188.71.44 Page 17 / 18 CAPÍTULO 59: Aspectos especiales de la farmacología perinatal y pediátrica, Sean P. Elliott; Gideon Koren Gavin PJ, Yogev Hill. R: The of protease inhibitor childrenPolicy with HIV infection. Paediatr Drugs 2002;4:581. [PubMed: 12175273] ©2024 McGraw All role Rights Reserved. Termstherapy of Use in Privacy Notice Accessibility Hansten PD, Horn JR: Drug Interactions, Analysis and Management. Facts & Comparisons. [Quarterly.] REFERENCIAS Universidad del Valle de México UVM Access Provided by: Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ: Drugs in Pregnancy and Lactation: A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk , 10th ed. 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