Principios de Farmacoterapia PDF

booksmedicos.org I. GENERALIDADES La farmacocinética se refiere a lo que el cuerpo hace con un fármaco, en tanto que la farmacodinamia (véase el capítulo 2) describe lo que el fármaco hace con el cuerpo. Hay cuatro propiedades farmacocinéticas que determinan el inicio, la intensidad y la duración de...

booksmedicos.org I. GENERALIDADES La farmacocinética se refiere a lo que el cuerpo hace con un fármaco, en tanto que la farmacodinamia (véase el capítulo 2) describe lo que el fármaco hace con el cuerpo. Hay cuatro propiedades farmacocinéticas que determinan el inicio, la intensidad y la duración de la acción farmacológica (figura 1-1): Absorción: primera, la absorción desde el sitio de administración permite la entrada del fármaco (ya sea de forma directa o indirecta) en el plasma. Distribución: segunda, el fármaco puede dejar el torrente sanguíneo de forma reversible y distribuirse en los líquidos intersticiales e intracelulares. Metabolismo: tercera, el fármaco puede biotransformarse a través del metabolismo hepático o de otros tejidos. Eliminación: por último, el fármaco y sus metabolitos son eliminados del cuerpo en la orina, la bilis o las heces. Al usar sus conocimientos sobre parámetros farmacocinéticos, los médicos pueden diseñar esquemas farmacológicos óptimos, lo que incluye la vía de administración, la dosis, la frecuencia y la duración del tratamiento. II. VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DEL FÁRMACO La vía de administración se determina por las propiedades del fármaco (p. ej., solubilidad en agua o lípidos, ionización) y por los objetivos terapéuticos (p. ej., la necesidad de un inicio rápido, la necesidad de tratamiento a largo plazo o la restricción del transporte a un sitio local). Las vías principales de administración de un fármaco incluyen enteral, parenteral y tópica, entre otras (figura 1-2). 19 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 1-1 Representación esquemática de la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de un fármaco. A. Enteral La administración enteral (administrar un fármaco por la boca) es el método más frecuente, conveniente y económico de administrar un medicamento. Este puede tragarse, lo que permite su ingestión oral, o puede colocarse debajo de la lengua (sublingual) o entre las encías y la mejilla (bucal), facilitando la absorción directa hacia el torrente sanguíneo. 20 booksmedicos.org booksmedicos.org 1. Oral: la administración oral proporciona muchas ventajas. Los medicamentos orales son fácilmente administrados por el propio paciente y las toxicidades, sobredosis o ambas de los fármacos orales pueden solucionarse fácilmente con antídotos, como el carbón activado. Sin embargo, las vías involucradas en la absorción oral de un fármaco son las más complicadas, y el bajo pH gástrico inactiva algunos medicamentos. Existe una amplia variedad de preparaciones orales incluyendo preparaciones con cubierta entérica y de liberación extendida. a. Preparaciones con cubierta entérica: una cubierta entérica es un recubrimiento químico que protege el medicamento del ácido gástrico, llevándolo entonces al intestino que es menos ácido, donde el recubrimiento se disuelve y libera el fármaco. La cubierta entérica es útil para ciertos fármacos (p. ej., omeprazol), que son ácido-lábiles y para fármacos que son irritantes para el estómago, como la aspirina. b. Preparaciones de liberación extendida: los medicamentos de liberación extendida (que se abrevian como ER, XR, XL, SR, etc.) tienen recubrimientos o ingredientes especiales que controlan la liberación del fármaco, lo que permite una absorción más lenta y una duración más prolongada de la acción. Las formulaciones de liberación extendida pueden administrarse a dosis menos frecuentes y mejorar así el cumplimiento del paciente. Además, las formulaciones de liberación extendida pueden mantener las concentraciones dentro del rango terapéutico a lo largo de una mayor duración, en contraposición con las formas de dosificación de liberación inmediata, que pueden resultar en máximos y mínimos más prolongados en la concentración plasmática. Las formulaciones de liberación extendida son ventajosas para los fármacos con vida media breve. Por ejemplo, la vida media de la morfina oral es de 2 a 4 horas (h) y debe administrarse seis veces al día para proporcionar un alivio continuo del dolor. Sin embargo, solo se requieren dos dosis cuando se usan tabletas de liberación extendida. 21 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 1-2 Vías usadas con frecuencia para la administración de fármacos. IV = intravenoso; IM = intramuscular; SC = subcutáneo. 2. Sublingual/bucal: la vía sublingual implica la colocación del medicamento debajo de la lengua. La vía bucal implica colocar el medicamento entre el carrillo y la encía. Las vías tanto sublingual como bucal de absorción tienen varias ventajas, que incluyen su facilidad de administración, absorción rápida, derivación del ambiente gastrointestinal agresivo y evitación del metabolismo de primer paso (véase la discusión del metabolismo de primer paso más adelante). B. Parenteral La vía parenteral introduce los fármacos directamente en la circulación sistémica. La administración parenteral se usa para fármacos que se absorben de forma deficiente en las vías gastrointestinales (p. ej., heparina) o inestables en las vías gastrointestinales (p. ej., insulina). La administración parenteral también se usa para pacientes que no pueden tomar medicamentos por vía oral (pacientes inconscientes) y en casos en que se requiere un inicio rápido de la acción. La administración parenteral proporciona el mejor control sobre la dosis del fármaco administrada al cuerpo. Sin embargo, esta vía de administración es irreversible y 22 booksmedicos.org booksmedicos.org puede causar dolor, miedo, daño local a los tejidos e infecciones. Las cuatro principales vías parenterales son la intravascular (intravenosa o intraarterial), intramuscular, subcutánea e intradérmica (figura 1-3). 1. Intravenosa (IV): la inyección IV es la vía parenteral más frecuente. Es útil para fármacos que no se absorben por vía oral, como el bloqueador neuromuscular rocuronio. La administración IV permite un efecto rápido y un grado máximo de control sobre la cantidad de fármaco administrada. Cuando se inyecta en forma de bolo, la cantidad total del fármaco se administra a la circulación sistémica casi de inmediato. Si se administra como una infusión IV, el fármaco se infunde a lo largo de periodos más prolongados, lo que resulta en menores concentraciones plasmáticas máximas y en una mayor duración del fármaco circulante. 2. Intramuscular (IM): los fármacos administrados por vía IM pueden estar en soluciones acuosas, que se absorben con rapidez, o en preparaciones de depósito especializadas, que se absorben lentamente. Las preparaciones en depósito a menudo consisten en una suspensión de un fármaco en un vehículo no acuoso, como polietilenglicol. A medida que el vehículo se difunde por el músculo, el fármaco se precipita en el sitio de inyección. El fármaco después se disuelve lentamente, proporcionando una dosis sostenida a lo largo de un intervalo extendido. 3. Subcutánea (SC): igual que la inyección IM, la inyección SC proporciona absorción a través de difusión simple y es más lenta que la vía IV. La inyección SC minimiza los riesgos de hemólisis o trombosis relacionados con la inyección IV y puede proporcionar efectos constantes, lentos y sostenidos. Esta vía no debe usarse con fármacos que causan irritación tisular, debido a que puede haber dolor intenso y necrosis. 4. Intradérmica (ID): la vía intradérmica (ID) consiste en la inyección a la dermis, la capa más vascular de piel debajo de la epidermis. Los agentes para determinación diagnóstica y desensibilización suelen administrarse por esta vía. 23 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 1-3 A. Representación esquemática de la inyección subcutánea e intramuscular. B. Concentraciones plasmáticas de midazolam después de inyección intravenosa e intramuscular. C. Otros 1. Inhalación oral y preparaciones nasales: tanto la inhalación oral como las vías nasales de administración permiten suministrar con rapidez un fármaco a lo largo de una gran área de superficie de membranas mucosas de las vías 24 booksmedicos.org booksmedicos.org respiratorias y el epitelio pulmonar. Los efectos farmacológicos son casi tan rápidos como los de un bolo IV. Los fármacos que son gases (p. ej., algunos anestésicos) y aquellos que pueden dispersarse en aerosol se administran mediante inhalación. Esta vía es efectiva y conveniente para pacientes con trastornos respiratorios como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, debido a que el medicamento se administra directamente en el sitio de acción, con lo que se minimizan los efectos secundarios sistémicos. La vía nasal consiste en la administración tópica de medicamentos directamente en la nariz y se usa con frecuencia para pacientes con rinitis alérgica. 2. Intratecal/intraventricular: la barrera hematoencefálica suele retrasar o prevenir la absorción de los fármacos en el sistema nervioso central. Cuando se requiere de efectos locales y rápidos, es necesario introducir los fármacos directamente en el líquido cefalorraquídeo. 3. Tópica: la aplicación tópica se usa cuando se busca un efecto local del fármaco. 4. Transdérmica: esta vía de administración obtiene efectos sistémicos mediante la aplicación de medicamentos a la piel, por lo general mediante un parche transdérmico (figura 1-4). La velocidad de absorción puede variar de forma considerable, dependiendo de las características físicas de la piel en el sitio de aplicación, así como de la liposolubilidad del fármaco. 5. Rectal: debido a que 50% del drenaje de la región rectal evita la circulación portal, la biotransformación de fármacos por el hígado se minimiza con la administración rectal. La vía rectal tiene la ventaja adicional de prevenir la destrucción del fármaco en el ambiente gastrointestinal. Esta vía también es útil si el fármaco induce el vómito cuando se administra por vía oral o si el paciente está inconsciente. La absorción rectal suele ser errática e incompleta y muchos fármacos irritan la mucosa rectal. En la figura 1-5 se resumen las características de las vías frecuentes de administración, junto con ejemplos de fármacos. 25 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 1-4 A. Representación esquemática de un parche transdérmico. B. Parche transdérmico de nicotina aplicado en el brazo. III. ABSORCIÓN DE FÁRMACOS La absorción es la transferencia de un fármaco del sitio de administración al torrente sanguíneo. La velocidad y extensión de absorción dependen del ambiente en que se absorbe el fármaco, las características químicas del mismo y su vía de administración 26 booksmedicos.org booksmedicos.org (que influye sobre la biodisponibilidad). Las vías de administración distintas a la intravenosa pueden resultar en absorción parcial y menor biodisponibilidad. 27 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 1-5 Patrón de absorción, ventajas y desventajas de las vías de administración más frecuentes. A. Mecanismos de absorción de fármacos a partir de la vía gastrointestinal Dependiendo de sus propiedades químicas, los fármacos pueden absorberse a partir del tracto gastrointestinal mediante difusión pasiva, difusión facilitada, transporte activo o endocitosis (figura 1-6). 28 booksmedicos.org booksmedicos.org 1. Difusión pasiva: la fuerza que impulsa la difusión pasiva de un fármaco es el gradiente de concentración a través de una membrana que separa dos compartimientos del cuerpo. En otras palabras, el fármaco se mueve de un área de alta concentración a una de menor concentración. La difusión pasiva no involucra a un transportador, no es saturable y muestra una baja especificidad estructural. La gran mayoría de los fármacos se absorbe mediante este mecanismo. Los fármacos hidrosolubles penetran la membrana celular a través de canales acuosos o poros, en tanto que los fármacos liposolubles se mueven sin problema a través de la mayoría de las membranas biológicas debido a la solubilidad en las bicapas de la membrana lipídica. 2. Difusión facilitada: otros agentes pueden entrar a la célula a través de proteínas transportadoras transmembranas que facilitan el paso de moléculas de gran tamaño. Estas proteínas transportadoras sufren cambios conformacionales, lo que permite el paso de fármacos o moléculas endógenas en el interior de las células. Este proceso se conoce como difusión facilitada. No requiere energía, puede ser saturada y puede verse inhibida por compuestos que compiten por el transportador. 3. Transporte activo: este modo de entrada del fármaco también incluye a proteínas transportadoras específicas que abarcan la membrana. Sin embargo, el transporte activo es dependiente de energía, impulsado por la hidrólisis de adenosina trifosfato (ATP). Es capaz de mover los fármacos contra un gradiente de concentración de una región de baja concentración farmacológica a una de mayor concentración. El proceso es saturable. Los sistemas de transporte activo son selectivos y pueden inhibirse de forma competitiva por otras sustancias cotransportadas. 4. Endocitosis y exocitosis: este tipo de absorción se usa para transportar fármacos de un tamaño excepcionalmente grande a través de la membrana celular. La endocitosis consiste en la membrana celular que rodea el fármaco y lo transporta al interior de la célula al atraer una vesícula llena del fármaco. La exocitosis es lo inverso de la endocitosis. Muchas células usan exocitosis para secretar sustancias fuera de la célula mediante un proceso similar de formación de vesículas. La vitamina B12 se transporta a través de la pared intestinal por endocitosis, en tanto que ciertos neurotransmisores (p. ej., norepinefrina) se almacenan en vesículas intracelulares en la terminal nerviosa y se liberan por exocitosis. 29 booksmedicos.org booksmedicos.org 30 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 1-6 Representación esquemática de fármacos que cruzan la membrana celular. ADP = adenosina difosfato; ATP = adenosina trifosfato. B. Factores que influyen sobre la absorción 1. Efecto del pH sobre la absorción del fármaco: la mayoría de los fármacos son ácidos débiles o bases débiles. Los fármacos ácidos (HA) liberan un protón (H+), produciendo un anión (A–) cargado: HA ⇄ H+ + A− Las bases débiles (BH+) también pueden liberar un H+. Sin embargo, la forma protonada de los fármacos básicos suele estar cargada y la pérdida de un protón produce la base sin cambio (B): BH+ ⇄ B + H+ Un fármaco pasa a través de las membranas con mayor facilidad si no ha sufrido cambios (figura 1-7). Por lo tanto, para un ácido débil, la HA protonada no cambiada puede permear a través de las membranas y A– no puede. Para una base débil, la forma B sin cambios penetra a través de la membrana celular, pero la forma protonada BH+ no. Por lo tanto, la concentración efectiva de la forma permeable de cada fármaco en su sitio de absorción está determinada por las concentraciones relativas de las formas con cambio y sin cambio. La relación entre las dos formas está, a su vez, determinada por el pH en el sitio de absorción y por la potencia del ácido o base débil, que está representada por la constante de ionización, pKa (figura 1-8). [Nota: la pKa es una medida de la potencia de la interacción de un compuesto con un protón. Entre más baja sea la pKa de un fármaco, más ácido es. A la inversa, entre mayor sea la pKa, más básico es el fármaco]. Se logra el equilibrio de distribución cuando la forma permeable de un fármaco alcanza una concentración igual en todos los espacios de agua del cuerpo. 2. Flujo de sangre al sitio de absorción: los intestinos reciben mucho más flujo sanguíneo que el estómago, por lo que se favorece la absorción intestinal frente a la gástrica. [Nota: el choque reduce en gran medida el flujo de sangre a los tejidos cutáneos, con lo que se minimiza la absorción de la administración SC]. 3. Área de superficie total disponible para absorción: con una superficie rica en borde en cepillo que contiene microvellosidades, el intestino tiene un área de superficie de unas mil veces la del estómago, haciendo más eficiente la absorción del fármaco a lo largo del intestino. 4. Tiempo de contacto en la superficie de absorción: si un fármaco se mueve a partir del tracto gastrointestinal con gran rapidez, como puede pasar con la 31 booksmedicos.org booksmedicos.org diarrea intensa, no se absorbe bien. A la inversa, cualquier cosa que retrase el transporte del fármaco del estómago al intestino retrasa la velocidad de absorción. [Nota: la presencia de alimento en el estómago tanto diluye el fármaco como hace más lento el vaciado gástrico. Por lo tanto, un fármaco que se toma con alimentos por lo general se absorbe con mayor lentitud]. 5. Expresión de glucoproteína P: la glucoproteína P es una proteína transportadora de membrana responsable de transportar varias moléculas, lo que incluye fármacos, a través de membranas (figura 1-9). Se expresa en tejidos a lo largo del cuerpo, incluyendo el hígado, los riñones, la placenta, los intestinos y los capilares cerebrales y participa en la transportación de fármacos de los tejidos a la sangre. Esto es, “bombea” fármacos fuera de las células. Así, en áreas de alta expresión, la glucoproteína P reduce la absorción de fármacos. Además de transportar muchos fármacos fuera de las células, también se relaciona con resistencia a múltiples fármacos. 32 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 1-7 A. Difusión de la forma no ionizada de un ácido débil a través de la membrana lipídica. B. Difusión de la forma no ionizada de una base débil a través de la membrana lipídica. 33 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 1-8 La distribución de un fármaco entre sus formas ionizada y no ionizada depende del pH del ambiente y la pKa del fármaco. Para fines ilustrativos, al fármaco se le ha asignado una pKa de 6.5. Figura 1-9 Las seis asas que abarcan la membrana de la glucoproteína P forman un canal central para el bombeo dependiente de ATP de los fármacos desde la célula. C. Biodisponibilidad La biodisponibilidad es la velocidad y grado al cual el fármaco administrado alcanza la circulación sistémica. Por ejemplo, si 100 mg de un fármaco se administra por vía oral y se absorben 70 mg sin cambios, la biodisponibilidad es de 0.7 o 70%. Determinar la biodisponibilidad es importante para calcular las dosis de fármaco para las vías no intravenosas de administración. 34 booksmedicos.org booksmedicos.org 1. Determinación de biodisponibilidad: la biodisponibilidad se determina al comparar las concentraciones plasmáticas del fármaco después de una vía particular de administración (p. ej., administración oral) con concentraciones que se alcanzan mediante administración IV. Después de la administración IV, 100% del fármaco entra rápidamente a la circulación. Cuando el fármaco se administra por vía oral, solo parte de la dosis administrada aparece en el plasma. Al graficar las concentraciones plasmáticas del fármaco contra el tiempo, puede medirse el área bajo la curva (AUC). En la figura 1-10 representa de manera esquemática la determinación de la biodisponibilidad. 2. Factores que influyen sobre la biodisponibilidad: en contraste con la administración IV, que otorga una biodisponibilidad de 100%, los fármacos administrados por vía oral a menudo pasan por metabolismo de primer paso. Esta biotransformación, además de las características químicas y físicas del fármaco, determina la velocidad y grado al que el agente llega a la circulación sistémica. a. Metabolismo hepático de primer paso: cuando se absorbe un fármaco a partir del tracto gastrointestinal, entra a la circulación portal antes de entrar a la circulación sistémica (figura 1-11). Si el fármaco se metaboliza con rapidez en el hígado o en el intestino durante este paso inicial, la cantidad de fármaco sin cambio que entra a la circulación sistémica disminuye. Esto se conoce como metabolismo de primer paso. [Nota: el metabolismo de primer paso por el intestino o el hígado limita la eficacia de muchos medicamentos orales. Por ejemplo, más de 90% de la nitroglicerina se depura durante el metabolismo de primer paso. Por lo tanto, se administra de forma primaria mediante las vías sublingual, transdérmica o intravenosa]. Los fármacos con un metabolismo de primer paso alto deben recibirlo en dosis suficiente para asegurar que suficiente fármaco activo alcance el sitio de acción deseado. b. Solubilidad del fármaco: los fármacos muy hidrofílicos se absorben de forma deficiente debido a la incapacidad para cruzar las membranas celulares ricas en lípidos. Resulta paradójico que los fármacos que son extremadamente lipofílicos también se absorben de forma deficiente, debido a que son insolubles en los líquidos corporales acuosos y, por lo tanto, no pueden acceder a la superficie de las células. Para que un fármaco se absorba con facilidad, debe ser altamente lipofílico, pero con cierta solubilidad en soluciones acuosas. Este es un motivo por el cual muchos fármacos sean ácidos débiles o bases débiles. 35 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 1-10 Determinación de la biodisponibilidad de un fármaco. AUC = área bajo la curva; IV = intravenoso. c. Inestabilidad química: algunos fármacos, como la penicilina G, son inestables en el pH de los contenidos gástricos. Otros, como la insulina, se destruyen en las vías gastrointestinales por enzimas degradativas. d. Naturaleza de la formulación farmacológica: la absorción del fármaco puede verse alterada por factores que no están relacionados con la química del fármaco. Por ejemplo, el tamaño de la partícula, la forma de la sal, el polimorfismo del cristal, el recubrimiento entérico y la presencia de excipientes (como agentes de unión y dispersión) pueden influir sobre la facilidad de disolución y, por lo tanto, alterar la velocidad de absorción. D. Bioequivalencia y otros tipos de equivalencia Dos formulaciones farmacológicas son bioequivalentes si muestran una biodisponibilidad comparable y tiempos similares para alcanzar concentraciones sanguíneas máximas. Dos formulaciones son terapéuticamente equivalentes si son farmacéuticamente equivalentes (Es decir, tienen la misma forma de dosis, contienen el mismo ingrediente activo a la misma potencia y usan la misma vía de administración) con perfiles clínicos y de seguridad similares. Así, la equivalencia terapéutica requiere que los principios activos sean bioequivalentes y farmacéuticamente equivalentes. 36 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 1-11 El metabolismo de primer paso puede ocurrir con fármacos que se administran por vía oral. IV = intravenoso. IV. DISTRIBUCIÓN FARMACOLÓGICA La distribución farmacológica es el proceso mediante el cual un fármaco deja de forma reversible el torrente sanguíneo y entra al líquido extracelular y a los tejidos. Para los fármacos administrados por vía IV, la absorción no es un factor y la fase inicial que sigue inmediatamente a la administración representa la fase de distribución, durante la cual el fármaco deja repetidamente la circulación y entra en 37 booksmedicos.org booksmedicos.org los tejidos (figura 1-12). La distribución de un fármaco desde el plasma al intersticio depende del gasto cardiaco y del flujo sanguíneo local, la permeabilidad capilar, el volumen tisular, el grado de unión del fármaco a las proteínas plasmáticas y tisulares y la lipofilicidad relativa del fármaco. Figura 1-12 Concentraciones farmacológicas séricas después de una sola inyección del fármaco. Asumir que el fármaco se distribuye y se elimina de forma subsecuente. A. Flujo de sangre La velocidad del flujo de sangre a los capilares tisulares varía ampliamente. Por ejemplo, el flujo sanguíneo a los “órganos ricos en vasos” (hígado, cerebro y riñones) es mayor que a los músculos esqueléticos. El tejido adiposo, la piel y las vísceras tienen velocidades incluso más bajas de flujo sanguíneo. La variación en el flujo sanguíneo explica parcialmente la breve duración de la hipnosis producida por un bolo IV de propofol (véase el capítulo 13). El flujo sanguíneo elevado, junto con la alta lipofilicidad de propofol, permite una distribución rápida al sistema nervioso central y produce anestesia. Una distribución subsecuente más lenta a los músculos esqueléticos y tejidos adiposos reduce la concentración plasmática de modo que el fármaco se difunda fuera del sistema nervioso central, en sentido descendente al gradiente de concentración, y se recupere la conciencia. B. Permeabilidad capilar La permeabilidad capilar se determina por la estructura capilar y por la naturaleza química del fármaco. La estructura capilar varía en términos de la fracción de la membrana basal expuesta por uniones de hendiduras entre las células endoteliales. En el hígado y el bazo, una porción significativa de la membrana basal está expuesta debido a grandes capilares discontinuos a través de los cuales pueden pasar grandes proteínas plasmáticas (figura 1-13A). En el cerebro, la estructura capilar es continua y no hay uniones en hendidura (figura 1-13B). Para entrar al cerebro, los fármacos deben pasar a través de las células endoteliales de los 38 booksmedicos.org booksmedicos.org capilares del sistema nervioso central o someterse a transporte activo. Por ejemplo, un transportador específico lleva levodopa hacia el cerebro. Los fármacos liposolubles penetran con facilidad el sistema nervioso central debido a que se disuelven en la membrana celular endotelial. En contraste, los fármacos ionizados o polares por lo general no consiguen entrar en el sistema nervioso central debido a que no pueden pasar a través de las células endoteliales que carecen de uniones de hendidura (figura 1-13C). Estas células estrechamente yuxtapuestas forman uniones estrechas que constituyen la barrera hematoencefálica. C. Unión de fármacos a las proteínas plasmáticas y los tejidos 1. Unión a proteínas plasmáticas: la unión reversible a proteínas plasmáticas aísla los fármacos en una forma no difundible y hace más lenta la transferencia fuera del compartimiento vascular. La albúmina es la principal proteína de unión al fármaco y puede actuar como un reservorio farmacológico. A medida que la concentración del fármaco libre disminuye debido a la eliminación, el fármaco unido se disocia de la albúmina. Esto mantiene la concentración de fármaco libre como una fracción constante del fármaco total en plasma. 2. Unión a las proteínas tisulares: muchos fármacos se acumulan en los tejidos, llevando a mayores concentraciones en tejidos que en líquido intersticial y sangre. Los fármacos pueden acumularse debido a la unión a lípidos, proteínas o ácidos nucleóticos. Los fármacos también pueden experimentar transporte activo hacia los tejidos. Los reservorios tisulares pueden servir como una fuente mayor del fármaco y prolongar sus acciones o causar toxicidad farmacológica local, (p. ej., acroleína, el metabolito de ciclofosfamida, puede causar cistitis hemorrágica debido a que se acumula en la vejiga). D. Lipofilicidad La naturaleza química de un fármaco influye en gran medida sobre su capacidad para cruzar las membranas celulares. Los fármacos lipofílicos se mueven con facilidad a través de la mayoría de las membranas biológicas. Estos fármacos se disuelven en las membranas lípidas y penetran la totalidad de la superficie celular. El principal factor que influye sobre la distribución de los fármacos lipofílicos es el flujo de sangre al área. En contraste, los fármacos hidrofílicos no penetran con facilidad la membrana celular y deben pasar a través de las uniones en hendidura. E. Volumen de distribución El volumen aparente de distribución, Vd, se define como el volumen de líquido que se requiere para contener la totalidad del fármaco en el cuerpo a la misma concentración medida en el plasma. Se calcula al dividir la dosis que eventualmente llega a la circulación sistémica entre la concentración plasmática al tiempo cero (C0). 39 booksmedicos.org booksmedicos.org Aunque Vd no tiene ninguna base fisiológica o física, puede ser útil para comparar la distribución de un fármaco con los volúmenes de los compartimientos de agua en el cuerpo. 1. Distribución en los compartimientos de agua en el cuerpo: una vez que el fármaco entra al cuerpo, tiene el potencial de distribuirse en cualquiera de los tres compartimientos funcionales distintos de agua corporal o de quedar aislado en un sitio celular. 40 booksmedicos.org booksmedicos.org 41 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 1-13 Corte transversal de los capilares hepáticos y encefálicos. a. Compartimiento plasmático: si un fármaco tiene un alto peso molecular o está extensamente unido a proteína, es demasiado grande para pasar a través de las uniones de hendidura de los capilares y, por lo tanto, queda atrapado de forma efectiva dentro del compartimiento plasmático (vascular). Como resultado, tiene un Vd bajo que se aproxima al volumen plasmático o alrededor de 4 L en un individuo de 70 kg. La heparina (véase el capítulo 21) muestra este tipo de distribución. b. Líquido extracelular: si un fármaco tiene bajo peso molecular pero es hidrofílico, puede pasar a través de las uniones de hendidura endoteliales de los capilares hacia el líquido intersticial. Sin embargo, los fármacos hidrofílicos no pueden moverse a través de las membranas lipídicas de las células para entrar en el líquido intracelular. Por lo tanto, estos fármacos se distribuyen a un volumen que es la suma del volumen plasmático y el líquido intersticial, que en conjunto constituyen el líquido extracelular (alrededor de 20% del peso corporal o 14 L en un individuo de 70 kg). Los antibióticos aminoglucósidos (véase el capítulo 30) muestran este tipo de distribución. c. Agua corporal total: si un fármaco tiene un bajo peso molecular y tiene suficiente lipofilicidad, puede moverse hacia el intersticio a través de las uniones de hendidura y pasar a través de las membranas celulares hacia el líquido intracelular. Estos fármacos se distribuyen en un volumen de alrededor 60% del peso corporal o alrededor de 42 L en un individuo de 70 kg. El etanol exhibe este Vd aparente. [Nota: en general, un mayor Vd indica una mayor distribución hacia los tejidos; un menor Vd sugiere que se limita al plasma o el líquido extracelular]. 2. Determinación del Vd: el hecho de que la depuración farmacológica suela ser un proceso de primer orden permite el cálculo de Vd. Primer orden significa que una fracción constante del fármaco se elimina por unidad de tiempo. Este proceso puede analizarse con mayor facilidad al graficar el logaritmo de la concentración farmacológica en plasma (Cp) frente al tiempo (figura 1-14). La concentración del fármaco en plasma puede extrapolarse de vuelta al tiempo cero (el tiempo del bolo IV) en el eje Y para determinar C0, que es la concentración del fármaco que se alcanzaría si la fase de distribución ocurriera de forma instantánea. Esto permite que el Vd se calcule como Por ejemplo, si 10 mg del fármaco se inyectan en un paciente y la concentración plasmática se extrapola de regreso al tiempo cero y C0 = 1 mg/L 42 booksmedicos.org booksmedicos.org (de la gráfica en la figura 1-14B), entonces Vd = 10 mg/1 mg/L = 10 L. 3. Efecto del Vd en la vida media del fármaco: el Vd tiene una importante influencia en la vida media de un fármaco porque la eliminación del fármaco depende de la cantidad de medicamento que llega al hígado o al riñón (u otros órganos donde ocurre el metabolismo) por unidad de tiempo. La llegada del fármaco a los órganos de eliminación depende no solo del flujo de sangre, sino también de la fracción del fármaco en plasma. Si el fármaco tiene un gran Vd, la mayoría se encuentra en el espacio extraplasmático y no está disponible para los órganos de excreción. Por lo tanto, cualquier factor que aumenta el Vd puede aumentar la vida media y extender la duración de la acción del fármaco. [Nota: un Vd excepcionalmente grande indica un secuestro considerable del fármaco en algunos tejidos o compartimientos]. 43 booksmedicos.org booksmedicos.org 44 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 1-14 Concentraciones farmacológicas en plasma después de una sola inyección del fármaco en el tiempo = 0. A. Los datos de concentración se grafican en una escala lineal. B. Los datos de concentración se grafican en una escala logarítmica. V. DEPURACIÓN FARMACOLÓGICA A TRAVÉS DEL METABOLISMO Una vez que el fármaco entra al cuerpo, comienza el proceso de eliminación. Las tres vías principales de eliminación son el metabolismo hepático, la eliminación biliar y la excreción urinaria. [Nota: la expulsión es la eliminación irreversible de un fármaco del cuerpo. Implica biotransformación (metabolismo farmacológico) y excreción. La excreción es la eliminación del fármaco intacto del cuerpo]. En conjunto, estos procesos de eliminación disminuyen la concentración plasmática de forma exponencial. Esto es, una fracción constante del fármaco se elimina en una unidad de tiempo determinada (figura 1-14A). El metabolismo resulta en productos con una mayor polaridad, que permite que se elimine el fármaco. La depuración (CL) estima el volumen de sangre del que se depura el fármaco por unidad de tiempo. La CL total es un estimado compuesto que refleja todos los mecanismos de eliminación farmacológica y se calcula como sigue: CL = 0.693 × Vd/t1/2 donde t1/2 es la vida media de eliminación, Vd es el volumen aparente de distribución y 0.693 es la constante logarítmica natural. La vida media del fármaco a menudo se usa como una medida de la CL del fármaco, debido a que, para muchos fármacos, Vd es una constante. 45 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 1-15 Efecto de la dosis del fármaco sobre la velocidad del metabolismo. A. Cinética del metabolismo 1. Cinética de primer orden: la transformación metabólica de los fármacos es catalizada por enzimas y la mayoría de las reacciones obedecen a la cinética de Michaelis-Menten, donde Km es la constante de Michaelis (la concentración del sustrato a la mitad de su velocidad máxima). En la mayoría de las situaciones clínicas, la concentración del fármaco, [C], es mucho menor que la constante de Michaelis, Km, y la ecuación de MichaelisMenten se reduce a 46 booksmedicos.org booksmedicos.org Esto es, la velocidad del metabolismo del fármaco y de eliminación es directamente proporcional a la concentración del fármaco libre y se observa una cinética de primer orden (figura 11-15). Esto significa que una fracción constante del fármaco se metaboliza por unidad de tiempo (es decir, con cada vida media, la concentración disminuye en 50%). La cinética de primer orden también se conoce como cinética lineal. 2. Cinética de orden cero: con unos cuantos fármacos, como la aspirina, etanol y fenitoína, las dosis son muy grandes. Por lo tanto, [C] es mucho mayor que Km, y la ecuación de velocidad se vuelve La enzima es saturada por una elevada concentración de fármaco libre y la velocidad del metabolismo permanece constante con el tiempo. Esto se conoce como cinética de orden cero (también llamada cinética no lineal). Una cantidad constante del fármaco se metaboliza por unidad de tiempo. La tasa de eliminación es constante y no depende de la concentración del fármaco. Figura 1-16 Biotransformación de los fármacos. B. Reacciones del metabolismo del fármaco El riñón no puede excretar de forma eficiente los fármacos lipofílicos que cruzan con facilidad las membranas celulares y se reabsorben en los túbulos contorneados distales. Por lo tanto, los agentes liposolubles se metabolizan primero en sustancias más polares (hidrofílicas) en el hígado mediante dos grupos generales de reacciones, llamadas de fase I y de fase II (figura 1-16). 1. Fase I: las reacciones de fase I convierten fármacos lipofílicos en moléculas más polares al introducir o desenmascarar un grupo funcional polar, como –OH o –NH2. Las reacciones de fase I suelen involucrar reducción, oxidación o hidrólisis. El metabolismo de fase I puede aumentar, disminuir o no tener efecto alguno sobre la actividad farmacológica. 47 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 1-17 Contribución relativa de las isoformas del citocromo P450 (CYP) a la biotransformación del fármaco. a. Reacciones de fase I que utilizan el sistema P450: las reacciones de fase I que participan con mayor frecuencia en el metabolismo farmacológico se catalizan por el sistema del citocromo P450 (CYP). El sistema P450 es importante para el metabolismo de muchos compuestos endógenos (como los esteroides, lípidos) y para la biotransformación de sustancias exógenas (fármacos, carcinógenos y contaminantes ambientales). CYP es una superfamilia de isoenzimas que contienen heme ubicada en la mayoría de las células, pero sobre todo en el hígado y las vías gastrointestinales. Nomenclatura: el nombre de la familia está indicado por el número arábigo que sigue a CYP y la letra mayúscula designa la subfamilia, por ejemplo, CYP3A (figura 1-17). Un segundo número indica la isoenzima específica, como en CYP3A4. Especificidad: debido a que hay muchos genes diferentes que codifican múltiples enzimas, hay muchas isoformas diferentes de P450. Estas enzimas tienen la capacidad de modificar una gran cantidad de sustratos estructuralmente diversos. Además, un fármaco individual puede ser un sustrato para más de una isoenzima. Cuatro isoenzimas (CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C8/9, y CYP1A2) son responsables de la gran mayoría de las reacciones catalizadas por P450 (figura 1-17). Se 48 booksmedicos.org booksmedicos.org encuentran cantidades considerables de CYP3A4 en la mucosa intestinal, lo que explica el metabolismo de primer paso de fármacos como clorpromacina y clonacepam. Variabilidad genética: las enzimas P450 exhiben una variabilidad genética considerable entre individuos y grupos raciales. Las variaciones de la actividad P450 pueden alterar la eficacia del fármaco y el riesgo de eventos adversos. CYP2D6, en particular, exhibe polimorfismo genético. Las mutaciones CYP2D6 resultan en capacidades muy bajas para metabolizar sustratos. Por ejemplo, algunos individuos no obtienen beneficio alguno del analgésico opioide codeína, debido a que carecen de la enzima CYP2D6 que activa el fármaco. Polimorfismos similares se han caracterizado para la subfamilia de isoenzimas CYP2C. Por ejemplo, clopidogrel se acompaña de una advertencia de que los pacientes que son “metabolizadores lentos” de CYP2C19 tienen un efecto antiplaquetario disminuido cuando toman este fármaco y deben considerarse medicamentos alternativos. Clopidogrel es un profármaco y se requiere la actividad de CYP2C19 para convertirlo a su metabolito activo. Inductores CYP: las enzimas dependientes de CYP450 son un objetivo importante para las interacciones farmacológicas farmacocinéticas. Ciertos fármacos (p. ej., fenobarbital, rifampicina y carbamazepina) son capaces de inducir isoenzimas CYP. Esto resulta en una mayor biotransformación de los fármacos y puede conducir a disminuciones significativas en las concentraciones plasmáticas de los fármacos metabolizados por estas isoenzimas CYP, a menudo con la pérdida concurrente del efecto farmacológico. Por ejemplo, rifampicina, un antituberculoso (véase el capítulo 32), disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con lo que disminuye la capacidad de suprimir la replicación del VIH. En la figura 1-18 se enlistan algunos de los inductores más importantes para isoenzimas CYP representativas. Inhibidores CYP: la inhibición del metabolismo de los fármacos puede conducir a aumentos significativos en la concentración plasmática del fármaco y resultar en efectos adversos o toxicidad farmacológica. La forma más frecuente de inhibición es a través de la competencia por la misma isoenzima. Sin embargo, algunos fármacos son capaces de inhibir las reacciones para las cuales no son sustratos (p. ej., ketoconazol), lo que conduce a interacciones farmacológicas. Numerosos fármacos inhiben una o más de las vías de biotransformación dependientes de CYP de warfarina. Por ejemplo, omeprazol es un potente inhibidor de tres isoenzimas CYP que participan en el metabolismo de warfarina. Cuando se toma con omeprazol, las concentraciones plasmáticas de warfarina aumentan, lo 49 booksmedicos.org booksmedicos.org que conduce a un mayor efecto anticoagulante y mayor riesgo de sangrado. [Nota: los inhibidores de CYP más importantes son eritromicina, ketoconazol y ritonavir, debido a que cada uno inhibe varias isoenzimas CYP]. Figura 1-18 Algunas isoenzimas representativas del citocromo P450. CYP = citocromo P. *A diferencia de la mayoría de las demás isoenzimas CYP450, CYP2D6 no es muy susceptible a la inducción enzimática. b. Reacciones de fase I que no afectan el sistema P450: estos incluyen la oxidación de aminas (p. ej., oxidación de catecolaminas o histamina), deshidrogenación de alcohol (p. ej., oxidación de etanol), esterasas (p. ej., metabolismo de la aspirina en el hígado) e hidrólisis (p. ej., procaína). 2. Fase II: esta fase consiste de reacciones de conjugación. Si el metabolito de la fase I es suficientemente polar, puede ser excretado por los riñones. Sin embargo, muchos metabolitos de fase I siguen siendo demasiado lipofílicos 50 booksmedicos.org booksmedicos.org para excretarse. Una reacción de conjugación subsecuente con un sustrato endógeno, como ácido glucurónico, ácido sulfúrico, ácido acético o aminoácido, resulta en compuestos polares, por lo general más hidrosolubles, que a menudo son terapéuticamente inactivos. Una excepción notable es morfina-6-glucurónido, que es más potente que la morfina. La glucuronidación es la reacción de conjugación más frecuente y más importante. [Nota: los fármacos que ya poseen un grupo –OH, –NH2, o –COOH pueden entrar a la fase II directamente y conjugarse en un metabolismo previo de fase I (figura 116)]. Los conjugados farmacológicos altamente polares son excretados después por el riñón o en la bilis. 51 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 1-19 Eliminación farmacológica por el riñón. VI. DEPURACIÓN DEL FÁRMACO POR EL RIÑÓN Los fármacos deben ser lo suficientemente polares para eliminarse del cuerpo. La eliminación de los fármacos del cuerpo ocurre a través de una variedad de vías; la más importante es la eliminación a través del riñón hacia la orina. Los pacientes con disfunción renal pueden ser incapaces de excretar fármacos y están en riesgo de acumulación de fármaco y efectos adversos. A. Eliminación renal de un fármaco Un fármaco pasa por diversos procesos en el riñón antes de su eliminación: filtración glomerular, secreción tubular activa y reabsorción tubular pasiva. 1. Filtración glomerular: los fármacos entran al riñón a través de las arterias renales, que se dividen para formar un plexo capilar glomerular. El fármaco libre (no unido a albúmina) fluye a través de las hendiduras capilares en el espacio de Bowman como parte del filtrado glomerular (figura 1-19). La filtración glomerular (FG) es normalmente de 120 mL/min/1.73m2 pero puede disminuir de forma significativa en la enfermedad renal. Sin embargo, las variaciones en la filtración glomerular y la unión proteínica de los fármacos sí afectan este proceso. 2. Secreción tubular proximal: los fármacos que no se transfirieron en el filtrado glomerular dejan los glomérulos a través de las arteriolas eferentes, que se dividen para formar un plexo capilar que rodea la luz néfrica en el túbulo proximal. La secreción ocurre sobre todo en los túbulos proximales por dos sistemas de transporte activo que requieren energía: uno para aniones (p. ej., formas desprotonadas de ácidos libres) y uno para cationes (p. ej., formas protonadas de bases débiles). Cada uno de estos sistemas de transporte muestra una baja especificidad y puede transportar muchos compuestos. Así, la competencia entre los fármacos para estos transportadores puede ocurrir dentro de cada sistema de transporte. [Nota: los lactantes prematuros y los neonatos tienen un mecanismo secretor tubular desarrollado de forma incompleta y, por lo tanto, pueden retener ciertos fármacos en la sangre]. 3. Reabsorción tubular distal: a medida que un fármaco se mueve hacia el túbulo contorneado distal, su concentración aumenta y excede la del espacio perivascular. El fármaco, si no está cargado, puede difundirse al exterior de la luz néfrica, de vuelta a la circulación sistémica (figura 1-20). Puede manipularse el pH urinario para aumentar la fracción del fármaco ionizado en la luz para minimizar la cantidad de difusión retrógrada y aumentar la depuración de un fármaco indeseable. Por lo general, los ácidos débiles pueden eliminarse mediante la alcalinización de la orina, en tanto que la eliminación de las bases débiles puede aumentarse mediante la acidificación de la orina. Este proceso se llama “atrapamiento iónico”. Por ejemplo, un paciente que se 52 booksmedicos.org booksmedicos.org presenta con una sobredosis de fenobarbital (ácido débil) puede recibir bicarbonato, que alcaliniza la orina y mantiene el fármaco ionizado, con lo que se disminuye la reabsorción. VIII. EXCRECIÓN POR OTRAS VÍAS La excreción farmacológica también puede ocurrir a través de los intestinos, la bilis, los pulmones y la leche materna, entre otros. Los fármacos que no se absorben después de la administración oral de fármacos que se secretan directamente en el intestino o en la bilis se excretan en las heces. Los fármacos participan sobre todo en la eliminación de gases anestésicos (p. ej., desflurano). La eliminación de fármacos en la leche materna puede exponer al lactante que está alimentándose de ella a medicamentos o metabolitos o ambos que esté tomando la madre y es una fuente potencial de efectos secundarios inestables para el lactante. La excreción de la mayoría de los fármacos en el sudor, la saliva, las lágrimas, el pelo y la piel solo ocurre en un grado reducido. La depuración corporal total y la vida media farmacológica son medidas importantes de la depuración farmacológica que se usan para optimizar el tratamiento farmacológico y minimizar la toxicidad. A. Depuración corporal total La depuración corporal total (sistémica), CLtotal, es la suma de todas las depuraciones de los órganos que metabolizan fármacos y de los que los eliminan. El riñón suele ser el principal órgano de excreción. El hígado también contribuye a la depuración farmacológica a través del metabolismo o la excreción en la bilis o ambos. La depuración total se calcula usando la siguiente ecuación: CLtotal = CLhepático + CLrenal + CLpulmonar + CLotra donde CLhepática + CLrenal suelen ser las más importantes. B. Situaciones clínicas que resultan en cambios en la vida media del fármaco Cuando un paciente tiene una anormalidad que altera la vida media de un fármaco, se requiere ajustar la dosis. Los pacientes que pueden tener un aumento en la vida media del fármaco incluyen a aquellos con 1) disminución del flujo sanguíneo renal o hepático, por ejemplo, en el choque cardiógeno, la insuficiencia cardiaca o la hemorragia; 2) menor capacidad para extraer el fármaco del plasma, por ejemplo, en la enfermedad renal; y 3) disminución del metabolismo, por ejemplo, cuando un fármaco concomitante inhibe el metabolismo o en la insuficiencia hepática, como en la cirrosis. Estos pacientes pueden requerir una disminución en la dosis o intervalos de dosificación menos frecuentes. En contraste, la vida media de un fármaco puede verse disminuida por un mayor flujo sanguíneo hepático, disminución en la unión de proteínas o aumento del metabolismo. Esto puede requerir de mayores dosis o intervalos de dosificación más frecuentes. 53 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 1-20 Efecto del metabolismo del fármaco sobre la reabsorción en el túbulo distal. VIII. DISEÑO Y OPTIMIZACIÓN DEL ESQUEMA DE DOSIFICACIÓN Para iniciar la farmacoterapia, el médico debe elegir la vía apropiada de administración, dosificación e intervalo de dosis. La selección de un esquema depende de varios factores del paciente y del fármaco, lo que incluye la rapidez con la 54 booksmedicos.org booksmedicos.org que tienen que obtenerse las concentraciones terapéuticas de un fármaco. El tratamiento puede consistir de una sola dosis de un fármaco, por ejemplo un agente inductor del sueño, como zolpidem. Más a menudo, los fármacos se administran de forma continua ya sea como una infusión IV o en esquemas de dosificación de intervalo de dosis fija/tiempo fijo IV u orales (p. ej., “una tableta cada 4 h”). La administración continua o repetida resulta en la acumulación del fármaco hasta que ocurre un estado estable. La concentración en estado estable se alcanza cuando la velocidad de eliminación del fármaco es igual a la velocidad de administración del fármaco, de modo que las concentraciones plasmáticas y tisulares se mantienen relativamente constantes. A. Esquemas de infusión continua Con la infusión IV continua, la velocidad de entrada al cuerpo es constante. La mayoría de los fármacos exhiben eliminación de primer orden, es decir, una fracción constante del fármaco se depura por unidad de tiempo. Por lo tanto, la velocidad de eliminación del fármaco aumenta de forma proporcional a medida que aumenta la concentración plasmática. 1. Concentración plasmática de un fármaco después de infusión IV continua: después de iniciar una infusión IV continua, la concentración plasmática del fármaco se eleva hasta que se alcanza un estado estable (la velocidad de eliminación del fármaco es igual a la velocidad de administración del fármaco), momento en que la concentración plasmática del fármaco permanece constante. a. Influencia de la velocidad de infusión sobre la concentración en estado estable: la concentración plasmática en estado estable (Css) es directamente proporcional a la velocidad de infusión. Por ejemplo, si la velocidad de infusión se duplica, la Css se duplica (figura 1-21). Asimismo, la Css es inversamente proporcional a la depuración del fármaco. Así, cualquier factor que disminuya la depuración, como la enfermedad renal o hepática, aumenta la Css de un fármaco infundido (asumiendo que el Vd sea constante). Los factores que aumentan la depuración, como aumento del metabolismo, disminuyen la Css. b. Tiempo hasta alcanzar la concentración farmacológica en estado estable: la concentración de un fármaco aumenta desde cero al inicio de la infusión hasta su nivel final en estado estable, Css (figura 1-21). La constante de velocidad para alcanzar un estado estable es la constante de velocidad para la eliminación corporal total del fármaco. Así, se observa 50% de la Css de un fármaco después de que el tiempo transcurrido desde la infusión, t, es igual a t1/2, donde t1/2 (o vida media) es el tiempo que se requiere para que la concentración farmacológica cambie en 50%. Después de otra vida media, la concentración del fármaco se acerca a 75% de Css (figura 1-22). La concentración farmacológica es de 87.5% de Css a 3 vidas medias y de 90% a 3.3 vidas medias. Así, un fármaco alcanza su estado estable en alrededor de 4 a 5 vidas medias. 55 booksmedicos.org booksmedicos.org El único determinante de la velocidad en que un fármaco alcanza un estado estable es la vida media (t1/2) del fármaco y esta velocidad está influenciada solo por factores que afectan la vida media. La velocidad en que el fármaco se acerca al estado estable no está afectada por la velocidad de infusión. Cuando se suspende la infusión, la concentración plasmática del fármaco declina (se diluye) a cero en el mismo intervalo observado para alcanzar el estado estable (figura 1-22). Figura 1-21 Efecto de la velocidad de infusión sobre la concentración en estado estable de un fármaco en plasma. 56 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 1-22 Velocidad en que se alcanza la concentración en estado estable de un fármaco en plasma después de su infusión intravenosa. Figura 1-23 Concentraciones plasmáticas predichas de un fármaco administrado por infusión (A), inyección dos veces al día (B), o inyección una vez al día (C). El modelo asume un mezclado rápido en un solo compartimiento del cuerpo y una vida media de 12 horas. B. Esquemas de dosis fija/tiempo fijo La administración de un fármaco a dosis fija más que mediante infusión continua a 57 booksmedicos.org booksmedicos.org menudo es más conveniente. Sin embargo, las dosis fijas de medicamentos IV u orales administrados a intervalos fijos resultan en fluctuaciones dependientes del tiempo en la concentración circulante del fármaco, que contrasta con el suave ascenso de la concentración del fármaco con infusión continua. 1. Inyecciones IV múltiples: cuando un fármaco se administra de forma repetida a intervalos regulares, la concentración plasmática aumenta hasta que se alcanza un estado estable (figura 1-23). Debido a que la mayoría de intervalos se administran a intervalos menores de 5 vidas medias y se eliminan de forma exponencial con el tiempo, parte del fármaco de la primera dosis permanece en el cuerpo cuando se administra la segunda dosis, parte de la segunda dosis permanece cuando se administra la tercera dosis y así sucesivamente. Por lo tanto, el fármaco se acumula hasta que, con el intervalo de dosificación, la velocidad de eliminación del fármaco es igual a la velocidad de administración del fármaco y se alcanza un estado estable. a. Efecto de la frecuencia de dosificación: con la administración repetida a intervalos regulares, la concentración plasmática de un fármaco oscila alrededor de una media. Usando dosis más reducidas a intervalos más breves se reduce la amplitud de las fluctuaciones en la concentración del fármaco. Sin embargo, la frecuencia de dosificación no cambia ni la magnitud de la Css ni la velocidad con que se alcanza la Css. b. Ejemplo de consecución de un estado estable usando diferentes esquemas de dosificación: la curva B en la figura 1-23 muestra la cantidad de fármaco en el cuerpo cuando se administra una unidad de un fármaco por vía IV y se repite a un intervalo de dosificación que corresponde a la vida media del fármaco. Al final del primer intervalo de dosificación, permanecen 0.50 unidades del fármaco de la primera dosis cuando se administra la segunda dosis. Al final del segundo intervalo de dosificación, 0.75 unidades están presentes cuando se administra la tercera dosis. La cantidad mínima del fármaco que permanece durante el intervalo de dosificación se aproxima de forma progresiva a 2.00 unidades. Por lo tanto, en estado estable, 1.00 unidad del fármaco se pierde durante el intervalo de dosificación, lo que corresponde exactamente a la velocidad de administración. Esto es, la “velocidad de entrada” es igual a la “velocidad de salida”. Como es el caso en la infusión IV, 90% del valor en estado estable se consigue en 3.3 vidas medias. 2. Administraciones orales múltiples: la mayoría de los fármacos administrados de forma ambulatoria son medicamentos orales que se toman a una dosis específica una, dos o más veces al día. En contraste con la inyección IV, los medicamentos administrados por vía oral pueden absorberse lentamente y la concentración plasmática del fármaco se ve influida tanto por la velocidad de absorción como por la velocidad de eliminación (figura 1-24). 58 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 1-24 Concentraciones plasmáticas predichas de un fármaco administrado por administraciones orales repetidas. C. Optimización de la dosis El objetivo de la farmacoterapia es alcanzar y mantener concentraciones dentro de una ventana de respuesta terapéutica al tiempo que se minimizan la toxicidad y los efectos adversos. Con un ajuste cuidadoso, la mayoría de los fármacos pueden alcanzar este objetivo. Si la ventana terapéutica (véase el capítulo 2) del fármaco es pequeña (p. ej., digoxina o litio), debe tenerse precaución adicional para seleccionar el esquema de dosificación y las concentraciones del fármaco deben monitorizarse para asegurar que se alcance el rango terapéutico. Los esquemas farmacológicos se administran como una dosis de mantenimiento y pueden requerir una dosis de carga si están justificados efectos rápidos. 1. Dosis de mantenimiento: los fármacos por lo general se administran para mantener una Css dentro de la ventana terapéutica. Toma 4 a 5 vidas medias para que un fármaco alcance una Css. Para lograr una concentración determinada, la velocidad de administración y la velocidad de eliminación del 59 booksmedicos.org booksmedicos.org fármaco son importantes. La velocidad de dosificación puede determinarse si se conoce el objetivo para la concentración en plasma (Cp), la depuración (CL) del fármaco de la circulación sistémica y la fracción (F) absorbida (biodisponibilidad) Figura 1-25 Acumulación de un fármaco administrado por vía oral sin una dosis de carga y con una sola dosis de carga oral administrada a t = 0. 2. Dosis de carga: en ocasiones es necesario obtener con rapidez las concentraciones plasmáticas deseadas (p. ej., en infecciones graves o arritmias). Por lo tanto, se administra una “dosis de carga” del fármaco para alcanzar la concentración plasmática deseada con rapidez, seguida por una dosis de mantenimiento para mantener el estado estable (figura 1-25). En general, la dosis de carga puede calcularse como Dosis de carga = (Vd) × (concentración plasmática deseada en estado estable)/F Las desventajas de las dosis de carga incluyen aumento del riesgo de toxicidad farmacológica y un mayor tiempo para que la concentración plasmática disminuya en caso de que se alcancen concentraciones excesivas. 3. Ajuste de la dosis: la cantidad de un fármaco administrada para un trastorno determinado se basa en un “paciente promedio”. Este abordaje pasa por alto la variabilidad entre pacientes en parámetros farmacocinéticos como depuración y Vd, que son bastante significativos en ciertos casos. El conocer los principios farmacocinéticos es útil para ajustar dosis que optimicen el tratamiento en un 60 booksmedicos.org booksmedicos.org paciente determinado. Vigilar la farmacoterapia y correlacionarla con los beneficios clínicos proporciona otra herramienta para individualizar el tratamiento. Para fármacos con un rango terapéutico determinado, se miden las concentraciones del fármaco y la dosificación y la frecuencia se ajustan para obtener las concentraciones deseadas. Al determinar un ajuste de la dosis, puede usarse el Vd para calcular la cantidad de fármaco necesaria para alcanzar una concentración plasmática deseada. Por ejemplo, imagine un paciente con insuficiencia cardiaca que no está bien controlado debido a concentraciones plasmáticas inadecuadas de digoxina. Asuma que la concentración de digoxina en plasma es C1 y que el objetivo deseado para la concentración es C2, una concentración más elevada. Puede usarse el siguiente cálculo para determinar cuánta digoxina adicional debe administrarse para llevar la concentración de C1 a C2. (Vd)(C1) = Cantidad del fármaco inicialmente en el cuerpo (Vd)(C2) = Cantidad del fármaco en el cuerpo necesaria para alcanzar la concentración plasmática deseada La diferencia entre los dos valores es la dosificación adicional necesaria, que es igual a Vd (C2 − C1). La figura 1-26 muestra el transcurso de tiempo de la concentración farmacológica cuando se inicia el tratamiento o se cambia la dosificación. Figura 1-26 Acumulación del fármaco después de una administración sostenida y después de cambios en la dosificación. La dosificación oral fue a intervalos de 50% de t1/2. Preguntas de estudio Elija la MEJOR respuesta. 61 booksmedicos.org booksmedicos.org 1.1 Una paciente, mujer de 18 años de edad, llega a la sala de urgencias debido a una sobredosis de drogas. ¿Cuál de las siguientes vías de administración es la más deseable para proporcionarle el antídoto para la sobredosis de drogas? A. Intramuscular B. Intravenosa C. Oral D. Subcutánea E. Transdérmica Respuesta correcta = B. La vía de administración intravenosa es la más deseable debido a que permite alcanzar concentraciones plasmáticas terapéuticas del antídoto con rapidez. 1.2 El fármaco A es un fármaco con base débil y pKa de 7.8. Si se administra por vía oral, ¿en cuál de los siguientes sitios de absorción pasará el fármaco con facilidad a través de la membrana? A. Boca (pH de aproximadamente 7.0). B. Estómago (pH de 2.5). C. Duodeno (pH de aproximadamente 6.1). D. Yeyuno (pH de aproximadamente 8.0). E. Íleo (pH de aproximadamente 7.0) Respuesta correcta = D. Debido a que el fármaco A es un fármaco de base débil (pKa = 7.8), se encontrará predominantemente en la forma no ionizada en el yeyuno (pH = 8.0). Para las bases débiles, la forma no ionizada permeará a través de la membrana celular con facilidad. 1.3 KR2250 es un agente hipocolesterolemiante en investigación. KR2250 tiene un alto peso molecular y se une extensivamente a albúmina. KR2250 tendrá un volumen de distribución (Vd) aparente ____________________. A. Alto B. Bajo C. Extremadamente alto D. Normal Respuesta correcta = B. Debido a su alto peso molecular y alta unión a proteína, KR2250 será atrapado de forma efectiva dentro del compartimiento plasmático (vascular) y tendrá un volumen de distribución aparente bajo. 1.4 Un paciente, hombre de 40 años de edad (70 kg), fue diagnosticado recientemente con una infección relacionada con S. aureus resistente a meticilina. Recibió 2 000 mg de vancomicina en dosis de carga IV. La concentración plasmática máxima de vancomicina fue 28.5 mg/L. El volumen de distribución aparente es: A. 1 L/kg B. 7 L/kg C. 10 L/kg D. 14 L/kg E. 70 L/kg Respuesta correcta = A. Vd = dosis/C = 2 000 mg/28.5 mg/L = 70.1 L. Debido a que el paciente pesa 70 kg, el volumen de distribución aparente en L/kg será de aproximadamente 1 L/kg (70.1 L/70 kg). 1.5 Una mujer de 55 años de edad es llevada a la sala de urgencias debido a que presenta convulsiones. Tiene antecedentes de enfermedad renal y a la fecha recibe diálisis. Se le administra una infusión intravenosa del fármaco X anticonvulsivo. ¿Cuál de los siguientes es probable que se observe con el uso del fármaco X en la paciente? 62 booksmedicos.org booksmedicos.org Vida media Dosis A. ↑ ↑ B. ↓ ↓ C. ↑ ↔ D. ↑ ↓ E. ↔ ↔ Respuesta correcta= D. Debido a que la paciente tiene una enfermedad renal, puede no ser capaz de excretar el fármaco de forma efectiva. Por lo tanto, la vida media del fármaco X será prolongada. Dado que la vida media es prolongada, la dosificación debe reducirse de modo que la paciente no experimente efectos tóxicos graves por el fármaco X. 1.6 Una mujer de 68 años de edad llega a la sala de urgencias para tratamiento de un infarto de miocardio. A la fecha está tomando clopidogrel (agente antiplaquetario) y aspirina a diario, así como omeprazol (potente inhibidor CYP) para la pirosis. ¿Cuál de los siguientes es el factor contribuyente más probable para el infarto de miocardio que presenta ese día? A. Reducción de la actividad antiplaquetaria de clopidogrel debido a la aspirina. B. Reducción de la actividad plaquetaria de clopidogrel debido a omeprazol. C. Reacción de hipersensibilidad debido a clopidogrel. D. Aumento de la actividad antiplaquetaria de clopidogrel debido a omeprazol. E. Aumento de la actividad antiplaquetaria de clopidogrel debido a la aspirina. Respuesta correcta = B. Clopidogrel es un profármaco y requiere de la actividad de CYP2C19 para su conversión a un metabolito activo. Debido a que omeprazol es un potente inhibidor de CYP, clopidogrel no se convierte a su metabolito activo y por lo tanto se reduce su actividad antiplaquetaria, lo que tiene el potencial de contribuir al infarto de miocardio. 1.7 ¿Cuál de las siguientes reacciones representa la fase II del metabolismo farmacológico? A. Amidación B. Hidrólisis C. Oxidación D. Reducción E. Sulfatación Respuesta correcta = E. Las reacciones metabólicas fase II implican reacciones de conjugación para hacer que los metabolitos de fase I sean más polares. La sulfatación y la glucuronidación son las reacciones de conjugación más frecuentes de la fase II. 1.8 Se está llevando a cabo un estudio farmacocinético de un nuevo fármaco antihipertensivo en voluntarios humanos sanos. La vida media del fármaco después de su administración mediante infusión intravenosa continua es de 12 horas. ¿Cuál de los siguientes se aproxima mejor al tiempo que le toma al fármaco alcanzar un estado estable? A. 24 horas B. 48 horas C. 72 horas D. 120 horas 63 booksmedicos.org booksmedicos.org E. 240 horas Respuesta correcta = B. Un fármaco alcanzará su estado estable en unas 4 a 5 vidas medias. Por lo tanto, este fármaco con una vida media de 12 h tardará aproximadamente 48 h en alcanzar un estado estable. 1.9 Una paciente, mujer de 64 años (60 kg), se trata con el fármaco A experimental para diabetes tipo 2. El fármaco A está disponible en tabletas con una biodisponibilidad oral de 90%. Si el Vd es de 2 L/kg y la concentración plasmática deseada en estado estable es de 3.0 mg/L, ¿cuál de las siguientes es la dosis de carga oral más apropiada para el fármaco A? A. 6 mg B. 6.66 mg C. 108 mg D. 360 mg E. 400 mg Respuesta correcta = E. Para dosificación oral, la dosis de carga = [(Vd) × (concentración plasmática deseada en estado estable)/F]. El Vd en este caso se corrige según el peso de la paciente a 120 L. El valor F es 0.9 (debido a que la biodisponibilidad es de 90%, esto es 90/100 = 0.9). Por lo tanto, la dosis de carga = (120 L × 3.0 mg/L)/0.9 = 400 mg. 1.10 Un hombre de 74 años de edad ingresa al hospital para tratamiento de insuficiencia cardiaca. Ha recibido 160 mcg de digoxina por vía intravenosa y la concentración plasmática de digoxina fue de 0.4 ng/mL. Si la concentración plasmática deseada de digoxina deseada para una actividad terapéutica óptima en la insuficiencia cardiaca es de 1.2 ng/mL, y el paciente tiene un Vd estimado de 400 L, calcule la dosis adicional de digoxina necesaria para que este paciente alcance la concentración plasmática deseada. A. 128 mcg B. 160 mcg C. 320 mcg D. 480 mcg E. 640 mcg Respuesta correcta = C. La dosis adicional de digoxina necesaria para alcanzar la concentración plasmática deseada puede calcularse usando la ecuación Vd (C2 – C1). C1 es la concentración plasmática actual (0.4 ng/mL) y C2 es la concentración plasmática deseada (1.2 ng/mL). Por lo tanto, la dosificación adicional de digoxina es [400 L × (1.2 – 0.4) ng/ mL)] = 320 mcg. 64 booksmedicos.org booksmedicos.org I. GENERALIDADES La farmacodinamia describe las acciones de un fármaco en el cuerpo. La mayoría de los fármacos ejercen efectos, tanto benéficos como dañinos, al interactuar con macromoléculas objetivo especializadas llamadas receptores, que están presentes sobre o dentro de la célula. El complejo fármaco-receptor inicia alteraciones en la actividad bioquímica o molecular de una célula mediante un proceso conocido como transducción de señal (figura 2-1). II. TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL Los fármacos actúan como señales y los receptores actúan como detectores de señales. Un fármaco se denomina “agonista” si se une a un sitio en una proteína receptora y lo activa para iniciar una serie de reacciones que a la larga resulta en una respuesta intracelular específica. Los “segundos mensajeros” o moléculas efectoras son parte de la cascada de eventos que traducen la unión de un agonista en una respuesta celular. A. El complejo fármaco-receptor Las células tienen muchos tipos diferentes de receptores, cada uno de los cuales es específico para un agonista particular y produce una respuesta única. Las membranas celulares cardiacas, por ejemplo, contienen receptores β-adrenérgicos que se unen y responden a epinefrina o norepinefrina. Las células cardiacas también contienen receptores muscarínicos que se unen y responden a acetilcolina. Estas dos poblaciones de receptores interactúan de forma dinámica para controlar las funciones vitales del corazón. La magnitud de la respuesta celular es proporcional al número de complejos fármaco-receptor. Este concepto es básicamente similar a la formación de complejos entre enzima y sustrato y comparte muchas características comunes, como especificidad del receptor para un agonista determinado. Aunque gran parte de este capítulo se centra en la interacción de fármacos con receptores específicos, es importante saber que no todos los fármacos ejercen sus efectos al interactuar con un receptor. Los antiácidos, por ejemplo, neutralizan químicamente el exceso 65 booksmedicos.org