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booksmedicos.org I. GENERALIDADES Los fármacos que afectan el sistema nervioso autónomo (SNA) se dividen en dos grupos de acuerdo con el tipo de neurona involucrada en el mecanismo de acción. Los fármacos colinérgicos, que se describen en este y en capítulos posteriores, actúan sobre los receptores...

booksmedicos.org I. GENERALIDADES Los fármacos que afectan el sistema nervioso autónomo (SNA) se dividen en dos grupos de acuerdo con el tipo de neurona involucrada en el mecanismo de acción. Los fármacos colinérgicos, que se describen en este y en capítulos posteriores, actúan sobre los receptores activados por acetilcolina (ACh), en tanto que los fármacos adrenérgicos (capítulos 6 y 7) actúan sobre receptores estimulados por norepinefrina o epinefrina. Los fármacos colinérgicos y adrenérgicos actúan ya sea al estimular o al bloquear los receptores del SNA. En la figura 4-1 se resumen los agonistas colinérgicos que se analizan en este capítulo. 110 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 4-1 Resumen de los agonistas colinérgicos. II. LA NEURONA COLINÉRGICA Las fibras pregangliónicas que terminan en la médula suprarrenal, los ganglios autónomos (tanto parasimpáticos como simpáticos) y las fibras posgangliónicas de la división parasimpática usan ACh como un neurotransmisor (figura 4-2). La división simpática posgangliónica de glándulas sudoríparas también usa ACh. Además, las neuronas colinérgicas inervan los músculos del sistema somático y desempeñan un importante papel en el sistema nervioso central. A. Neurotransmisión en las neuronas colinérgicas La neurotransmisión en las neuronas colinérgicas implica seis pasos secuenciales: 1) síntesis de ACh, 2) almacenamiento, 3) liberación, 4) unión de ACh al receptor, 5) degradación de ACh en la hendidura sináptica (el espacio entre las terminaciones nerviosas y los receptores adyacentes en los nervios u órganos efectores), y 6) reciclaje de colina (figura 4-3). 1. Síntesis de acetilcolina: la colina se transporta del líquido extracelular en el citoplasma de la neurona colinérgica mediante un sistema transportador dependiente de energía que cotransporta sodio y puede inhibirse por el fármaco hemicolinio. [Nota: colina tiene un nitrógeno cuaternario y lleva una carga positiva permanente y, por lo tanto, no puede difundirse a través de la membrana]. La captación de colina es el paso limitador de la velocidad en la síntesis de ACh. La acetiltransferasa de colina cataliza la reacción de colina con acetil coenzima A (CoA) para formar ACh (un éster) en el citosol. 111 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 4-2 Sitios de acción de agonistas colinérgicos en los sistemas nerviosos autónomo y somático. 2. Almacenamiento de acetilcolina en vesículas: ACh se empaca y almacena en vesículas presinápticas por medio de procesos de transporte activo. La vesícula madura contiene no solo ACh sino también adenosina trifosfato (ATP) y proteoglucano. La cotransmisión de neuronas autónomas es la regla más que la excepción. Esto significa que la mayoría de las vesículas sinápticas contienen el neurotransmisor primario (aquí, ACh) así como un cotransmisor (aquí, ATP) que aumenta o disminuye el efecto de los neurotransmisores primarios. 3. Liberación de acetilcolina: cuando un potencial de acción propagado por canales de sodio sensibles a voltaje llega a la terminación nerviosa, los canales de calcio sensibles a voltaje en la membrana presináptica se abren, causando un aumento en la concentración de calcio intracelular. Las concentraciones elevadas de calcio promueven la fusión de las vesículas sinápticas con la membrana celular y la liberación de los contenidos hacia el espacio sináptico. Esta liberación puede bloquearse con toxina botulínica. En contraste, la toxina en el veneno de la araña viuda negra hace que la ACh almacenada en las vesículas sinápticas se vacíe en la hendidura sináptica. 112 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 4-3 Síntesis y liberación de acetilcolina de la neurona colinérgica. AcCoA = acetil coenzima A. 4. Unión al receptor: la ACh liberada de las vesículas sinápticas se difunde a lo largo del espacio sináptico y se une a los receptores postsinápticos en la célula blanco, a los receptores presinápticos en la membrana de la neurona que liberó ACh o a otros receptores colinérgicos postsinápticos. Los receptores colinérgicos postsinápticos en la superficie de los órganos efectores se dividen en dos clases: muscarínicos y nicotínicos (figura 4-2). La unión a un receptor conduce a una respuesta biológica dentro de la célula, como el inicio de un impulso nervioso en las fibras posgangliónicas o la activación de enzimas específicas en células efectoras, según están mediadas por moléculas de segundo mensajero. 5. Degradación de acetilcolina: la señal en el sitio efector posterior a la unión se termina con rapidez, debido a que la acetilcolinesterasa (AChE) degrada a la ACh en colina y acetato en la hendidura sináptica. 6. Reciclaje de colina: la colina puede recapturarse por el sistema de captación de alta afinidad, acoplado a sodio, que transporta a la molécula de regreso a la neurona. Ahí, esta disponible para ser acetilada en ACh. 113 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 4-4 Tipos de receptores colinérgicos. III. RECEPTORES COLINÉRGICOS (COLINOCEPTORES) Dos familias de colinoceptores, designados receptores muscarínicos y nicotínicos, pueden distinguirse entre sí con base en sus diferentes afinidades para agentes que imitan la acción de ACh (agentes colinomiméticos). A. Receptores muscarínicos Los receptores muscarínicos pertenecen a la clase de receptores acoplados a proteína G (receptores metabotrópicos). Estos receptores, además de la unión a ACh, también reconocen a la muscarina, un alcaloide en ciertos hongos venenosos. En contraste, los receptores muscarínicos solo muestran una débil afinidad por la nicotina, un alcaloide que se encuentra en el tabaco y otras plantas 114 booksmedicos.org booksmedicos.org (figura 4-4A). Hay cinco subclases de receptores muscarínicos; sin embargo, solo los receptores M1, M2, y M3 se han caracterizado de forma funcional. 1. Ubicación de los receptores muscarínicos: estos receptores se encuentran en los órganos efectores autónomos, como el corazón, el músculo liso, el cerebro y las glándulas exocrinas. Aunque los cinco subtipos se encuentran en las neuronas, los receptores M1 también se encuentran en las células parietales gástricas, los receptores M2 en las células cardiacas y el músculo liso y los receptores M3 de la vejiga, las glándulas exocrinas y el músculo liso. [Nota: los fármacos con acciones muscarínicas estimulan preferentemente los receptores muscarínicos en estos tejidos, pero a concentraciones elevadas, pueden mostrar alguna actividad en los receptores nicotínicos]. 2. Mecanismo de la transducción de la señal de acetilcolina: una variedad de diferentes mecanismos moleculares transmiten la señal generada por la ocupación de ACh del receptor. Por ejemplo, cuando los receptores M1 o M3 se activan, el receptor sufre un cambio conformacional e interactúa con la proteína G que activa la fosfolipasa C. Esto a la larga conduce a la producción de los segundos mensajeros inositol-1,4,5-trisfosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). IP3 causa un aumento en el Ca2+ intracelular. El calcio puede entonces interactuar para estimular o inhibir las enzimas o causar hiperpolarización, secreción o contracción. DAG activa la proteína cinasa C, una enzima que fosforila numerosas proteínas dentro de la célula. En contraste, la activación del subtipo M2 sobre el músculo cardiaco estimula una proteína G que inhibe la adenililciclasa y aumenta la conductancia de K+. El corazón responde con una disminución en la velocidad y fuerza de contracción. 3. Agonistas muscarínicos: pilocarpina es un agonista muscarínico no selectivo usado para tratar xerostomía y glaucoma. Se están haciendo intentos a la fecha para desarrollar agentes muscarínicos que se dirigen contra subtipos de receptores específicos. B. Receptores nicotínicos Estos receptores, además de unirse a ACh, también reconocen a la nicotina, pero muestran solo una ligera afinidad por muscarina (figura 4-4B). El receptor nicotínico está compuesto de cinco subunidades y funciona como un canal iónico con compuerta de ligando (receptor ionotrópico). La unión de dos moléculas de ACh provoca un cambio conformacional que permite la entrada de iones de sodio, lo que resulta en la despolarización de la célula efectora. La nicotina a bajas concentraciones estimula el receptor, en tanto que la nicotina a concentraciones elevadas bloquea el receptor. Los receptores nicotínicos se ubican en el SNC, la médula suprarrenal, los ganglios autónomos y la unión neuromuscular en los músculos esqueléticos. Aquellos en la unión neuromuscular en ocasiones se designan NM y otros NN. Los receptores nicotínicos de los ganglios autónomos difieren de aquellos en la unión neuromuscular. Por ejemplo, los receptores gangliónicos se bloquean de forma selectiva por mecamilamina, en tanto que los 115 booksmedicos.org booksmedicos.org receptores de la unión neuromuscular son bloqueados de forma específica por atracurio. Figura 4-5 Comparación de las estructuras de algunos agonistas colinérgicos. IV. AGONISTAS COLINÉRGICOS DE ACCIÓN DIRECTA 116 booksmedicos.org booksmedicos.org Los agonistas colinérgicos imitan los efectos de la ACh al unirse directamente con los colinoceptores (muscarínicos o nicotínicos). Estos agentes pueden clasificarse de forma amplia en dos grupos: ésteres de colina, que incluyen ACh endógena y ésteres sintéticos de colina, como carbacol y betanecol, y 2) alcaloides que ocurren de forma natural, como nicotina y pilocarpina (figura 4-5). Todos los fármacos colinérgicos de acción directa tienen una mayor duración de acción que ACh. Los fármacos de mayor utilidad terapéutica (pilocarpina y betanecol) se unen preferentemente a los receptores muscarínicos y en ocasiones se les llama agentes muscarínicos. Sin embargo, como grupo, los agonistas de acción directa muestran poca especificidad en sus acciones, lo que limita su utilidad clínica. A. Acetilcolina Acetilcolina es un compuesto de amonio cuaternario que no puede penetrar las membranas. Aunque es el neurotransmisor de los nervios parasimpáticos y somáticos además de los ganglios autónomos, carece de importancia terapéutica debido a su multiplicidad de acciones (lo que conduce a efectos difusos) y su inactivación rápida por las colinesterasas. La ACh tiene actividad tanto muscarínica como nicotínica. Sus acciones incluyen las siguientes: 1. Disminución de la frecuencia cardiaca y el gasto cardiaco: las acciones de ACh sobre el corazón simulan los efectos de la estimulación vagal. Por ejemplo, si se inyecta por vía intravenosa, la ACh produce una breve disminución en la frecuencia cardiaca (bradicardia) y el gasto cardiaco, sobre todo debido a una reducción en la frecuencia de disparo del nodo sinoauricular. [Nota: la actividad vagal normal regula el corazón mediante la liberación de ACh en el nodo sinoauricular]. 2. Disminución en la presión arterial: la inyección de ACh causa vasodilatación y reduce la presión arterial mediante un mecanismo de acción indirecta. La ACh activa los receptores M3 que se encuentran en las células endoteliales que recubren el músculo liso de los vasos sanguíneos. Esto resulta en la producción de óxido nítrico a partir de arginina. El óxido nítrico se difunde entonces a las células del músculo liso vascular para estimular la producción de proteína cinasa G, lo que conduce a hiperpolarización y relajación del músculo liso mediante la inhibición de fosfodiesterasa 3. En ausencia de la administración de agentes colinérgicos, los receptores colinérgicos vasculares no tienen una función conocida, debido a que nunca se libera ACh en sangre en cantidades significativas. La atropina bloquea estos receptores muscarínicos y evita que ACh produzca vasodilatación. 3. Otras acciones: en las vías gastrointestinales, la acetilcolina aumenta la secreción de saliva, aumenta la secreción de ácido gástrico y estimula las secreciones y la motilidad intestinales. También promueve las secreciones bronquiolares y causa broncoconstricción. [Nota: metacolina, un agonista colinérgico de acción directa, se usa para ayudar en el diagnóstico del asma debido a sus propiedades broncoconstrictoras]. En las vías genitourinarias, la 117 booksmedicos.org booksmedicos.org ACh aumenta el tono del músculo detrusor, provocando la micción. En el ojo, la ACh participa en la estimulación de la contracción del músculo ciliar para la visión de cerca y en la contracción del músculo el esfínter pupilar, causando miosis (constricción marcada de la pupila). La ACh (solución a 1%) se instila en la cámara anterior del ojo para producir miosis durante la cirugía oftálmica. B. Betanecol Betanecol es un éster carbamoílo no sustituido estructuralmente relacionado con ACh (figura 4-5). No es hidrolizado por AChE debido a la esterificación del ácido carbámico, aunque es inactivado mediante hidrólisis por otras esterasas. Carece de acciones nicotínicas (debido a la adición del grupo metilo), pero tiene una fuerte actividad muscarínica. Sus acciones principales son sobre la musculatura lisa de la vejiga y las vías gastrointestinales. Tiene una duración de acción de alrededor de 1 hora. 1. Acciones: betanecol estimula directamente a los receptores muscarínicos causando una mayor intensidad y tono intestinales. También estimula al músculo detrusor de la vejiga, en tanto que el trígono y los músculos del esfínter están relajados. Estos efectos estimulan la micción. 2. Usos terapéuticos: en el tratamiento urológico, betanecol se usa para estimular la vejiga atónica, en especial en la retención urinaria no obstructiva en el posparto o el posoperatorio. Betanecol también puede usarse para tratar la atonía neurógena, así como el megacolon. 3. Efectos adversos: betanecol puede causar estimulación colinérgica generalizada (figura 4-6) con sudoración, salivación, rubor, disminu ción de la presión arterial (con taquicardia refleja), náusea, dolor abdominal, diarrea y broncoespasmo. Puede administrarse sulfato de atropina para superar las respuestas cardiovasculares o broncoconstrictoras intensas a este agente. C. Carbacol (carbamilcolina) Carbacol tiene acciones tanto muscarínicas como nicotínicas. Al igual que betanecol, carbacol es un éster del ácido carbámico (figura 4-5) y un mal sustrato para AChE. Es biotransformado por otras esterasas, pero a una velocidad mucho más lenta. 118 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 4-6 Algunos efectos adversos observados con los agonistas colinérgicos. 1. Acciones: carbacol tiene profundos efectos sobre los sistemas tanto cardiovascular como gastrointestinal debido a su actividad estimuladora de ganglios y puede primero estimular y después deprimir estos sistemas. Puede causar la liberación de epinefrina de la médula suprarrenal mediante su acción nicotínica. Se instila de forma local en el ojo y simula los efectos de la ACh, causando miosis y espasmo de la acomodación en que el músculo ciliar del ojo permanece en un estado de contracción constante. La vista se queda fija a una 119 booksmedicos.org booksmedicos.org distancia particular, haciendo imposible el enfoque (figura 4-7). [Nótese el efecto opuesto de atropina, un bloqueador muscarínico, sobre el ojo]. 2. Usos terapéuticos: debido a su elevada potencia, no selectividad del receptor, y duración de acción relativamente prolongada, carbacol rara vez se usa. El uso intraocular proporciona miosis para cirugía ocular y reduce la presión intraocular en el tratamiento del glaucoma. 3. Efectos adversos: con el uso oftalmológico ocurren pocos efectos adversos debido a falta de penetración sistémica (amina cuaternaria). Figura 4-7 Acciones de pilocarpina, carbacol y atropina sobre el iris y el músculo ciliar del ojo. D. Pilocarpina El alcaloide pilocarpina es una amina terciaria y es estable a la hidrólisis por AChE (figura 4-5). En comparación con ACh y sus derivados, es mucho menos potente pero no tiene carga y puede penetrar el SNC a dosis terapéuticas. Pilocarpina exhibe actividad muscarínica y se usa sobre todo en oftalmología. 120 booksmedicos.org booksmedicos.org 1. Acciones: de aplicación tópica en el ojo, pilocarpina produce miosis rápida, contracción de los músculos ciliares y espasmo de la acomodación. Pilocarpina es uno de los estimulantes más potentes de las secreciones, como sudor, lágrimas y saliva, pero su uso para producir estos efectos es limitado debido a su falta de selectividad. 2. Usos terapéuticos: pilocarpina se usa para tratar glaucoma y es el fármaco de elección para la reducción de urgencia de la presión intraocular con el glaucoma tanto de ángulo abierto como de ángulo cerrado. Pilocarpina es extremadamente eficaz en la abertura de la red trabecular alrededor del canal de Schlemm, causando una caída inmediata en la presión intraocular debido al mayor drenaje de humor acuoso. Esta acción ocurre en unos cuantos minutos, dura 4 a 8 horas y puede repetirse. [Nota: los inhibidores tópicos de la anhidrasa carbónica, como dorzolamida y los bloqueadores β-adrenérgicos como timolol, son efectivos para tratar el glaucoma, pero no se utilizan para la reducción de urgencia de la presión intraocular]. La acción miótica de pilocarpina también es útil para revertir la midriasis debida a atropina. El fármaco es benéfico para promover la salivación en pacientes con xerostomía que resulta de la irradiación de la cabeza y el cuello. El síndrome de Sjögren, que se caracteriza por boca seca y falta de lágrimas, se trata con tabletas orales de pilocarpina y cevimelina, un fármaco colinérgico que también tiene la desventaja de ser inespecífico. 3. Efectos adversos: pilocarpina puede causar visión borrosa, ceguera nocturna y dolor del área de las cejas. La intoxicación con este agente se caracteriza por la exageración de varios efectos parasimpáticos, lo que incluye sudoración (diaforesis) y salivación abundantes. Los efectos son similares a los producidos por el consumo de hongos del género Inocybe, que contienen muscarina. Atropina parenteral, a dosis que pueden cruzar la barrera hematoencefálica, se administra para contrarrestar la toxicidad de pilocarpina. V. AGONISTAS COLINÉRGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA: AGENTES ANTICOLINESTERASA (REVERSIBLE) AChE es una enzima que escinde de forma específica ACh a acetato y colina y, por lo tanto, termina sus acciones. Se ubica de forma tanto presináptica como postsináptica en la terminal nerviosa donde se une su membrana. Los inhibidores de AChE (agentes anticolinesterasa o inhibidores de la colinesterasa) proporcionan de forma indirecta acción colinérgica al prevenir la degradación de ACh. Esto resulta en la acumulación de ACh en el espacio sináptico (figura 4-8). Por lo tanto, estos fármacos pueden provocar una respuesta en todos los colinoceptores, lo que incluye los receptores tanto muscarínicos como nicotínicos en el SNA, así como en la unión neuromuscular y en el cerebro. Los inhibidores reversibles de AChE pueden clasificarse ampliamente como de agentes de acción breve o de acción intermedia. A. Edrofonio 121 booksmedicos.org booksmedicos.org Edrofonio es el inhibidor prototípico de AChE de acción breve. Edrofonio se une de forma reversible al centro activo de AChE, previniendo la hidrólisis de ACh. Tiene una duración de acción breve de 10 a 20 minutos debido a su eliminación renal rápida. Edrofonio es una amina cuaternaria y sus acciones se limitan a la periferia. Se usa en el diagnóstico de miastenia grave, una enfermedad autoinmunitaria causada por anticuerpos a los receptores nicotínicos, haciendo que haya menos receptores disponibles para la interacción con ACh. La inyección intravenosa de edrofonio conduce a un aumento rápido en la fuerza muscular de los pacientes con miastenia grave. Debe tenerse cuidado, debido a que un exceso del fármaco puede provocar una crisis colinérgica (atropina es el antídoto). Edrofonio también debe usarse para valorar el tratamiento con inhibidor de colinesterasa, para diferenciar entre crisis colinérgicas y miasténicas y para revertir los efectos de los bloqueadores musculares no despolarizantes después de cirugía. Debido a la disponibilidad de otros agentes, el uso de edrofonio se ha vuelto limitado. Figura 4-8 Mecanismos de acción de los agonistas colinérgicos indirectos AChE = acetilcolinesterasa. B. Fisostigmina Fisostigmina es un éster de ácido carbámico nitrogenado que se encuentra naturalmente en las plantas y es una amina terciaria. Es un substrato de AChE y forma un intermediario carbamoílado relativamente estable con la enzima, que se 122 booksmedicos.org booksmedicos.org inactiva de forma reversible. El resultado es una potenciación de la actividad colinérgica a lo largo del cuerpo. 1. Acciones: fisostigmina tiene una amplia variedad de efectos y estimula no solo los sitios muscarínicos y nicotínicos del SNA, sino también los receptores nicotínicos de la unión neuromuscular. La estimulación muscarínica puede causar la contracción del músculo liso gastrointestinal, miosis, bradicardia e hipotensión (figura 4-9). La estimulación nicotínica puede causar espasmos del músculo esquelético, fasciculaciones y parálisis del músculo esquelético (a dosis mayores). Su duración de acción es de alrededor de 30 minutos a 2 horas y se considera un agente de acción intermedia. Fisostigmina puede entrar y estimular los sitios colinérgicos en el sistema nervioso central. 2. Usos terapéuticos: fisostigmina se usa en el tratamiento de las sobredosis de fármacos con acciones anticolinérgicas, como atropina, y para revertir los efectos de los bloqueadores neuromusculares. 3. Efectos adversos: las dosis elevadas de fisostigmina pueden conducir a convulsiones. También pueden ocurrir bradicardia y una caída en el gasto cardiaco. La inhibición de AChE en la unión neuromuscular causa la acumulación de ACh y, a la larga mediante despolarización continua, resulta en parálisis del músculo esquelético. Sin embargo, estos efectos rara vez se observan con dosis terapéuticas. 123 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 4-9 Algunas acciones de fisostigmina. C. Neostigmina Neostigmina es un compuesto sintético que también es un éster de ácido carbámico e inhibe de forma reversible AChE en una forma similar a fisostigmina. 1. Acciones: a diferencia de fisostigmina, neostigmina tiene un nitrógeno cuaternario. Por lo tanto, es más polar, se absorbe de forma deficiente desde las vías gastrointestinales y no entra en el SNC. Sus efectos sobre el músculo esquelético son mayores que fisostigmina y puede estimular la contractilidad antes de paralizar. Neostigmina tiene una duración intermedia de acción, por lo general de 30 minutos a 2 horas. 2. Usos terapéuticos: se usa para estimular la vejiga y las vías gastrointestinales y como antídoto para bloqueadores neuromusculares competitivos. Neostigmina también se usa para manejar los síntomas de la miastenia grave. 124 booksmedicos.org booksmedicos.org 3. Efectos adversos: los efectos adversos de neostigmina incluyen aquellos de estimulación colinérgica generalizada, como salivación, rubor, disminución de la presión arterial, náusea, dolor abdominal, diarrea y broncoespasmo. Neostigmina no causa efectos secundarios del SNC y no se usa para contrarrestar la toxicidad de agentes antimuscarínicos de acción central como atropina. Neostigmina está contraindicada cuando hay una obstrucción intestinal o de la vejiga urinaria. D. Piridostigmina Piridostigmina es otro inhibidor de la colinesterasa que se usa en el manejo crónico de la miastenia grave. Su duración de acción es intermedia (3 a 6 horas) pero mayor que la de neostigmina. Los efectos adversos son similares a los de neostigmina. E. Tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina Los pacientes con enfermedad de Alzheimer tienen una deficiencia de neuronas colinérgicas y por tanto menores concentraciones de ACh en el SNC. Esta observación llevó al desarrollo de las anticolinesterasas como posibles remedios para la pérdida de función cognitiva. Tacrina, el primer agente en esta categoría, se ha reemplazado con otros debido a su hepatotoxicidad. A pesar de la capacidad de donepezilo, rivastigmina y galantamina para retrasar la progresión de la enfermedad de Alzheimer, ninguno puede detener su progresión. Las molestias gastrointestinales son su efecto adverso primario (véase el capítulo 8). 125 booksmedicos.org booksmedicos.org 126 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 4-10 Modificación covalente de la acetilcolinesterasa por ecotiofato. También se muestra la reactivación de la enzima con pralidoxima (2-PAM). R = (CH3)3N+–CH2–CH2–; RSH = (CH3)3N+–CH2–CH2–S-H. VI. AGONISTAS COLINÉRGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA: AGENTES ANTICOLINESTERASA (IRREVERSIBLES) Una variedad de compuestos organofosfatos sintéticos tienen la capacidad de unirse de forma covalente a AChE. El resultado es un aumento de duración prolongada en ACh en todos los sitios donde se libera. Muchos de estos fármacos son extremadamente tóxicos y fueron desarrollados por los militares como agentes nerviosos. Los compuestos relacionados, como paratión y malatión, se utilizan como insecticidas. A. Ecotiofato 1. Mecanismo de acción: ecotiofato es un organofosfato que se une de forma covalente mediante su grupo fosfato al sitio activo de AChE (figura 4.10). Una vez que esto ocurre, la enzima se inactiva de forma permanente y la restauración de la actividad de AChE requiere de la síntesis de nuevas moléculas de la enzima. Después de la modificación covalente de AChE, la enzima fosforilada libera lentamente uno de sus grupos etilo. La pérdida de un grupo alquilo, que se conoce como envejecimiento, hace imposible que los reactivadores químicos, como pralidoxima, rompa el enlace entre el fármaco restante y la enzima. 2. Acciones: las acciones incluyen estimulación colinérgica generalizada, parálisis de la función motora (que causa dificultades respiratorias) y convulsiones. Ecotiofato produce miosis intensa y, por lo tanto, se ha encontrado un uso terapéutico. La presión intraocular cae por la facilitación del flujo de salida del humor acuoso. Atropina en dosis elevadas puede revertir muchos de los efectos periféricos y algunos de los muscarínicos centrales de ecotiofato. 3. Usos terapéuticos: está disponible una solución oftálmica tópica del fármaco para el tratamiento del glaucoma de ángulo abierto. Sin embargo, ecotiofato rara vez se usa debido a su perfil de efectos secundarios, que incluye el riesgo de cataratas. La figura 4-11 resume las acciones de algunos agonistas colinérgicos. VII. TOXICOLOGÍA DE LOS AGENTES ANTICOLINESTERASA Los inhibidores irreversibles de AChE (sobre todo compuestos organofosfatos) suelen usarse como insecticidas agrícolas en Estados Unidos, que ha llevado a numerosos casos de intoxicaciones accidentales con estos agentes. Además, con frecuencia se usan con fines suicidas y homicidas. Los gases nerviosos de organofosfatos como el sarín se usan como agentes de guerra y terrorismo químico. 127 booksmedicos.org booksmedicos.org La toxicidad con estos agentes se manifiesta como signos y síntomas muscarínicos y nicotínicos (crisis colinérgica). Dependiendo del agente, los efectos pueden ser periféricos o afectar a todo el cuerpo. Figura 4-11 Resumen de las acciones de algunos agonistas colinérgicos. SNC = sistema nervioso central. A. Reactivación de acetilcolinesterasa Pralidoxima (2-PAM) puede reactivar la AChE inhibida (figura 4-10). Sin embargo, es incapaz de penetrar en el SNC y por lo tanto no es útil para tratar los efectos del SNC de los organofosfatos. La presencia de un grupo cargado le permite acercarse a un sitio aniónico en la enzima, donde esencialmente desplaza el grupo fosfato del organofosfato y regenera la enzima. Si se administra antes de que ocurra el envejecimiento de la enzima alquilada, puede revertir los efectos periféricos tanto muscarínicos como nicotínicos de los organofosfatos, pero no los efectos del SNC. Con los agentes nerviosos más nuevos que producen envejecimiento del complejo enzimático en segundos, praloxima es menos efectivo. Además, no puede superar la toxicidad de los inhibidores reversibles de AChE (p. ej., fisostigmina). B. Otros tratamientos Atropina se administra para prevenir los efectos secundarios muscarínicos de estos agentes. Estos efectos incluyen una mayor secreción bronquial y salival, broncoconstricción y bradicardia. Diazepam también se administra para reducir la convulsión persistente causada por estos agentes. Las medidas de apoyo generales, como mantenimiento de una vía respiratoria permeable, suministro de oxígeno y respiración artificial, también pueden ser necesarias. 128 booksmedicos.org