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ANTIVIRALES Dra. Gabriela Garza Mora Farmacología Clínica UdeM VIRUS Son parásitos intracelulares por obligación Su replicación depende de proceso...

ANTIVIRALES Dra. Gabriela Garza Mora Farmacología Clínica UdeM VIRUS Son parásitos intracelulares por obligación Su replicación depende de procesos de síntesis en la célula huésped. VIRUS Los medicamentos antivirales son VIRUSTÁTICOS: Solo son activos contra los virus replicantes y no afectan a los virus latentes. Los antivirales deben bloquear la entrada o salida viral de la célula o estar activos en el interior de la célula huésped. VIRUS Los inhibidores NO SELECTIVOS de la replicación viral pueden interferir con la función celular del huésped y producir toxicidad. La investigación farmacológica busca compuestos que inhiban funciones específicas de los virus: MAYOR SELECTIVIDAD MAYOR POTENCIA ESTABILIDAD IN VIVO CARENCIA DE EFECTOS TÓXICOS  SITIOS DE ACCIÓN DE LOS ANTIVIRALES PASOS DE LA REPLICACIÓN VIRAL 1.Unión del virus a la célula del huésped. 2.Absorción y penetración celular 3.Descubrimiento del ácido nucleico del virus. 4.Síntesis de proteínas regulatorias. 5.Síntesis de RNA o DNA. 6.Síntesis de proteínas ANTIDIARREICOS estructurales 7.Ensamblaje (maduración) de proteínas estructurales. 8.Liberación de partículas virales. HERPES SIMPLE Y VARICELA ZOSTER ANTIDIARREICOS HERPES SIMPLE Y VARICELA ZOSTER VALACICLOVIR (VO) ACICLOVIR FAMCICLOVIR (VO, IV, Tópico) (VO) PENCICLOVIR (Tópico) TRIFLURIDINA DOCOSANOL (Tópico) (Tópico) HERPES SIMPLE Y VARICELA ZOSTER HERPES SIMPLE Y VARICELA ZOSTER Se puede administrar de forma profiláctica para la prevención de infección por HSV o VZV en pacientes sometidos a trasplante de órganos. HERPES GENITAL: No hay cura El tratamiento acorta el cuadro clínico, el tiempo de curacion y la duracion de la diseminación viral El tratamiento del primer episodio no altera la frecuencia o la gravedad de los brotes recurrentes. La supresión a largo plazo en pacientes con recurrencias frecuentes disminuye la frecuencia de recurrencias sintomáticas y la transmisión viral. HERPES SIMPLE Y VARICELA ZOSTER VARICELA: Los agentes anti herpes disminuyen significativamente el número total de lesiones, la duración de los síntomas y la diseminación del virus si se comienza dentro de las 24 hrs posteriores al inicio de la erupción. El virus de la varicela es menos susceptible a los agentes antiherpes que el virus del herpes = dosis más altas. HERPES SIMPLE Y VARICELA ZOSTER ZOSTER: Disminuyen significativamente el número total de lesiones, la duración de los síntomas y la diseminación del virus en pacientes con ZÓSTER CUTÁNEO si se comienza dentro de las 72 hrs. Reducen el riesgo de neuralgia posherpética si se inicia tratamiento temprano.  ACICLOVIR Derivado acíclico de la guanosina. 10 veces más potente contra HSV-1 y HSV-2 que contra VZV 3 PASOS DE FOSFORILACIÓN PARA SU ACTIVACIÓN: 1. Se convierte en monofosfato por la timidina cinasa viral. 2. Se convierte en difosfato en la célula huésped 3. Se convierte en trifosfato en la célula huésped El TRIFOSFATO INHIBE LA SÍNTESIS DE DNA VIRAL.  ACICLOVIR Biodisponibilidad oral baja (15-20%) y no se afecta por los alimentos. ELIMINACIÓN por filtración glomerular y secreción tubular. Semivida de 2.5-3 horas. Se difunde fácilmente en tejidos y fluidos corporales. Concentraciones en LCR de 20- 50% de los valores séricos. ÚNICO disponible para vía IV: ELECCIÓN en encefalitis por herpes. HSV neonatal e infecciones graves por HSV y VZV. Reduce incidencia de diseminación cutánea y visceral en pacientes inmunocomprometidos. Se puede indicar a partir de la semana 36 de embarazo en mujeres con herpes genital recurrente activo para reducir riesgo de recurrencia en el parto.  ACICLOVIR Las presentaciones tópicas producen altas concentraciones en lesiones herpéticas con concentraciones sistémicas indetectables. Utilidad en herpes labial con mínimo efecto sistémico. RESISTENCIA: Alteración a nivel de la cinasa de timidina viral Alteración a nivel de la polimerasa de DNA Resistencia cruzada con otros agentes del grupo como valaciclovir, famciclovir y ganciclovir.  ACICLOVIR REACCIONES ADVERSAS: Náuseas, diarrea y cefalea. IV: Toxicidad renal REVERSIBLE (nefropatía cristalina) o efectos neurológicos (temblores, delirio, convulsiones) Se pueden evitar con hidratación adecuada o velocidades de infusión lentas.  VALACICLOVIR Es el éster l-valil del aciclovir Se convierte rápidamente en ACICLOVIR después de la administración ORAL a través de hidrólisis enzimática en el hígado e intestinos Activado por la timidina cinasa  VALACICLOVIR Alcanza niveles séricos de 3 a 5 veces mayores que los de aciclovir oral y casi iguales a los de aciclovir IV. Biodisponibilidad oral de 54-70% y niveles en LCR del 50% de los niveles séricos. Semivida de 2.5 a 3.3 horas. VENTAJAS SOBRE ACICLOVIR: Menor duración del dolor asociado a zóster. Frecuencia menor de neuralgia postherpética. Ambos tienen eficacia clínica e índices de curación cutánea similares. USOS: Herpes genital primario o recurrente, herpes zoster, herpes labial, prevención de CMV en trasplantes de órganos.  VALACICLOVIR EFECTOS: Náuseas, cefalea, vómitos y erupción cutánea. Agitación, mareo, cefalea, aumento de enzimas hepáticas, anemia, neutropenia. En dosis altas puede causar confusión, alucinaciones y convulsiones.  FAMCICLOVIR Análogo de la guanosina acíclica. Profármaco del penciclovir. Después de la administración oral, se desacetila y se oxida a penciclovir. Activado por la timidina cinasa Menor afinidad por la DNA polimerasa que el aciclovir pero con concentraciones intracelulares mas altas. Biodisponibilidad oral de 70% con VM de 7-20 hrs USOS: herpes genital, herpes zoster agudo (menor duración del dolor comparado con aciclovir), herpes labial. EA: cefalea, náuseas o diarrea.  PENCICLOVIR Análogo de la guanosina, metabolito activo de famciclovir Uso tópico al 1% Acorta la duración media del herpes labial recurrente Aplicar dentro de la primera hora de inicio de síntomas c/2 hrs por 4 dias. Efectos adversos: reacciones en sitio de aplicación.  DOCOSANOL TRIFLURIDINA Alcohol que inhibe la fusión entre la Inhibe la síntesis del DNA viral en HSV-1, membrana plasmática de la célula huésped HSV-2, CMV, vaccinia y algunos adenovirus. y la envoltura HSV, evitando la entrada Se fosforila intracelularmente a su forma viral y la replicación. activa y compite con la timidina Crema tópica al 10% Solución al 1% Aplicar dentro de las 12 hrs de los síntomas USOS: prodrómicos, 5 veces al día. Queratoconjuntivitis Queratitis epitelial recurrente por HSV-1 o HSV-2 HERPES SIMPLE Y VARICELA ZOSTER CITOMEGALOVIRUS ANTIDIARREICOS CITOMEGALOVIRUS VALGANCICLOVIR FOSCARNET (VO) (IV) GANCICLOVIR (IV, Tópico) LETERMOVIR CIDOFOVIR (VO, IV) (IV)  GANCICLOVIR Análogo acíclico de la guanosina. Requiere activación por fosforilación antes de inhibir la polimerasa DNA viral. La fosforilación es catalizada por la proteína cinasa fosfotransferasa UL97 (presente en células infectadas por CMV) Su actividad contra el CMV es hasta 100 veces mayor que la del aciclovir.  GANCICLOVIR Administración IV. Retrasa la progresión de la retinitis por CMV en pacientes inmunocomprometidos. Tratamiento de colitis, esofagitis y neumonitis por CMV en pacientes inmunocomprometidos. Ganciclovir en gel para queratitis herpética aguda. Biodisponibilidad del ganciclovir oral es deficiente -- No disponible Las concentraciones en LCR son de 50% de las concentraciones séricas. Semivida de eliminación de 4 hrs. Semivida intracelular de 16 a 24 hrs. Eliminación renal.  GANCICLOVIR Reduce el riesgo de pérdida de audición en niños con enfermedad neurológica congénita por CMV. Reduce el riesgo de sarcoma de Kaposi en pacientes con sida. Inyección intravítrea o implante intraocular de ganciclovir se usa para retinitis por CMV. RESISTENCIA: Se incrementa con el tiempo de uso Mutaciones en fosfotransferasa UL97  GANCICLOVIR EFECTOS ADVERSOS: Mielosupresión reversible (más común) Náuseas, diarrea, fiebre, erupción cutánea, cefalea, insomnio y neuropatía periférica. Hemorragia vítrea y desprendimiento de retina. Toxicidad del SNC (confusión, convulsiones, alteraciones psiquiátricas) Hepatotoxicidad.  VALGANCICLOVIR Profármaco del ganciclovir. Hidrólisis con enzimas intestinales y hepáticas a ganciclovir Biodisponibilidad del 60% y se debe tomar con alimentos VO Eliminacion renal Igual de eficaz que el ganciclovir IV para retinitis por CMV Indicado en la prevención de CMV en receptores de órganos y trasplante de MO. EFECTOS iguales a ganciclovir.  FOSCARNET Análogo inorgánico del pirofosfato que inhibe el herpesvirus polimerasa DNA SIN requerir fosforilación. Solo formulación IV Pobre biodisponibilidad oral y alta intolerancia gastrointestinal Concentración en LCR del 43-67% Semivida de 3-7 hrs 30% del medicamento se deposita en huesos con semivida de meses (repercusiones ¿?) Eliminación renal  FOSCARNET Tratamiento: retinitis, colitis y esofagitis por CMV incluida la enfermedad resistente al ganciclovir. Efectivo en infecciones por HSV y VZV resistentes al aciclovir. Se debe controlar la velocidad de infusión para evitar la toxicidad. Se combina con ganciclovir (hacen SINERGIA) para retrasar progresion de la retinitis por CMV La toxicidad aumenta con los dos medicamentos. Disminuye incidencia del sarcoma de Kaposi  FOSCARNET EFECTOS ADVERSOS: Insuficiencia renal, hipo o hipercalcemia, hipo o hiperfosfatemia, hipopotasemia e hipomagnesemia. Nefrotoxicidad Se puede prevenir con precarga de solución salina. Ulceraciones genitales. Náuseas, vómitos, anemia, aumento de enzimas hepáticas y fatiga. Cefalea, alucinaciones y convulsiones.  CIDOFOVIR Análogo del nucleótido de citosina La fosforilación al difosfato activo es independiente de las enzimas virales Inhibe la síntesis de DNA y se incorpora a la cadena del DNA viral. Semivida de 2.6 hrs, con semivida intracelular de 17-65 horas. Deficiente entrada a LCR. Eliminación renal Resistencia cruzada con ganciclovir, pero NO con foscarnet  CIDOFOVIR Administración IV Tratamiento de retinitis por CMV. Se administra junto con PROBENECID para disminuir la nefrotoxicidad. Contraindicado en pacientes con insuficiencia renal. No se recomienda su administración intravítrea por su toxicidad ocular. EFECTOS ADVERSOS: Nefrotoxicidad tubular proximal dosis-dependiente. *Se puede reducir prehidratando con solución salina. Proteinuria, azotemia, acidosis metabólica. Administración previa de foscarnet aumenta riesgo de nefrotoxicidad. Uveítis, hipotonía ocular y neutropenia.  LETERMOVIR Indicado como profilaxis de CMV en pacientes que reciben trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. VO e IV. Inhibe el complejo DNA terminasa que se requiere para procesar y replicar el DNA. Altamente específico contra CMV y, al momento, el más activo contra CMV. EFECTOS: taquicardia, fibrilación auricular, náusea y diarrea. CITOMEGALOVIRUS INFLUENZA ANTIDIARREICOS INFLUENZA Glucoproteinas en envoltura viral: Proteina N = neuraminidasa Proteina H = hemaglutinina INFLUENZA NEURAMINIDASA: Glicoproteína viral esencial para replicación y liberación de partículas virales. La replicación del virus de la influenza alcanza su punto máximo en 24-72 hrs después del comienzo de la enfermedad. INFLUENZA ACTIVOS CONTRA CEPAS ACTIVOS CONTRA ACTIVOS CONTRA RESISTENTES A INH. DE INFLUENZA A Y B INFLUENZA A (Pandemias) NEURAMINIDASA INHIBIDORES DE LA INHIBIDOR SELECTIVO DE ADAMANTANOS NEURAMINIDASA ENDONUCLEASA OSELTAMIVIR (VO) AMANTADINA ZANAMIVIR (Inhalado) BALOXAVIR MARBOXIL RIMANTIDINA PERAMIVIR (IV) INHIBIDORES DE NEURAMINIDASA Interaccionan COMPETITIVA e IRREVERSIBLEMENTE con el sitio de la enzima activa inhibiendo la actividad de la neuraminidasa viral y causando el agrupamiento de los viriones unos con otros. Interfieren con la liberación del virus de las células infectadas deteniendo la propagación de la infección. INHIBIDORES DE NEURAMINIDASA OSELTAMIVIR ZANAMIVIR Análogos del ácido siálico. Se debe iniciar el tratamiento en las primeras 48 hrs por 5 días. Disminuye la duración de los síntomas, la duración de la dispersión viral y la titulación viral. Disminuye complicaciones. Sensibilidad mayor a 98% para H1N1 y 100% para H3N2 Influenza B conserva sensibilidad para ambos agentes. INHIBIDORES DE NEURAMINIDASA OSELTAMIVIR Profármaco VO. Se activa por estearasas en hígado. Biodisponibilidad 80% Unión baja a proteinas. Concentración en oído medio y flujo sinusal igual al plasma Absorción no se altera con alimentos. Semivida de 6-10 hrs. Metabolito activo: oseltamivir carboxilato. Eliminación renal = Se debe ajustar dosis en insuficiencia renal. INHIBIDORES DE NEURAMINIDASA OSELTAMIVIR DOSIS: 75 mg bid PROFILAXIS: 75 mg una vez al día después de la exposición. EFECTOS: Náuseas, vómitos, cefalea. Fatiga y diarrea con el uso profiláctico. Erupción cutánea rara. Autolesión y delirio en adolescentes y adultos en Japón. INHIBIDORES DE NEURAMINIDASA ZANAMIVIR Administrado vía inhalación. 10-20% llega a pulmones y el resto se deposita en orofaringe. DOSIS: 10 mg bid por 5 días o 10 mg una vez al día para prevención. EFECTOS: Tos, broncoespasmo, disminución REVERSIBLE de la función pulmonar y molestias transitorias nasales y de garganta. No se recomienda en personas con enfermedad subyacente de vías respiratorias. INHIBIDORES DE NEURAMINIDASA PERAMIVIR Análogo del ciclopentano Dosis única IV de 600 mg para influenza aguda no complicada en adultos. No se indica como profilaxis. Más efectivo en las primeras 48 hrs. Semivida de 20 hrs. Eliminación renal = ajustar dosis. EFECTOS: La diarrea es el principal efecto. Raros: reacciones de hipersensibilidad cutánea como sd. de Stevens-Johnson, eritema multiforme. Alucinaciones, delirio y comportamiento anormal. ADAMANTANOS Aminas tricíclicas de la familia adamantano. Bloquean el canal de iones protón M2 de la partícula viral e inhiben la eliminación del RNA viral dentro de las células del huésped infectadas, evitando su replicación. ADAMANTANOS AMANTADINA RIMANTIDINA Semivida de 12-18 hrs. 4 a 10 veces más activa que la amantadina in vitro. Se excreta casi inalterada por la Derivado alfa metilo de la amantadina orina. Semivida de 24-36 hrs. Requiere ajuste de dosis en Los niveles en moco nasal son 50% más altas que insuficiencia renal en el plasma En LCR los niveles son del 52-96% de los del plasma. Presenta metabolismo hepático antes de excretarse por la orina. Requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal y hepática. ADAMANTANOS DOSIS: AMANTADINA: 100 mg bid RIMANTADINA: 200 mg una vez al día. Protegen de 70 a 90% en la prevención de la enfermedad clínica cuando se inician antes de la exposición. Limitan la duración de la enfermedad en 1-2 días al iniciar tratamiento dentro de las primeras 48 hrs de los síntomas. Los virus H1N1 y H3N2 presentan resistencia. ADAMANTANOS EFECTOS ADVERSOS: Más comunes: náuseas y anorexia, nerviosismo, dificultad para concentrarse, insomnio y aturdimiento Más graves: cambios de comportamiento, alucinaciones, agitación y convulsiones son más frecuentes con amantadina y se asocian a una alteración de la neurotransmisión de dopamina. Asociados a altas concentraciones en el plasma. Más frecuentes en pacientes con insuficiencia suprarrenal, trastornos convulsivos o edad avanzada. Teratogénicos y embriotóxicos en roedores; se han presentado defectos de nacimiento tras exposición durante el embarazo. INHIBIDOR DE ENDONUCLEASA BALOXAVIR MARBOXIL Profármaco que se hidroliza a su forma activa baloxavir. Interfiere con la transcripción del RNA viral y bloquea la replicación viral. Activo contra Influenza A y B. Eficaz contra virus resistentes a oseltamivir Puede aumentar la eficacia de los inhibidores de la neuraminidasa (aún en estudio) Semivida de 80 hrs = se puede indicar en una sola dosis VO Union en 93% a proteinas plasmáticas INHIBIDOR DE ENDONUCLEASA El tratamiento se debe iniciar dentro de las 48 horas del inicio de síntomas Dosis de 40 mg u 80 mg dependiendo del peso corporal. Disminuye la duración de los síntomas 24-48 hrs. Se puede tomar con o sin comidas, sin embargo no debe tomarse con lácteos. Los productos con cationes (laxantes, antiácidos o suplementos de Calcio) disminuyen sus concentraciones plasmáticas. HEPATITIS ANTIDIARREICOS  HEPATITIS B OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS B CRÓNICA: Supresión del DNA HBV a niveles indetectables. Seroconversión de HBeAG de positivo a negativo. HBeAG indica replicación activa del virus Reducción de niveles de aminotransferasa. Mejoría de la enfermedad necroinflamatoria ANTIDIARREICOS Disminución del riesgo de carcinoma hepatocelular y cirrosis Menor necesidad de trasplante hepático HEPATITIS B La cura es rara; los fármacos SUPRIMEN la enfermedad. Las terapias no erradican el virus. El DNA viral existe indefinidamente dentro de la célula, sirviendo como reservorio para el HBV y pudiendo reactivarse. INTERFERONES ANÁLOGOS NUCLÉOSIDOS ORALES ADEFOVIR DIPIVOXIL ENTECAVIR INTERFERON ALFA 2b LAMIVUDINA INTERFERON ALFA 2a PEGILADO TELBIVUDINA TENOFOVIR DISIPROXIL TENOFOVIR ALAFENAMIDA HBV - INTERFERONES INTERFERÓN ALFA INTERFERONES: Citocinas del huésped que ejercen acciones antivirales, inmunomoduladoras y antiproliferativas. Se unen a receptores e inducen señales intracelulares para: Inhibir la penetración viral Inhibir la traducción, transcripción y procesamiento de proteínas Inhibir la maduracion y liberacion del virus Inducir a una mayor expresión en el huesped de antígenos, actividad fagocitica y aumento de celulas T citotóxicas. HBV - INTERFERONES INTERFERÓN ALFA INTERFERON INTERFERON ALFA 2a ALFA 2b Infección por HBV y Infección por HCV HCV Administración vía SC o IM diaria o 3 veces por semana Semivida de 2-5 hrs Filtración glomerular HBV - INTERFERONES INTERFERÓN ALFA INTERFERON INTERFERON ALFA 2a PEGILADO PEGILACIÓN: Polietilenglicol + proteína ALFA 2b PEGILADO unidos al fármaco: Reduce la tasa de absorción Infección por HBV y después de adm. SC Reduce aclaramiento renal y celular Infección por HCV HCV Disminuye inmunogenicidad de la proteína = semivida más prolongada y concentraciones plasmáticas más estables. Administración semanal HBV - INTERFERONES Los nuevos agentes antivirales han disminuido el uso de IFN EFECTOS ADVERSOS: Síndrome similar a la gripe 6 hrs después de la administración y se resuelve con la administración continua. Elevaciones transitorias de enzimas hepáticas en las primeras 8-12 semanas. TERAPIA CRÓNICA: Neurotoxicidad, mielosupresión, fatiga profunda, pérdida de peso, erupción cutánea, tos, mialgia, alopecia, tinnitus, pérdida auditiva reversible, retinopatía, neumonitis, cardiotoxicidad, exacerbación de enf. autoinmunes como tiroiditis. HBV - INTERFERONES CONTRAINDICACIONES: Descompensación hepática, enfermedad autoinmune y antecedentes de arritmia cardiaca. Enfermedad psiquiátrica, epilepsia, enfermedad tiroidea, enfermedad cardiaca isquémica, insuficiencia renal grave. No deben administrarse en embarazo ni en menores de 1 año Cirrosis, hiperesplenismo, retinopatía, trombocitopenia y leucopenia. $1,600 $5,751 HBV - INTERFERONES El peginterferón de acción prolongada permite dosificación semanal en vez de diaria o tres veces por semana. VENTAJAS DEL IFN: DESVENTAJAS DE IFN: Duración de tratamiento finita. Menos del 50% de las personas responden Ausencia de variantes resistentes. positivamente Respuesta más duradera. Alto costo Administración parenteral. Efectos adversos y contraindicaciones HBV - ANALOGOS NUCLEOSIDOS ANÁLOGOS NUCLEÓSIDOS ADEFOVIR DIPIVOXIL ENTECAVIR MECANISMO DE ACCION PRINCIPAL: LAMIVUDINA Inhibición competitiva de la TELBIVUDINA TENOFOVIR DISIPROXIL polimerasa del DNA del HBV TENOFOVIR ALAFENAMIDA HBV - ANALOGOS NUCLEOSIDOS TERAPIAS CON NUCLEOSIDOS/NUCLEOTIDOS: Mejor tolerabilidad. Tasa de respuesta más alta que el IFN Se consideran PRIMERA LÍNEA DE TERAPIA. La duración es variable dependiendo de niveles de HBeAg y/o presencia de cirrosis o descompensación. VENTAJA DE NUCLEOSIDOS/NUCLEOTIDOS ANALOGOS (NA) FRENTE A INTERFERONES (IFN): Menos efectos adversos y administración 1 vez al día vía oral. HBV - ANALOGOS NUCLEOSIDOS CARACTERÍSTICAS GENERALES Son análogos de nucleótidos (adenosina, guanosina, timidina) Generan resistencia después de varios años de uso 1-5 años Tenofovir disoproxil no ha documentado resistencia en 8 años. ADEFOVIR: Es el mas lento para suprimir los niveles de DNA del HBV y el menos propenso para inducir seroconversion del HBeAG LAMIVUDINA: Previene transmisión de la madre al RN (ultimo mes) EFECTOS ADVERSOS: Cefalea, diarrea, nausea, astenia, dolor abdominal, acidosis láctica, esteatosis hepática, mialgias, hepatomegalia, insuficiencia renal.  HEPATITIS C OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO Erradicación viral. SVR: Respuesta viral sostenida: Ausencia de viremia detectable 24 semanas (6 meses) después de finalizar la terapia. Mejoría histopatología hepática ANTIDIARREICOS Reducción de riesgo de Ca hepatocelular Ocasionalmente regresión de la cirrosis. HEPATITIS C RIBAVIRINA AGENTES ANTIVIRALES DE INTERFERONES ACCION DIRECTA (DAA) INTERFERON ALFA 2a INHIBIDORES DE PROTEINA NS5A INTERFERON ALFA 2b INHIBIDORES DE PROTEASA NS3/4A INTERFERON ALFA 2a PEGILADO INHIBIDORES DE POLIMERASA NS5B RNA INTERFERON ALFA 2b PEGILADO HCV - DAA PRINCIPALES OBJETIVOS CELULARES DE LOS DAA: Proteínas codificadas por HCV, vitales para la replicación del virus. INHIBIDORES DE INHIBIDORES DE INHIBIDORES DE RNA PROTEINA NS5A PROTEASA NS3/4A POLIMERASA NS5B DACLATASVIR GLECAPREVIR ELBASVIR GRAZOPREVIR DASABUVIR (No nucleósido) LEDIPASVIR PARITAPREVIR SOFOSBUVIR (Nucleósido) OMBITASVIR SIMEPREVIR PIBRENTASVIR VOXILAPREVIR VELPATASVIR HCV - DAA Los AGENTES ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA DE PRIMERA GENERACIÓN (DAA): Boceprevir y telaprevir reemplazaron las terapias previas con peginterferón alfa + ribavirina. Estos DAA de primera generación han sido reemplazados en los últimos años por nuevos DAA Mejor tolerancia y eficacia Mejores esquemas de dosificación Menos especificidad de genotipo Menos interacciones medicamentosas. Se indican combinaciones de DAA por 12 semanas. HCV - DAA INHIBIDORES DE La proteína NS5A tiene un papel tanto en la PROTEINA NS5A replicación viral como en el ensamblaje del HCV. Mecanismo de acción aún no claro. DACLATASVIR Velpatasvir y Pibrentasvir tienen actividad ELBASVIR pangenotópica. LEDIPASVIR OMBITASVIR PIBRENTASVIR EFECTOS ADVERSOS: Cefalea, fatiga, elevación de VELPATASVIR aminotransferasas, náuseas HCV - DAA La NS3/4A es una enzima involucrada en el INHIBIDORES DE procesamiento postraduccional y la PROTEASA NS3/4A replicación del HCV. GLECAPREVIR GRAZOPREVIR EFECTOS ADVERSOS: Cefalea, náuseas, elevación PARITAPREVIR de aminotransferasas, prurito, elevación de SIMEPREVIR bilirrubina VOXILAPREVIR HCV - DAA La NS5B es una RNA polimerasa RNA- INHIBIDORES DE RNA dependiente implicada en el proceso POLIMERASA NS5B postraduccional para la replicación viral. Los seis genotipos tienen la misma enzima. DASABUVIR (No nucleósido) SOFOSBUVIR (Nucleósido) EFECTOS ADVERSOS: Cefalea, fatiga, astenia, náuseas, prurito HBC - RIBAVIRINA RIBAVIRINA Análogo de la guanosina que se fosforila intracelularmente por enzimas del huésped. MECANISMO DE ACCION: Interfiere con la síntesis de trifosfato de guanosina Inhibe el taponamiento del RNAm Inhibe la polimerasa viral dependiente de RNA. Biodisponibilidad de 45-64% que aumenta con comidas altas en grasas y disminuye con la ingesta de antiácidos. EFECTOS: Anemia hemolítica dependiente de la dosis en las primeras semanas. Depresión, fatiga, irritabilidad, erupción cutánea, tos, insomnio, náuseas y prurito. CONTRAINDICACIONES: Anemia, insuficiencia renal terminal, enfermedad vascular sistémica y embarazo. VIH ANTIDIARREICOS VIH INHIBIDORES INHIBIDORES NO NUCLEÓSIDOS DE LA NUCLEÓSIDOS DE LA INHIBIDORES DE TRANSCRIPTASA TRANSCRIPTASA PROTEASA (PI) INVERSA (NRTI) INVERSA (NNRTI) INHIBIDORES DE ANTAGONISTAS DEL TRANSFERENCIA DE LA INHIBIDORES DE CORRECEPTOR CCR5 HEBRA INTEGRASA FUSIÓN (INHIBIDORES DE (INSTI) ENTRADA) VIH OBJETIVOS: La terapia combinada reduce la replicación viral al nivel más bajo, reduciendo el número de mutaciones acumulativas y la probabilidad de resistencias. La terapia incluye al menos 3 agentes antirretrovirales con diferentes patrones de susceptibilidad. Las combinaciones deben ser adaptadas a la persona ya que la susceptibilidad varía entre los pacientes y puede cambiar con el tiempo. FACTORES IMPORTANTES EN LA SELECCIÓN DE AGENTES: Potencia, susceptibilidad, tolerabilidad, conveniencia y optimización de la adherencia. VIH Tratamiento de individuos infectados con HIV Importancia del conocimiento de la farmacocinética Utilizan muchos fármacos (POLIFARMACIA) 1. Combinaciones de antirretrovirales 2. Profilaxis o tratamiento de Infecciones por oportunistas 3. Antieméticos 4. Medicamentos neuropsiquiátricos 5. Analgésicos opioides Alerta sobre interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas VIH INHIBIDORES NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (NRTI) ABACAVIR DIDANOSINA EMTRICITABINA Actúan por INHIBICIÓN COMPETITIVA DE LA LAMIVUDINA TRANSCRIPTASA INVERSA del VIH-1. ESTAVUDINA Se incorpora a la cadena de DNA viral en crecimiento TENOFOVIR DISOPROXIL TENOFOVIR ALAFENAMIDA provocando la terminación prematura de la cadena. ZIDOVUDINA Cada agente requiere activación intracitoplasmática a la forma trifosfato a través de la fosforilación. VIH INHIBIDORES NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (NRTI) EFECTOS ADVERSOS Todos se asocian a TOXICIDAD MITOCONDRIAL: Neuropatía periférica, pancreatitis, lipoatrofia y esteatosis hepática. Puede ocurrir acidosis láctica FATAL. Suspender: si los niveles de aminotransferasas aumentan rápidamente si hay hepatomegalia progresiva acidosis metabólica de causa desconocida. Estavudina y zidovudina (análogos de timidina): Provocan lipoatrofia y resistencia a la insulina con mayor frecuencia No se deben combinar (inhiben fosforilaciones) Didanosina + estavudina = mayor riesgo de acidosis lactica y pancreatitis Didanosina + ribavirina = contraindicadas VIH INHIBIDORES NO NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (NNRTI) DELAVIRDINA DORAVIRINA EFAVIRENZ ETRAVIRINA Se unen directamente a la transcriptasa inversa AVIRAPINA inhibiendo la actividad de la DNA polimerasa RILPIVIRINA dependiente de RNA y DNA. A diferencia de los NRTI, los NNRTI no compiten con los nucleósidos trifosfatos ni requieren de fosforilación activa. VIH INHIBIDORES NO NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (NRTI) NNRTI de segunda generación: DORAVIRINA, ETRAVIRINA, RILPIVIRINA mayor potencia, semivida más larga y efectos secundarios reducidos en comparación a los NNRTI más antiguos La resistencia ocurre rápidamente con la monoterapia. Se asocia con diferentes niveles de intolerancia gastrointestinal y erupción cutánea como Sd. de Stevens-Johnson. Metabolismo por sistema CYP450 lo que da lugar a interacciones medicamentosas. Todos son sustratos de CYP3A4: inhibidores o inductores o mixtos. VIH INHIBIDORES DE PROTEASA (PI) ATAZANAVIR DARUNAVIR FOSAMPRENAVIR INDINAVIR LOPINAVIR La proteasa divide proteinas inmaduras para producir NELFINAVIR proteínas estructurales finales. RITONAVIR SAQUINAVIR Los PI evitan el procesamiento de las proteínas TRIPANAVIR virales en productos funcionales = producción de partículas inmaduras y no infecciosas. VIH INHIBIDORES DE PROTEASA (PI) Metabolismo con CYP3A4: Ritonavir con efecto inhibidor mas pronunciado. Saquinavir con minimo efecto EFECTOS ADVERSOS: Síndrome de redistribución y acumulación de grasa corporal (menos frecuente con ATAZANAVIR) Obesidad central, hiperglucemia, hiperlipidemia, agrandamiento de la grasa dorsocervical, pérdida periférica y facial, agrandamiento de las mamas y apariencia de Cushing Se asocian con intolerancia gastrointestinal y lipodistrofia Asociados a anormalidad en la conducción cardiaca. EKG basal. Hepatitis por fármacos e hiperbilirrubinemia. Sangramiento espontáneo en pacientes con hemofilia. VIH INHIBIDORES DE PROTEASA (PI) ESQUEMAS DE POTENCIACIÓN con RITONAVIR Mejor exposición al medicamento al prolongar la VM Mayor actividad antiviral Dosificación más conveniente Mejor tolerabilidad. Su inhibición sobre la CYP3A4 le da la ventaja de “aumentar” la concentración de otros PI al administrarlo a dosis bajas. Ritonavir (dosis regular) + saquinavir = riesgo de arritmias Riesgo de hemorragia intracraneal con tipranavir/ritonavir. VIH INHIBIDORES DE TRANSFERENCIA DE LA INTEGRASA: enzima esencial para la replicación tanto del VIH-1 HEBRA INTEGRASA como del VIH-2. (NSTI) Se enlazan a la integrasa, inhibiendo la transferencia de BICTEGRAVIR cadena (tercer y último paso de la integración del provirus), lo DOLUTEGRAVIR que interfiere con la integración del DNA viral en el huésped. ELVITEGRAVIR RALTEGRAVIR Son bien tolerados, siendo la cefalea y los efectos CABOTEGRAVIR (IM) gastrointestinales las molestias más frecuentes. RAROS: reacciones de hipersensibilidad sistémica y rabdomiólisis. VIH Complejo glucoproteico de la envoltura viral ANTAGONISTAS DEL CORRECEPTOR gp160 (gp120 + gp41) CCR5 (INHIBIDORES DE ENTRADA) Se une a su receptor celular CD4 e induce cambios en la gp120 que facilita el acceso a MARAVIROC los receptores CCR5 o CXCR4. IBALIZUMAB (IV) Maraviroc es selectivo con el receptor CCR5 EA: Infección de tracto respiratorio superior, mialgias, artralgias, diarrea, hepatotoxicidad, infarto al miocardio Ibalizumab es activo en ambos receptores: CCR5 y CXCR4 EA: Diarrea, mareos, náuseas, rash Indicado para VIH multiresistente VIH INHIBIDORES DE FUSION Se une a la subunidad gp41 evitando los cambios ENFUVIRTIDA (SC) necesarios para la fusión de las membranas virales y celulares. No utiliza CYP450, se metaboliza por hidrólisis EA: Reacciones en sitio de inyección con nodulos dolorosos, insomnio, cefalea, hipersensibilidad, eosinofilia. VIH CONSIDERAR: Los NNRTI y los PI Utilizan el sistema citocromo p450 (3A4) Pueden ser inductores o inhibidores. Hacen interacciones impredecibles. SIDA + TB Rifampicina induce el sistema citocromo 3A4 Disminuye eficacia de atazanavir y lopinavir (PI) Incrementa toxicidad de saquinavir (PI) VIH VIH ESQUEMAS DE TRATAMIENTO OBJETIVOS: Clínicos: Prolongar la vida Mejorar la calidad de vida (disminuir o evitar las hospitalizaciones, disminuir la morbilidad) Inmunológicos: Preservar o restaurar el sistema inmune (incremento de linfocitos CD4+). Virológicos: Reducir la CV a