AntiFúngicos PDF

ANTIFÚNGICOS Dra. Gabriela Garza Mora Farmacología Clínica UdeM CÉLULA FÚNGICA CÉLULA FÚNGICA ANTIFUNGICOS SISTÉMICOS PARA SISTEMICOS ORALES INFECCIONES PARA INFECCIONES TÓPICOS SISTEMICAS MUCOCUTANEAS ANFOTERICINA B NISTATI...

ANTIFÚNGICOS Dra. Gabriela Garza Mora Farmacología Clínica UdeM CÉLULA FÚNGICA CÉLULA FÚNGICA ANTIFUNGICOS SISTÉMICOS PARA SISTEMICOS ORALES INFECCIONES PARA INFECCIONES TÓPICOS SISTEMICAS MUCOCUTANEAS ANFOTERICINA B NISTATINA FLUCITOSINA GRISEOFULVINA AZOLES TÓPICOS AZOLES TERBINAFINA ALILAMINAS EQUINOCANDINAS TÓPICAS  ANFOTERICINA B FLUCITOSINA AZOLES EQUINOCANDINAS SISTEMICOS PARA INFECCIONES SISTEMICAS ANTIDIARREICOS  ANFOTERICINA B Se une al ergosterol y altera la permeabilidad de la célula al formar poros en la membrana celular. Fungicida Característica anfipática: Porción lipófila Región hidrófila Se une a los esteroles de la membrana en humanos = TOXICIDAD. RESISTENCIA: Disminución de concentración de ergosterol en la membrana Modificación de la molécula del esterol.  ANFOTERICINA B Es casi insoluble en agua Se prepara como una suspensión coloidal de anfotericina B y desoxicolato de sodio para inyección IV Vía oral tiene pobre absorción gastrointestinal Eficaz solo en hongos dentro del tracto gastrointestinal No es útil para enfermedades sistémicas. EXCRECIÓN lenta en la orina durante varios días. SEMIVIDA en suero de 15 días. Solo 2-3% alcanza el LCR Se requiere terapia intratecal para meningitis fúngica.  ANFOTERICINA B Se combina con formulaciones lipídicas para menor toxicidad (anfotericina B liposomal) Combinado con lípidos se une a la membrana de los mamíferos en menor cantidad El vehículo lipídico sirve para reducir la unión a las células humanas = reducción de la toxicidad. Debido a su costo, se limita su uso a pacientes que no responden al tratamiento convencional con anfotericina.  ANFOTERICINA B $6,000 $465  ANFOTERICINA B Agente con mayor espectro de acción Útil para casi todas las infecciones micóticas potencialmente mortales. Candida albicans Cryptococcus neoformans Se usa como régimen de inducción Histoplasma capsulatum inicial para reducir la carga Blastomyces dermatitidis fúngica Coccidioides immitis Luego se reemplaza por un azol Aspergillus fumigatus para terapia crónica. Agentes de mucormicosis  ANFOTERICINA B DOSIS: 0.5-1 mg /kg/día IV en infusión lenta (hasta alcanzar una dosis total acumulada entre 1-2 gr) Terapia intratecal: meningitis fúngica que no responden a otros agentes. Úlceras corneales y queratitis micóticas: Gotas tópicas e inyección subconjuntival directa Artritis fúngica: Inyección directa en la articulación Candiduria: Irrigación de vejiga con amfotericina B sin producir toxicidad sistémica. Terapia empírica en fiebre y neutropenia.  ANFOTERICINA B REACCIONES INMEDIATAS TOXICIDAD ACUMULATIVA Relacionadas con la infusión Lenta Fiebre, escalofrios, espasmos, vómito, MAS IMPORTANTE: Daño renal = diálisis cefalea e hipotensión. Insuficiencia renal REVERSIBLE Mejora al reducir la velocidad de infusión Lesión tubular renal IRREVERSIBLE o disminuyendo la dosis >4 gr de dosis acumulada Premedicar con antipiréticos, Acidosis tubular renal y pérdida grave de K y antihistaminicos o corticosteroides Mg Dosis de prueba con 1mg IV Anomalías de función hepática Anemia por deficiencia de eritropoyetina Intratecal: Convulsiones y aracnoiditis química con secuelas neurológicas.  FLUCITOSINA Análogo de la pirimidina con espectro más estrecho que la anfotericina B DOSIS: 100 mg/kg/día SOLO POR VO. BIODISPONIBILIDAD mayor a 90% Penetra bien en todos los fluidos corporales incluido LCR. ELIMINACIÓN filtración glomerular Vida media de 3-4 hrs. Es absorbida por las células fúngicas a través de la citosina permeasa. Se convierte en 5-FU inhibiendo la síntesis de DNA y RNA. SINERGIA con anfotericina B Mayor penetración de la flucitosina a través de las células dañadas por la anfotericina B RESISTENCIA rápida en monoterapia por cambio en el metabolismo de la flucitosina.  FLUCITOSINA USOS: Actividad limitada a Cryptococcus neoformans, algunas Candida y cromoblastomicosis. Se usa solamente combinada para evitar resistencia: En combinación con anfotericina B para meningitis por criptococos En combinación con itraconazol para cromoblastomicosis. Utilidad limitada como monoterapia en infecciones por cándida de tracto urinario resistente a fluconazol EFECTOS ADVERSOS: 5-Fluorouracilo es metabolito tóxico antineoplásico Anemia, leucopenia y trombocitopenia = MÁS COMUNES Alteración de enzimas hepáticas. Enterocolitis tóxica Mantener concentraciones séricas entre 50-100 mcg/mL para reducir toxicidad.  AZOLES Inhiben las enzimas fúngicas del citocromo p450 lo cual reduce la síntesis de ergosterol. AZOLES IMIDAZOLES TRIAZOLES ITRACONAZOL KETOCONAZOL FLUCONAZOL MICONAZOL (Tópico) VORICONAZOL CLOTRIMAZOL (Tópico) ISAVUCONAZOL POSACONAZOL Los imidazoles son menos selectivos con el citocromo p450 fúngico = mayor interacción y efectos adversos. AZOLES Espectro amplio incluyendo Candida, C. neoformans, micosis endémicas, dermatofitos y Aspergillus. Efecto adverso más común: molestias gastrointestinales Todos causan anomalías en enzimas hepáticas y raramente hepatitis clínica. AZOLES KETOCONAZOL (IMIDAZOL) Primer azol oral de uso clinico Menos selectivo para el P450 fúngico. En desuso tanto para infecciones sistémicas como para infecciones de piel y uñas (EUA) AZOLES ITRACONAZOL Administración VO o IV La absorción aumenta con alimentos y pH bajo Su biodisponibilidad es baja y se reduce con las rifamicinas Las nuevas formulaciones incluyen ciclodextrina para aumentar la solubilidad y biodisponibilidad. Poca penetración a LCR TRATAMIENTO DE ELECCIÓN: Para hongos dimórficos: Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides y Sporothrix. Se usa ampliamente para dermatofitosis y onicomicosis. AZOLES FLUCONAZOL Biodisponibilidad oral alta y buena penetración en LCR. Tiene el menor efecto en las enzimas hepáticas de todos los azoles = menos interacciones medicamentosas. Mejor tolerancia gastrointestinal = permite dosificación más agresiva Administración VO e IV ELECCIÓN: Tratamiento y profilaxis secundaria de meningitis criptocócica. Su uso más COMÚN: candidiasis mucocutánea. No tiene actividad contra Aspergillus. PROFILAXIS: Para reducir enfermedad fúngica en receptores de trasplante de médula ósea y en pacientes con sida. AZOLES VORICONAZOL Administración IV y VO. Biodisponibilidad superior a 90% y menor unión a proteínas que el itraconazol. Metabolismo de predominio hepático. Inhibidor relevante del CYP3A4 = reducción de dosis de diversos medicamentos como inhibidores de ciclosporina, tacrolimus y la HMG-CoA reductasa. TOXICIDAD: Erupción cutánea y enzimas hepáticas elevadas IV: Alteraciones visuales hasta en 30% = imágenes borrosas, cambios en visión o brillo del color. Se resuelve en 30 min Adm ORAL crónica: Dermatitis por fotosensibilidad y Ca cutáneo. ELECCIÓN: Aspergilosis invasiva y mohos ambientales Excelente contra Candida y hongos dimórficos. AZOLES POSACONAZOL Administración IV y VO Se absorbe mejor si se toma con comidas altas en grasa. Se distribuye rápidamente en tejidos Azol con el espectro más amplio: actividad contra la mayoría de las especies de Candida y Aspergillus. Actividad significativa contra mucormicosis. USO: terapia de rescate en aspergilosis invasiva. Profilaxis de infecciones fúngicas durante quimioterapia para leucemia y pacientes con trasplante de médula ósea alogénica. EFECTO COLATERAL: Hiperaldosteronismo con HTA e HiperK. AZOLES ISAVUCONAZOL Dsiponible en cápsulas orales altamente biodisponibles y formulación IV Su absorción no se altera con alimentos. Espectro similar al posaconazol. USOS: Aspergilosis invasiva y mucormicosis invasiva. Evidencia preliminar al momento indica que es mejor tolerado que el voriconazol.  EQUINOCANDINAS Clase más nueva de antifúngicos. Solo están disponibles en formulación IV. CASPOFUNGINA MICAFUNGINA ANIDULAFUNGINA  EQUINOCANDINAS Actúan en la pared celular inhibiendo la síntesis del beta 1-3-glucano provocando disrupción de la pared y muerte celular. Activos contra Candida y Aspergillus pero no frente a C. neoformans, zigomicosis y mucormicosis. Los metabolitos se excretan via renal y via gastrointestinal. Bien toleradas con efectos gastrointestinales menores y enrojecimiento de la piel poco frecuente. EQUINOCANDINAS CASPOFUNGINA MICAFUNGINA ANIDULAFUNGINA Semivida de 9-11 horas Semivida de 11-15 horas Semivida de 24-48 horas USOS: USOS: USOS: Candidiasis diseminada y Profilaxis de infecciones Candidiasis esofágica mucocutánea fúngicas por Candida en Candidemia Terapia empírica en pacientes con trasplante neutropenia febril de médula ósea. Terapia de rescate para Candidiasis mucocutánea. aspergilosis invasiva en Candidemia. pacientes que no han respondido a anfotericina B. SISTEMICOS PARA GRISEOFULVINA INFECCIONES MUCOCUTÁNEAS TERBINAFINA ANTIDIARREICOS  GRISEOFULVINA Derivado de una especie de Penicillium Se deposita en una nueva formación de la piel donde se une a la queratina protegiendo a la piel de una nueva infección. Interfiere con la síntesis de microtubulos en la céula fúngica  GRISEOFULVINA Fungistático y queratofílico con uso en tratamiento de dermatofitosis (Epidermophyton, Microsporum y Trichophyton) Forma microcristalina oral Absorción mejora con alimentos grasos. Previene infección de las nuevas estructuras de la piel: Se administra durante 2-6 semanas para infecciones de piel y cabello para permitir la sustitución de la queratina infectada por la estructura resistente. Las infecciones de uñas pueden requerir meses de tratamiento. EFECTOS ADVERSOS: Síndrome alérgico parecido a la enfermedad del suero, reacciones cutáneas graves, síndrome similar al lupus, hepatotoxicidad  TERBINAFINA Interfiere en la sintesis de ergosterol inhibiendo la escualeno epoxidasa lo que lleva acumulación tóxica de escualeno  TERBINAFINA Alilamina sintética de formulación ORAL (y tópica) USOS: Tratamiento de dermatofitosis (Epidermophyton, Microsporum y Trichophyton), especialmente onicomicosis. Queratofílica y fungicida. Una tableta de 250 mg diaria por 12 semanas tiene una tasa de curación del 90% para onicomicosis y es más efectiva que la griseofulvina y el itraconazol. EFECTOS ADVERSOS: Raros Malestar gastrointestinal y cefalea. No afecta al sistema P450. Se he reportado hepatotoxicidad grave  NISTATINA ANTIFÚNGICOS AZOLES TOPICOS TÓPICOS ALILAMINAS ANTIDIARREICOS TÓPICAS  NISTATINA Altera la permeabilidad de la membrana celular al crear poros en ella. Muy tóxico vía parenteral. Cremas, ungüentos y supositorios. No tiene absorción significativa por la piel, mucosa o tracto gastrointestinal. Uso oral limitado por sabor desagradable USOS COMUNES: aftas orofaríngeas, candidiasis vaginal y candidiasis intertriginosas.  AZOLES TÓPICOS CLOTRIMAZOL MICONAZOL Uso en candidiasis vulvovaginal. Disponibles como comprimidos solubles de clotrimazol para hongos orales Útiles para tinea corporis (Microsporum), tinea pedis y tinea cruris (Epidermophyton, Tricophyton). Absorción insignificante. Shampoo de ketoconazol: útil para dermatitis seborreica y pitiriasis versicolor.  ALILAMINAS TOPICAS TERBINAFINA NAFTIFINA Efectivas para tinea cruris y tinea corporis. ¡Gracias! Referencia bibliográfica Bertram G. Katzung. Farmacología Básica y Clínica 15a Edición, 2021; Ed.Mc Graw Hill Capítulo 48 https://www.osmosis.org/playlist/Vh _27NaGJsI