Alergia a Medicamentos - Resumen PDF

# Alergia a medicamentos ## Introducción - Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) son frecuentes e inherentes a todos los tratamientos farmacológicos. - La historia y la presentación clínica pueden ayudar a distinguir entre las reacciones de tipo inmediato y tardía. ## Definiciones ### Rea...

# Alergia a medicamentos ## Introducción - Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) son frecuentes e inherentes a todos los tratamientos farmacológicos. - La historia y la presentación clínica pueden ayudar a distinguir entre las reacciones de tipo inmediato y tardía. ## Definiciones ### Reacción Adversa a Medicamentos (RAM): - Cualquier respuesta a un fármaco que es nociva, no intencionada y que se produce a dosis habituales para la profilaxis, diagnóstico, o tratamiento ### Reacción de Hipersensibilidad a Medicamentos (DHR): - Efectos adversos de medicamentos mediados por mecanismo de hipersensibilidad y que clínicamente semejan alergia. ## Generalidades ### Reacción adversa a medicamentos | Tipo | % | | |---|---|---| | A | 80% | las más esperadas | | B | 20-25% | | #### Tipo A - Toxicidad - sobredosis - Efectos adversos - Interacción medicamentosa - enzimas metabolizadoras ##### Ejemplos de Tipo A - Anticoagulantes - Sangrado - Antihistamínicos - sedación - Toxicidad por teofilina por inhibición del metabolismo por cimetidina #### Tipo B - Hipersensibilidad - Alergia - **IgE específica**: anafilaxia por amoxicilina - **Células T**: NET por alopurinol, hemólisis en pacientes con G6PDH - **Idiosincrasia**: seudoalergia - **Intolerancia**: eritema con medio de contraste ionizado, tinnitus con dosis única de AAS - Reacciones no alérgicas ## Clasificación - **Inmediatas**: Urticaria, angioedema, rinitis, conjuntivitis, broncoespasmo, síntomas gastrointestinales, anafilaxia - **No-inmediatas**: - Exantema maculopapular (EMP) - Eritema fijo Pigmentario (EFP) - Pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP) - Síndrome de Steven Johnson/Necrólisis epidérmica tóxica (SJS/NET) - Reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos/Síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos (DRESS/DIHS) ## Epidemiología - **Medicamentos más frecuentes**: 1. Antibióticos β-lactámicos 2. Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) 3. Medios de radiocontraste 4. Agentes bloqueadores neuromusculares en procesos quirúrgicos 5. Anticonvulsivantes - **Manifestaciones más frecuentes**: - Exantema maculopapular - tardía - Urticaria - inmediata - **1/300 pacientes hospitalizados fallecen por RAM** - **6-10% causa alérgica** ## Factores de riesgo ### Enfermedad grave - Adulto mayor - Polifarmacia - Alteración en el metabolismo del fármaco - Insuficiencia renal, hepática - Infecciones virales - genera reacción de hipersensibilidad/ reactiva el proceso viral - VEB, VHZ, VIH - Alelos HLA - propicia la intoxicación - HLA-B 57:01 - Abacavir - HLA-B 15:02 - Carbamazepina y Oxcarbamazepina ## Fisiopatología #### Tipo de reacción | Inmunocomponente | Efector | | Ejemplo de reacción | |---|---|---|---|---| | I | IgE | Mast cell activation | | | | FcR+ cells (phagocytes, NK cells) | | | | | | Platelets | | | | | | Blood vessel | | | | II | IgG | FcR+ cells | | | | | | Complement | | | | III | IgG | Immune complex | | | | | | Macrophage activation | | | | IVa | IFN-γ, TNF-α (Th1 cells) | | | Tuberculin reaction, contact dermatitis | | IVb | IL-5, IL-13 (Th2 cells) | Eosinophils | | | | | | | | | | Chemokines, cytokines | | | | | | Cytokines, inflammatory mediators | | DRESS Maculopapular exanthema with eosinophilia | | IVc | IFN-γ, TNF-α (CTL) | T cells | | | | | | Eotaxin | | | | | | Eosinophil Chemokines, cytokines | | | | | | Cytokines, inflammatory mediators | | SJS/TEN Bullous exanthema and fixed drug eruption | | IVd | GM-CSF (T cells) | Neutrophils | | | | | | CXCL8, PMN | | | | | | Cytokines, inflammatory mediators | | AGEP Behçet disease | #### Ejemplos de reacciones - **Tipo I**: Alergia a antibióticos, alergia a penicilina (e.g. rash, anafilaxis), anafilaxis - **Tipo II**: Hemolítica anemia (e.g. penicilina). Tromebocitopenias (e.g. penicilina) - **Tipo III**: Reacciones de suero (e.g. penicilina), Enfermedad del suero, Atero reacción (e.g. penicilina). ## Manifestaciones clínicas ### Hipersensibilidad inmediata - **Síntomas aislados**. - conjuntivitis, urticaria, angioedema - **Anafilaxia**: problemas respiratorios, urticaria, angioedema, hipotensión ### RAM no-inmediatas o tardías #### Formas leves - Exantema maculopapular - más frecuente #### Formas graves - Síndrome de Stevens Johnson (SJS) - Necrólisis Epidérmica Tóxica (NET) - Reacción a Medicamentos con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos (DRESS) - Síndrome de Hipersensibilidad Inducido por Medicamento (DIHS) - Pustulosis Exantemática Aguda Generalizada (AGEP) - Eritema Fijo Pigmentario ### Exantema maculopapular - **Días hasta 3 semanas postexposición** - **Lesiones**: - **Exantema papular** - **Inicio tronco -> extremidades** - **> 50% SCT** - no hay afectación de órganos internos ### Síndrome de Stevens Johnson/Necrolisis Epidérmica Tóxica (SJS/NET) - **Eritema macular doloroso** - **Eritema palmoplantar** - **Ampulas, vesículas** - **Signo de Nikolsky** - se desprende la piel - **Mucositis erosiva > 2 superficies** - **Fiebre** - **Dolor oral 71-100% y ocular** - **Involucro de órganos internos** #### Espectros de la misma enfermedad se diferencian por la extensión de la necrosis y desprendimiento epidérmica. | Tipo | % | |---|---| | SJS | <10% | | SJS/NET | | | NET | >30% | ### Reacción a Medicamentos con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos (DRESS) - **Exantema pruriginoso polimorfo** - **Pápulas/placas urticariales** - **Eritrodermia** - **Mucositis no erosiva** - **> 50% SCT** - **Fiebre** - **Linfadenopatía** - **Eosinofilia, linfocitos atípicos** - **Involucro de órganos internos** ### Síndrome de Hipersensibilidad Inducido por Medicamento (DIHS) - **Exantema pruriginoso polimorfo** - **Pápulas/placas urticariales** - **Eritrodermia** - **Mucositis no erosiva** - **> 50% SCT** - **Fiebre** - **Linfadenopatía** - **Linfocitos atípicos** - **Puede involucro de órganos internos** ### Pustulosis Exantemática Aguda Generalizada (AGEP) - **Fiebre** - **Erupción pustulosa** - en forma de alfiler/ fungiformes/ dejan lesión marrón/ cabeza/ cuello, axilas - **Pliegues -** - **Autolimitado** #### Fármacos: - Antibiotico (B-lactamicos) - Antimaláricos - Antihipertensivos - Anticonvulsivos ### Eritema Fijo Pigmentario - **Lesiones:** - **Maculas** - **Bien delimitadas** - **Eritematosas -> negras** - **Solitaria o múltiples** - se presentan en lugares donde hubo un traumatismo. - **Presentan 30 min -> 8 horas post exposición** - **Tardan 7-10 días en resolverse** #### Principales sitios: - Labios, genitales - Perianal - Manos - Pies - Antecedente de trauma ### Tiempo ingesta - aparición cutánea | Reacción | Tiempo | |---|---| | Exantema |4- 14 días| | Urticaria | min-hr | | AGEP | <4 días | | SJS/NET | 7-28 días | | DRESS/DIHS | 2-8 sem | ## Diagnóstico - **Historia clínica** - **Exploración física completa** - Mucosas (conjuntival, oral, digestiva, genital, anal) - **Estudios de laboratorio** - Biometría hemática - Eosinófilos - Linfocitos átipicos - Función renal, hepática - Examen general de orina - Biopsia cutánea - **¿Cuál es el fármaco causal?** - Medicamentos utilizados en las últimas 8 semanas #### **¿Qué tipo de reacción?** | Caso | Reacción | |---|---| | ≥ 2 mucosas, Nickolsky (+), Fiebre, % SCT | SJS/NET | | Fiebre, Edema facial, Linfadenopatía, Sx sistémicos, Labs alterados | DRESS/DIHS | | Pústulas superficiales, Fiebre | AGEP | | Maculas/papulas eritematosas, Distribucion centrifuga | Exantema morbiliforme | | Placas urticariales, Eritematosas, Transitorias | Urticaria | ## Opciones de re-exposición (riesgo mortal) - **Pruebas de parche (S <70%)** - para reacciones tardías. - **Pruebas por punción "prick"** - **Intradérmicas** - **SCAR no se sugieren** - **¿Prueba de provocación?** - Estándar de oro - **Contraindicado en** - Embarazo - Comorbilidades - DRESS, DIHS, SJS/NET - **4-5 semanas después de suspender el fármaco** ## Tratamiento - **Diagnóstico oportuno** - **Retiro del fármaco*** - **Tratamiento apropiado** - antihistamínicos - corticoides - manejo de la vía aérea - **¿Desensibilización?** ### Desensibilización - **Inducción de un estado temporal de tolerancia clínica a un compuesto responsable de una DHR.** - No existen protocolos de desensibilización para DHR inmediata ampliamente aceptados. - Las guías recomiendan usar como referencia protocolos aplicados exitosamente. - Para DHR no inmediatas se restringe a exantemas no complicados o eritema fijo debido a la poca predictibilidad. ### Considerar desensibilización - cuando no hay otra alternativa #### Fármacos para considerar desensibilización: - **Sulfonamidas** - **Quinolonas** - **B-lactámicos** - **Antifímicos** - **Desferoxamina** - **Quimioterapéuticos** - **AAS/AINE** - **Vacuna tétanos** - **Anticuerpos monoclonales** #### Contraindicaciones para considerar desensibilización: - **VIH o inmunosupresión secundaria** - **Fibrosis quística** - **Infecciones graves** - **Tuberculosis** - **Hemocromatosis** - **Neoplasias** - **EREA, cardiopatía isquémica** ### Desensibilización a carboplatino | Step | Solution | Rate (mL/h) | Time (min) | Administered dose (mg) | Cumulative dose infused (mg) | |---|---|---|---|---|---| | 1 | A | 2 | 15 | 0.010 | 0.010 | | 2 | A | 5 | 15 | 0.025 | 0.035 | | 3 | A | 10 | 15 | 0.050 | 0.085 | | 4 | A | 20 | 15 | 0.100 | 0.185 | | 5 | B | 5 | 15 | 0.250 | 0.435 | | 6 | B | 10 | 15 | 0.500 | 0.935 | | 7 | B | 20 | 15 | 1.000 | 1.935 | | 8 | B | 40 | 15 | 2.000 | 3.935 | | 9 | C | 10 | 15 | 5.000 | 8.935 | | 10 | C | 20 | 15 | 10.000 | 18.935 | | 11 | C | 40 | 15 | 20.000 | 38.935 | | 12 | C | 75 | 184.4 | 461.065 | 500 | **Total Time**: 5.82h **Total dose infused**: 500 mg ### Desensibilización a aspirina - **Original article**: A 1-Day, 90-Minute Aspirin Challenge and Desensitization Protocol in Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease | **Day** | **Time** | **Brigham and Women’s 90-min protocol** | **Joint Task Force 90-min protocol** | **Ketorolac-aspirin protocol** | **3-h protocol** | **1-h protocol** | **3-h protocol** | **1-h protocol** | |---|---|---|---|---|---|---|---|---| | **1** | 8:00 AM | 41 mg aspirin | 20.25 mg aspirin | 1 spray ketorolac | 20-40 mg aspirin | 20-40 mg aspirin | 30 mg aspirin | 40 mg aspirin | | **1** | 8:30 AM | | | 2 sprays | | | | | | **1** | 9:00 AM | | | 4 sprays | | | | | | **1** | 9:30 AM | 81 mg | 41.5 mg | 6 sprays | 81 mg | 80 mg | | | | **1** | 10:00 AM | | | | 120 mg | 160 mg | | | | 10:30 AM | | | | | | | | | | **1** | 11:00 AM | 161 mg | 81 mg | 60 mg aspirin | 40-60 mg | 162 mg | 60 mg | 325 mg | | **1** | 11:30 AM | | | 60 mg | | 325 mg | | | | **1** | 12:00 PM | | | | | | | **Challenge completed** | | **1** | 12:30 PM | 325 mg | 162.5 mg | | | | | | | **1** | 1:00 PM | | | | | | | | | **1** | 1:30 PM | | | | | | | | | **1** | 2:00 PM | **Challenge completed** | 325 mg | **Instructions and discharge** | | | **Challenge completed** | 100 mg | | **1** | 2:30 PM | | | | | | | | | **1** | 3:00 PM | | | | | | | | | **1** | 3:30 PM | | | | | | | | | **1** | 4:00 PM | | | | | | | | | **1** | 4:30 PM | | | | | | | | | **1** | 5:00 PM | | | **Instructions and discharge** | | | | | | **2** | 8:00 AM | | 150 mg aspirin | 100 mg | 150 mg | | | | | **2** | 11:00 AM | | 325 mg | 160 mg | 325 mg | | | | | **2** | 2:00 PM | | **Challenge completed** | 225 mg | 650 mg | | | | | **2** | 5:00 PM | | | | | **Challenge completed** | **Challenge completed** | | ## Prevención - Independientemente de la intensidad de la reacción - Posibilidad de una reacción de mayor gravedad a futuro. ## Alergia a Betalactamicos - **Causa mas frecuentes de alergia a medicamentos** - 10% de los pacientes - **Los pacientes con sospecha se deben estudiar con PC -** pruebas cutáneas. - **El 90% de pacientes con HC de RAM tienen PC(-) -** toleran cefalosporinas y otros betalactámicos ### Reactividad cruzada - Considerarlas - Penicilinas >> Cefalosporinas 1 gen > 2 y 3 generación - Pacientes con historia de alergia a penicilina y que reaccionan a cefalosporinas, tienen reacciones alérgicas más graves. - 99% de los pacientes alérgicos a penicilina toleran los Carbapenémicos ### Clasificación de betalactamicos | Generación | Parenterales | Orales | Tercera | Cuarta | |---|---|---|---|---| | Primera | Cefalotina, Cefazolina, Cefradina, Cefapirina | Cefalexina, Cefadroxilo, Cefradina | Ceftazidime, Cefotaxime, Ceftriaxone, Ceftizoxime, Cefoperazone, Moxalactam, Cefmenoxime | Cefepime, Cefpirone, Cefpiramide, Cefozopran, E 1100, FK 037, DQ-2556 | | Segunda | Cefamandol, Cefonicid, Cefoxitina, Cefuroxime, Cefotetan, Cefmetazole, Ceforanide, Ceforinida | Loracarbef, Cefaclor, Cefuroxime axetil, Cefprozil | Cefixime, Ceftibuten, Cefdinir, Cefpodoxima proxetil | | ## Alergia a AINEs - **Enfermedad respiratoria exacerbada por AINE (EREA):** - Antes conocido como asma inducido por aspirina. - **7% de los adultos con asma y 14% de los pacientes con asma grave.** - **Usualmente diagnosticado en la 3ra o 4ta década de la vida.** ### Triada de Samter - **Hypersensitivity to ASA/NSAIDS** - Cross-reactivity to other COX-1 inhibitors - General tolerance of COX-2 inhibitors - **Chronic rhinosinusitis with nasal polyps** - Hyperplastic pansinusitis - Recurrent nasal polyps - Hyposmia/anosmia - **Bronchial asthma** - More severe than average - More difficult to control - Increased death risk ## Alergia a medicamentos para VIH ## Alergia a sulfonamidas - **Causa frecuente de reacciones tardías** - **Infección por VIH mayor riesgo** ### Sulfonamidas no antibióticos: - Tiazidas - AINES - Anticonvulsivantes #### Administración segura en alérgicos a antibióticos tipo sulfonamidas - **Excepto sulfasalazina** - **VIH(+)** - Desensibilización con TMP/SFX ## Alergia a Abacavir - **Utilizado ampliamente en VIH** - Inhibidor de la transcriptasa reversa - **Reacciones potencialmente mortales** - **42 días de tratamiento (11 días)** - **Asociación fuerte a HLA-B*507** - 6% caucásicos y 3% africo-americanos - **Contraindicado** ## Alergias perioperatorias ## Alergia perioperatoria - **90% de las reacciones ocurren en el periodo de inducción de la anestesia (segundos o minutos de administrar medicamento) y al finalizar el procedimiento.** - **Bloqueadores neuromusculares**: - Agentes más frecuentes desencadenantes de reacciones de hipersensibilidad perioperatoria (54-93.2%). #### Fármacos bloqueadores neuromusculares: - **Suxametonio** (mayor causa de anafilaxia) - **Atracurio** - **Mivacuronio** - **Vecuronio** - **Pancuronio** - **Rocuronio** - **Cistracurio** ### Inicio de eventos adversos que corresponden a agente causal | Tiempo | Transquirúrgico | Al finalizar cirugía o durante recuperación | |---|---|---| | Minutos después de inducción | Relajantes musculares, Anestesia intravenosa, Opiáceos intravenosos, Problemas técnicos con anestesia | | | |AINE/paracetamol IV, Antibióticos, Opiáceos intravenosos, Anestésicos locales, Coloides (> 15 minutos de iniciada infusión) | Opiáceos intravenosos, Coloides, Agentes que revierten anestesia, Alergia al látex | ## Alergia a medio de contraste ## Alergia a medios de contraste | Tipo de reacción | | |---|---| | Alérgica | | | Seudoalérgica | | #### Prevención: Antihistamínicos H1, CSE orales - **Contrastes de baja osmolaridad** - y no ionizados - **Menor incidencia con no ionizados** ### **Productos de contraste intravascular** | Product | Generic name (concentration in mg contrast/ml) | Ionicity | Iodine (mg/ml) | Viscosity 25° C (cp or mPa.s) | Viscosity 37° C (cp or mPa.s) | Osmolality (mOsm/kg H20) | |---|---|---|---|---|---|---| | Omnipaque 140 (GE Healthcare) | lohexol 302 | Nonionic | 140 | 2.3 | 1.5 | 322 | | Conray 30 (Covidien) | lothalamate (300) | lonic | 143 | 2 | 1.5 | 600 | | Ultravist 150 (Bayer Health Care) | lopramide | Nonionic | 150 | 2.3 | 1.5 | 328 | | Omnipaque 180 (GE Healthcare) | iohexol (388) | Nonionic | 180 | 3.1 | 2 | 408 | | Isovue-200 (Bracco) | lopamidol (408) | Nonionic | 200 | 3.3 | 2.0 | 413 | | Conray™ 43 (Covidien) | lothalamate (430) | lonic | 202 | 3 | 2 | 1000 | | Omnipaque 240 (GE Healthcare) | lohexol (518) | Nonionic | 240 | 5.8 | 3.4 | 520 | | Optiray 240 (Mallinckrodt) | loversol (509) | Nonionic | 240 | 46 | 3.0 | 502 | | Ultravist 240 (Bayer Healthcare) | lopramide | Nonionic | 240 | 4.9 | 2.8 | 483 | | Isovue 250 (Bracco) | lopamidol (510) | Nonionic | 250 | 5.3 | 3.0 | 524 | | Visipaque 270 (GE Healthcare) | iodixanol (550) | Nonionic | 270 | 12.7 | 6.3 | 290 | | Conray™ 43 (Covidien) | lothalamate (600) | lonic | 282 | 6 | 4 | 1400 | | Isovue 300 (Bracco) | iopamidol (612) | Nonionic | 300 | 8.8 | 4.7 | 616 | | Omnipaque-300 (GE Health care) | lohexol (647) | Nonionic | 300 | 11.8 | 6.3 | 672 | | Optiray™ 300 (Mallinckrodt) | loversol (640) | Nonionic | 300 | 8.2 | 5.5 | 651 | | Oxilan 300 (Guerbet) | Joxilan (623) | Nonionic | 300 | 9.4 | 5.1 | 610 | | Ultravist 300 (Bayer Healthcare) | lopramide | Nonionic | 300 | 9.2 | 4.9 | 607 | | Hexabrix***** (Guerbet) | loxaglate meglumine/sodium (589) | lonic | 320 | 15.7 | 7.5 | 600 | | Optiray 320 (Mallinckrodt) | loversol (680) | Nonionic | 320 | 9.9 | 5.8 | 702 | | Visipaque 320 (GE Healthcare) | iodixanol (652) | Nonionic | 320 | 26.6 | 11.8 | 290 | | Optiray 350 (Mallinckrodt) | loversal (740) | Nonionic | 350 | 14.3 | 9.0 | 792 | | Omnipaque™ 350 (GE Healthcarel | lohexol (755) | Nonionic | 350 | 204 | 10.4 | 844 | | Oxilan 350 (Guerbet) | Jaxilan (727) | Nonionic | 350 | 16.3 | 8.1 | 721 | | Isovue 370 (Bracco) | lopamidol (755) | Nonionic | 370 | 20.9 | 9.4 | 796 | | MD-76 R (Mallinckrodt) | diatrizoate/meglumine/sodium (760) | lonic | 370 | 164 | 10.5 | 1551 | | Ultravist 370 (Bayer Healthcare) | lopramide | Nonionic | 370 | 22.0 | 10.0 | 774 | | Cholografin (Bracco) | lodipamide (520) | lonic | 257 | 6.6 | 5.6 | 664 | **Osmolaridad sérica**: 280-295 mOsm/kg **Source**: ACR Manual on Contrast Media - Version 10.3 / May 31, 2017 ## References - Roland Solensky and Elizabeth J. Phillips Middleton’s Allergy: Principles and Practice, 77, 1261-1282.e1 - Demoly P, ET. AL., International Consensus on drug allergy. Allergy 2014; 69: 420-437. - Doña, I., et al. "An EAACI task force report: recognising the potential of the primary care physician in the diagnosis and management of drug hypersensitivity." Clinical and translational allergy 8.1 (2018): 16. - Peter, Jonathan Grant, et al The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice 5.3 (2017): 547-563. - Swanson Laura et al. Approach to the patient with a suspected cutaneous adverse drug reaction. Med Clin N Am (2015) 1337-1348 - Kowalski, Marek L., et al. "Diagnosis and management of NSAID-Exacerbated Respiratory Disease (N-ERD)-a EAACI position paper." Allergy (2018). - Makowska, Joanna, Anna Lewandowska-Polak, and Marek L. Kowalski. "Hypersensitivity to aspirin and other NSAIDs: diagnostic approach in patients with chronic rhinosinusitis." Current allergy and asthma reports 15.8 (2015): 47. - Warrington, Richard, Fanny Silviu-Dan, and Tiffany Wong. "Drug allergy." Allergy, Asthma & Clinical Immunology 14.2 (2018): 60. - Har, Daniel, and Roland Solensky. "Penicillin and beta-lactam hypersensitivity." Immunology and Allergy Clinics 37.4 (2017): 643-662. - G Volcheck, P Mertes. Local and General, Anesthetics Immediate Hypersensitivity Reactions. Immunol Allergy Clin N Am 34 (2014) 525-546 - Michavila Gomez AV, et al. Perioperative anaphylactic reactions: Review and procedure protocol in paediatrics. Allergol Immunopathol (Madr). 2013. - Dean L. Abacavir Therapy and HLA-B*57:01 Genotype. 2015 Sep 1 [updated 2018 Apr 18]. In: Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, Scott SA, Dean LC, Kattman BL, Malheiro AJ, editors. Medical Genetics Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2012-. PMID: 28520363.