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BCMP Mort cellulaire Agathe Messien MORT CELLULAIRE → Nécroptose et apoptose qui s’opposent quasiment point par point → Autophagie = moyen de survie pour la cellule, conduit à l...

BCMP Mort cellulaire Agathe Messien MORT CELLULAIRE → Nécroptose et apoptose qui s’opposent quasiment point par point → Autophagie = moyen de survie pour la cellule, conduit à la mort 3 grands types dans certains cas → Sénescence = vieillissement, ne conduit pas forcément à la mort → Condensation de la cellule = réduction du volume Définition → Fragmentation = corps apoptotiques morphologique → Phagocytose = se fait notamment par des macrophages → Mort dite accidentelle = morphologie nécrotique Déclenchée par une attaque Pas de moyen de la réguler Définition → Mort cellulaire régulée fonctionnelle Apoptotique = mort cellulaire programmée Autophagie Nécrose régulée = nécroptose ○ Ferroptose → Exemple de l’hépatite fulminante Nouvelles Hépatite virale B ou C perspectives Disparition brutale des cellules hépatique, mort brutale non thérapeutiques régulée Inhibiteurs de caspases en tant que traitement potentiel APOPTOSE → Importante pour le développement et la formation de l’embryon → Phénomène naturel biologique important pour sculpter la morphologie mais aussi pour le bon fonctionnement d’un certain Généralités nombre d’organes Élimination de 90% des thymocytes par apoptose lors du développement embryonnaire ○ Un défaut conduirait à des maladies auto-immunes → Fragmentation oligonucléosomique de l’ADN nucléaire Suite à l’activation d’endonucléases Nucléaire → Coupures à des endroits non protégés par la coque protéique (nucléosomes) Aspects Chaque morceau correspond donc à un chimiques multiple de 200pb → Pas de trouble de perméabilité → Exposition des phosphatidyl-sérines sur le Membrane feuillet externe Signal pour phagocyter les corps apoptotiques BCMP Mort cellulaire Agathe Messien APOPTOSE → Toutes les cellules, y compris les cellules germinales, peuvent mourir par apoptose → Apoptose physiologique : Cellules âgées Cellules endommagées Élimination ○ Dommage faible = apoptose des cellules ○ Dommage important = nécrose Cellules nuisibles Cellules inutiles → 1 million de cellules/seconde sont éliminées par apoptose dans l’organisme adulte → Maintien de la taille des tissus adultes → Adéquation entre le taux de prolifération par mitose et le taux de mort cellulaire par apoptose Homéostasie → Si réduction de la mort cellulaire : augmentation Rôles du nombre de cellules → Excès de mort cellulaire : perte de cellules → Défaut d’apoptose Cancer Maladies auto-immunes Resténose Infections chroniques → Excès d’apoptose Pathologies Ischémie, IC Inflammation et choc septique, ostéoarthrite, VIH, diabète de type I Neurodégénérescence (Alzheimer, Parkinson, SLA), traumatisme Rejet de greffes et GVH, traitements anticancéreux → Modèle simple avec beaucoup d’avantages Pas très coûteux Forme un ver adulte très rapidement = gain de temps Aspects Caenorhabdi- Ver adulte = 959 cellules moléculaires tis Elegans Relativement transparent = cellules repérables au binoculaire facilement → On sait qu’il y a production de 1090 cellules, ainsi 131 cellules meurent par apoptose physiologiquement BCMP Mort cellulaire Agathe Messien APOPTOSE → Si on mute les gènes ced-3 et ced-4 Aucune mort cellulaire : 1090 cellules → Si on mute gène ced-9 Mort de l’ensemble des cellules → Si on bloque les 3 gènes Caenorhabdi- Aucune mort cellulaire : 1090 cellules tis Elegans → Ainsi on obtient : Ced-3 et ced-4 = exécuteurs de la mort cellulaire Ced-9 = protecteur de la mort cellulaire → Hiérarchie : ced-9 agit en amont de ced-3 et ced-4 en les empêchant d’induire la mort → Homologie très forte Ced-9 = famille de Bcl-2 Homme Ced-4 = Apaf-1 Ced-3 = famille des caspases ○ Agissent par protéolyse Aspects moléculaires → 20 protéines au lieu d’une molécule → Au sein de la famille Bcl-2 il y a aussi des protéines favorisant la survenue de l’apoptose → Découverte propre aux mammifères : Bcl-2 n’agit pas directement sur Apaf-1 Passage par la mitochondrie = centre de régulation de l’apoptose → Protéines pro-apoptotiques de Bcl-2 : Favorisent la perméabilisation de la Différences membrane mitochondriale externe Permet la libération du cytochrome C, qui va se lier à l’Apaf-1 et favoriser l’activation des caspases → Inversement, les protéines anti-apoptotiques de la famille de Bcl-2 empêchent la perméabilité de la membrane mitochondriale externe → Existence de la sous-famille des BH3 only qui agissent en amont des protéines Bcl-2 → Débute par l’oligomérisation de récepteurs de mort au niveau de la membrane plasmique Transduction du Voie → Récepteurs de mort induisent l’activation des signal extrinsèque caspases initiatrices Activent les caspases effectrices qui vont découper la cellule en corps apoptotiques BCMP Mort cellulaire Agathe Messien APOPTOSE → Dépend de Bcl-2 et des mitochondries → Déclenchée par des phénomènes cellulaires (dommages) Voie → Ne dépend pas des récepteurs de mort Transduction du intrinsèque → Fait intervenir en premier lieu les BH3 only et les signal protéines pro-apoptotiques pour former un canal → Régulé par les protéines anti-apoptotiques de Bcl-2 Récepteurs → Récepteur “fas” = CD95 = Apo 1 de mort → Récepteur TNFα → Mort cellulaire régulée → Le virus de l’hépatite B ou C va produire la protéine Apo 1 dans Hépatite la cellule hépatique fulminante → Forte expression de récepteurs de mort dans les cellules infectées → Possibilité thérapeutique en bloquant le récepteur Apo 1 → Protéines pro-apoptotiques : Bax, Bak qui font un trou dans la MMExt BH3 only qui agit en amont, plus puissant inducteur de la perméabilité de la MMExt, double effet : ○ Active directement l'oligomérisation de Bax et Bak Protéines de la ○ Inhibe les protéines anti-apoptotiques, favorise famille BCL-2 indirectement l’activation de Bax et Bak → Protéines anti-apoptotiques Expression dépendant du type cellulaire Se fixent sur Bax et Bak → Inhibition de la formation du canal se joue uniquement via des liaisons protéine-protéine, par hétérodimérisation → Apoptose = vraie cible thérapeutique On sait la détecter in vivo depuis les années 2000 (ne se fait pas couramment) → Deux pistes : Réduction de l’apoptose dans les pathologies où il y en a Applications trop via des inhibiteurs de caspases médicales Stimulation de l’apoptose dans les cancers (excès de protéines anti-apoptotiques) via des molécules BH3 mimétiques ○ Taux de réponse important en particulier dans les leucémies lymphoïdes chroniques BCMP Mort cellulaire Agathe Messien NÉCROPTOSE → Il existe un certain nombre d’inducteurs de l’apoptose qui sont aussi potentiellement des inducteurs de nécrose → La mitochondrie est importante pour l’apoptose ainsi que la nécrose Arguments Une surexpression de Bcl-2 empêche la nécrose et l’apoptose → Certaines pathologies sont caractérisées par l’association de la nécrose et de l’apoptose Notamment l’infarctus du myocarde → Si on inhibe la production d’ATP, on bloque Basculement Par l’ATP l’apoptose mais on n’empêche pas la nécrose entre les deux morts Par les → Inhibition des caspases = blocage de l’apoptose caspases = mort par nécrose → Nécrose survient possiblement quand l’apoptose ne peut pas se dérouler correctement → La nécrose peut-elle être régulée / programmée ? Nécrose → Induction de la nécrose dans cellules L229 en utilisant le TNFα programmée mais en bloquant les caspases avec un inhibiteur (le ZVAD) Provoque une mort par nécrose → 432 gènes régulent la nécroptose, dont seulement 7 en commun avec l’apoptose → Un récepteur de mort : le récepteur au TNFα Acteurs → Kinases : RIP1 et RIP3 → Associée à un certain nombre de pathologies inflammatoires Implications in → Peut être déclenchée par des infections virales vivo → Pas de traitements pour bloquer la nécroptose AUTOPHAGIE : GÉNÉRALITÉS → Capacité qu’ont les cellules à se manger elles-mêmes Définition → Se fait à travers des sacs remplis d’enzymes = lysosomes 1. Formation d’un phagophore = double membrane interne 2. Le phagophore entoure alors des organites pour ensuite se refermer et former l’autophagosome Étapes 3. Membrane externe de l’autophagosome fusionne avec la membrane des lysosomes 4. Permet la dégradation du contenu par les enzymes lysosomales → Noyau non-condensé et non-fragmenté (contrairement à Aspects l’apoptose) morphologiques → Vésicules à doubles membranes BCMP Mort cellulaire Agathe Messien AUTOPHAGIE : GÉNÉRALITÉS → Connaissances via la levure, découverte récente → Phosphoinositide 3-kinase, associée à la protéine Bécline 1 Mécanismes (=Atg6), permet la synthèse de phosphatidylinositol-3-phosphate moléculaires → Fixation d’une protéine LC3 qui sera ensuite clivée pour former la protéine LC3-2 = marqueur de l’autophagosome → Inhibition : Au niveau de la voie des tyrosines kinases : protéine TOR (puissant inhibiteur autophagie) est activé par des récepteurs aux facteurs de croissance. ○ PI-3-kinase activée par ces facteurs, Voies de puis active AKT/PKB, relais de signalisation phosphorylation, puis la protéine intracellulaires TOR Régulation +++ Au niveau de la voie des MAP-kinases → Activation Inhibiteurs du cycle cellulaire Directe en agissant sur l’activation du phagophore Indirecte en inhibant l’inhibiteur Régulation par → Bcl-2 capable de bloquer la protéine Bécline la protéine Empêche la formation d’un phagosome et Bcl-2 donc l’autophagie → Dans toutes les cellules → Nécessaire pour recycler les organites ou les Basale protéines dont la ½ vie est particulièrement longue Types → Physiologique d’autophagie → Induite par un stress métabolique Induite → Induite par des dommages cellulaires → Induite par des sources exogènes RÔLES BIOLOGIQUES DE L’AUTOPHAGIE → Empêche l’accumulation de protéines endommagées, permettant le bon fonctionnement des tissus Contrôle qualité → Contrôle la qualité du cytoplasme pour se débarrasser des organites endommagés → Permet de survivre dans un environnement avec peu d’oxygène Adaptation au et de facteurs de croissance stress → Production d’acides aminés, utilisés pour synthétiser des métabolique protéines ou par la mitochondrie pour faire de l’ATP BCMP Mort cellulaire Agathe Messien RÔLES BIOLOGIQUES DE L’AUTOPHAGIE Adaptation au → Lipides membranaires dégradés par les lipases lysosomales stress Donne des AG qui seront réutilisés par la mitochondrie métabolique comme substrats énergétiques pour produire de l’ATP → Accumulation de vésicules autophagiques qui dépend de 2 phénomènes : Excès d’autophagie qui survient lors de la mort cellulaire Rôle dans la mort Défaut d’autophagie complète = absence de fusion des cellulaire autophagosomes avec les lysosomes ○ La présence d’organites (surtout les mitochondries) abîmés favoriseraient la libération de facteur pro-apoptotiques comme le cytochrome C SÉNESCENCE CELLULAIRE → Les cellules auraient un potentiel illimité de réplication Théorie de Carrel Cellules intrinsèquement immortelles Vieillissement dû aux conditions environnantes → Conclusion inverse : cellules ont une capacité limitée de division Théorie de Sénescence ou vieillissement cellulaire Hayflick → Limite de Hayflick : nombre de divisions que peut faire une cellule Phénomène intrinsèque au type cellulaire → Cellules sénescente : Beaucoup plus étalées Description Polynuclées morpho Ont des agrégats réfringents dans le cytoplasme Activité β- → Survient à pH acide (pH 6) galactosidase → Propre à la cellule sénescente Description → Arrêt irréversible dans le cycle cellulaire, cellulaire généralement en phase G1 → Arrêt dépend de deux voies : Une qui dépend de p53 et p21 Aspect Une qui dépend de p16 et de la protéine du moléculaire rétinoblastome → Cellules bloquées dans le cycle mais toujours vivantes et métaboliquement actives → Transcriptome et sécrétome propres à la cellule sénescente BCMP Mort cellulaire Agathe Messien SÉNESCENCE CELLULAIRE → Décrite par Hayflick → Notion d’horloge mitotique Dépend des télomères, qui raccourcissent à chaque division jusqu’à ce qu’ils ne puissent plus assurer leur rôle de protection → Enzymes de l’immortalité = télomérases, qui Réplicative empêchent le raccourcissement des télomères → Cellules produisant la télomérase : Deux types de Cellules embryonnaires sénescence selon Cellules adultes germinales les inducteurs Cellules adultes somatiques Cellules tumorales → Sénescence accélérée par le stress oxydant : Les lipides : membrane peroxydée, perte de fluidité Induite par le Les protéines : ponts disulfures créant des stress agrégats protéiques = corps réfringents Les acides nucléiques : création de cassures dans l’ADN → Corrélation entre sénescence cellulaire et certaines pathologies associées au vieillissement Sénescence → Maladie autosomale dominante très rare : la Progeria cellulaire et Vieillissement très accéléré avec un phénotype de vieillard physiopathologie Mutation d’un gène codant la Lamine A : LMNA et conduit à la production d’une nouvelle protéine : la progérine ○ Entraîne une fragilité nucléaire