Métabolisme des lipides et lipoprotéines - Annale 2024/2025 - Carabin Bordeaux - PDF

– CARABINS DE BORDEAUX – MEDECINE-2A_DFGSM2– 2024/2025 Enseignant : Pr A.BERARD Date : 16/09/2024 Ronéistes :...

– CARABINS DE BORDEAUX – MEDECINE-2A_DFGSM2– 2024/2025 Enseignant : Pr A.BERARD Date : 16/09/2024 Ronéistes : Horaire : 16h – 18h Bergeron-Lootens Maxime ([email protected] ) Paillé-Barrère Ambre ([email protected]) UE : NUTRITION Métabolisme des lipides et lipoprotéines Les ronéos sont des retranscriptions des cours donnés en amphithéâtre et peuvent être sujets à l’interprétation des ronéistes. La référence reste le cours sur Formatoile. Sommaire INTRODUCTION..............................................................................................................................3 I. MÉTABOLISME DES LIPIDES ALIMENTAIRES ET DES LIPOPROTÉINES PLASMATIQUES..............................................................................................................................4 A) Graisses alimentaires..................................................................................................................4 1. Origine des graisses alimentaires...........................................................................................5 2. Composition des graisses alimentaires..................................................................................5 3. AG : nomenclature..................................................................................................................5 4.AG : Acides gras saturés à l’état naturel..................................................................................7 5. AG : Principaux Acides Gras Mono Insaturés et Acides Gras Poly Insaturés.......................7 6. Cholestérol : formule et origine alimentaire...........................................................................8 B) Métabolisme intestinal................................................................................................................8 1. Digestion des lipides alimentaires..........................................................................................8 2. Capture des lipides digérés.....................................................................................................9 3. Synthèse des chylomicrons..................................................................................................10 C) Métabolisme des lipoprotéines plasmatiques riches en TG......................................................11 1. Devenir des Chylomicrons (CM).........................................................................................11 2. Métabolisme des VLDL : origine des lipides.......................................................................11 3. Métabolisme des VLDL : leur devenir................................................................................13 D) Facteurs influençant la lipidémie postprandiale (LPP).............................................................13 1. Composition du bol alimentaire...........................................................................................13 2. Effet du mode de vie...........................................................................................................14 3. Facteurs physiologiques.....................................................................................................15 CDBX 2023-2024 © 1/38  4.Polymorphismes génétiques.................................................................................................15 5. Pathologies associés............................................................................................................15 E) Rôle des AG..............................................................................................................................16 1. Rôle énergétique...................................................................................................................16 2. Rôle biologique.....................................................................................................................17 3. Lipotoxicité...........................................................................................................................19 F) Métabolisme et rôle des lipoprotéines plasmatiques riches en cholestérol...............................19 1. Devenir et rôle des LDL.......................................................................................................19 2. Métabolisme et rôle des HDL...............................................................................................22 G) Recommandations ANC...........................................................................................................23 H) Tables nutritionnelles...............................................................................................................24 II. LES DYSLIPIDÉMIES.................................................................................................................25 A) L’hypercholestérolémie............................................................................................................26 1. Etiologies et fréquences.......................................................................................................26 2. Manifestations bio-cliniques................................................................................................27 3. Diagnostic............................................................................................................................30 4. Prise en charge.....................................................................................................................34 CDBX 2023-2024 © 2/38 INTRODUCTION : DU MIOCÈNE AU NÉOLITHIQUE Au miocène soit environ 7 millions d’années auparavant, les australopithèques se nourrissaient de végétaux, de tubercules, de racines, d’insectes et éventuellement de petits animaux. Au pilocène, l’alimentation carnée est introduite mais le régime alimentaire reste majoritairement végétarien. Au paléolithique, cette tendance pour un régime alimentaire carné s’accentue de plus en plus. Au néolithique, le changement de vie, soit le passage du cueilleur, chasseur, nomade au stade de cultivateur, éleveur, sédentaire s’accompagne rapidement de modifications importantes de l’alimentation : apparition de céréales et de produits laitiers (surtout du lait). L’introduction de la céramique permet la confection de plats plus sophistiqués comme des purées ou des bouillies. Le tout s’accompagne de l’apparition de caries jusqu’alors très rares. Aujourd’hui, l’industrialisation des productions et de la préparation des plats a modifié les habitudes alimentaires des êtres humains : plus de graisses, de sucres, de sels, de conservateurs, de colorants et une modification notable de la qualité nutritionnelle des aliments comme une diminution des minéraux, par type d’aliments à poids égal. Ceci est fortement accentué à la fin de la Seconde Guerre mondiale. Nous sommes ainsi passé du stade de chasseur-cueilleur-nomade, au stade de cultivateur-éleveur- sédentaire et enfin au stade d’industriel. En comparaison avec les autres espèces, le régime alimentaire des êtres humains est celui qui a le plus évolué dans le laps de temps le plus court. En effet, nous sommes sur la Terre depuis environ 2,5 millions d’années et il y a 10 000 ans (environ 0,5 % du temps à l’échelle planétaire), les hommes se sont sédentarisés et ont inventé la culture, l’élevage d’animaux qui sont pour le coup plus gras que les animaux sauvages. Cette révolution néolithique va peu à peu nous conduire, à travers l’histoire, à l’industrialisation avec des modifications radicales quant à la production et à la préparation des denrées alimentaires : plus de graisses saturées, plus de sucres rapides conduisant peu à peu à l’émergence CDBX 2023-2024 © 3/38 de maladies telles que les dyslipidémies, les diabètes de type II (DT2), l’HTA, le surpoids, l’obésité (sur la diapo : athérosclérose & cancer) L’espèce humaine a ainsi sélectionné ceux d’entre nous qui sont les plus aptes à résister aux carences énergétiques, qui font partie intégrante de notre histoire. Illustration des propos précédents : Les blocus ayant eu lieux lors de la Seconde Guerre mondiale à Varsovie ont duré longtemps et ont sélectionné les prisonniers les plus résistants. Ces prisonniers avaient sur le plan génétique, la capacité de résister à la carence énergétique. Leur descendants sont, de nos jours, plus à même de développer du surpoids ou de l’obésité. I. MÉTABOLISME DES LIPIDES ALIMENTAIRES ET DES LIPOPROTÉINES PLASMATIQUES Les lipides : molécules organiques insolubles dans l’eau. Il est donc nécessaire qu’il y ait une présence de transporteurs, quel qu’ils soient, pour que les lipides puissent être absorbés au niveau intestinal dans le but d’être distribués aux autres tissus de l’organisme. L’intestin a longtemps été considéré comme un organe passif. Cependant, la mise en évidence de transporteurs intestinaux des lipides et de parentés fonctionnelles avec le foie a démontré que c’était en fait d’un organe métaboliquement actif et soumis à de nombreux paramètres de régulation comme : Taux d’acide gras (AG) libre présents Hormones : insuline L’inflammation Le tube digestif occupe donc une place importante dans le contrôle du métabolisme lipidique, surtout en période post prandiale. Les lipoprotéines riches en triglycérides (TG) d'origine intestinale : possèdent un potentiel athérogène élevé. En effet, de nombreuses études de cohortes ou cas témoins associent l’hyperlipidémie post-prandiale aux risques cardiovasculaires. Deux nouveaux concepts ont récemment fait leur apparition : celui de l’insulinorésistance entérocytaire et celui de l’hyperproduction de chylomicrons (CM) dans les états d’hyperinsulinémie et d’insulinorésistance. A. Graisses alimentaires La consommation de lipides, sous la forme de TG, est de l’ordre de 100g/j jusqu’à 150g/j. Ils sont nécessaires au bon fonctionnement de l’organisme. Ils forment les constituants primordiaux de l’ensemble des membranes plasmiques et intracellulaires. Hormis cette propriété structurale, ils représentent les nutriments les plus riches en énergie. La β-oxydation des AG, majoritairement des AG saturés, dégage 9kcal/g soit le double de l’énergie fournie par une quantité équivalente d’hydrates de carbone ou de protéines. CDBX 2023-2024 © 4/38 Les autres rôles que l’on peut mentionner sont : Véhicule pour les vitamines liposolubles A-D-E-K, Intervention dans la signalisation intracellulaire, Formation d’hormones d’eicosanoïdes, Modulation des voies métaboliques On comprend alors qu’il existe ainsi des mécanismes très sophistiqués pour amener les nutriments lipidiques aux différents tissus de l’organisme, ce qui constitue un défi non négligeable compte tenu de leur caractère hydrophobe. 1. Origine des graisses alimentaires Quelle est l’origine des graisses alimentaires ? Graisses animales : ◦ issues de la filière laitière comme le lait, le beurre, les fromages, les yaourts. ◦ issues de la filière viande comme le bœuf, le mouton, le suif (+++GB, Belgique & Nord France), le porc, le saindoux (graisse de porc), les volailles. ◦ issues de la filière mer comme les poissons et crustacés. Graisses végétales : ◦ proviennent des huiles (olive, tournesol, noix, colza) et des margarines (tournesol). 2. Composition des graisses alimentaires Les lipides qui sont apportés par l’alimentation sont constitués à plus de 95 % de TG : triesters de glycérol associés par une liaison ester à des AG qui sont soit des AG saturés (AGS), soit mono- insaturés (AGMI), soit polyinsaturés (AGPI) contenant 2, 3 (ou plus) doubles liaisons (dl). Les lipides sont également composés de constituants mineurs de natures diverses : Phospholipides et lipides complexes Cholestérol (matière grasse d’origine animale) Microconstituants lipidiques non glycéridiques tels que les vitamines liposolubles (A, D, E, K), les caroténoïdes provitaminiques (β/α-carotènes, β-cryptoxanthine), les caroténoïdes non provitaminiques (lycopène, lutéine), et les phytostérols (sitostérol, stigmastérol, campestérol), qu’on retrouve au niveau des fruits et légumes et qui correspondent au cholestérol retrouvé au niveau des matières grasses d’origine animale. 3. AG : nomenclature La nomenclature des AG est basée sur 3 grandes caractéristiques : la longueur de la chaîne, le degré d’insaturation, la place de la 1ère double liaison à partir de l’extrémité -COOH ou -CH3. CDBX 2023-2024 © 5/38 1) La longueur de la chaîne : AG à chaîne courte (4 à 6 C) AG à chaîne moyenne (8 à 12 C) AG à chaîne longue (14 à 20 C) : les + abondants dans tissus humains AG à chaîne très longue (≥ à 22 C) 2) Le degré d’insaturation : il existe 2 types de nomenclatures : Nomenclature internationale : qui considère la position de l’action des désaturases, ces dernières mettent en place les doubles liaisons. Ainsi la numérotation des atomes C s’effectue à partir de l'extrémité -COOH. Ensuite on détermine le nombre d’atomes de carbone (exemple ci-dessous: 18C) puis le nombre de double liaisons (ex: 1dl) et à partir de quand apparaît cette double liaison (ex: 1C provenant du -COOH+7C+1C=9C). Donc il y a une désaturase Δ9 qui est intervenue entre le C9 et C10 pour l’obtention d’une double liaison. Ce qui donne dans l’exemple 18:1 (Δ9). Nomenclature oméga : davantage utilisée dans le monde médical, la numérotation s’effectue à partir de l'extrémité -CH3. Pour le même exemple, l’AG étudié comporte 18C, il a une double liaison et elle apparaît à partir du 9ème atome de carbone. Ce qui donne 18:1(n-9) ou ω9. Autre exemple : Dans le cas de l’acide α-linolénique, Nomenclature internationale : 18:3(Δ9,12,15), montre à partir du -COOH (1 er C), qu’il y a une double liaison entre C9 et C10, entre C12 et C13 et entre C15 et C16. Donc ici, nous mentionnons dans cette nomenclature les activités des actions des désaturases Δ9, Δ12 et Δ15. Nomenclature oméga : 18:3 (n-3) ou 18:3 ω3, on ne mentionne que la première double liaison qui apparaît à partir du C1 qui est le carbone en CH3-. CDBX 2023-2024 © 6/38 Par ailleurs, l’élongation des AG dans l’organisme s’effectue à partir de la terminaison -COOH, donc ça ne changera en rien la classification de notre acide gras. Il sera toujours dans la famille des omégas 3. 4. AG : Acides Gras Saturés (AGS) à l’état naturel A l’état naturel, on retrouve majoritairement l’acide palmitique (C16:0), puis l’acide laurique (C12:0), l’acide myristique (C14:0) et l’acide stéarique (C18:0), ainsi que l’acide butyrique (C4:0). Où retrouve-t’on ces différents AGS ? La conformation des AGS est une conformation en extension, qui, par conséquent, confère une certaine rigidité aux membranes plasmiques ce qui entraîne alors des risques sur le plan cardiovasculaire. 5. AG : principaux Acides Gras Mono Insaturés (AGMI) et Acides Gras Poly Insaturés (AGPI) à l’état naturel Concernant les AGMI à l’état naturel, le principal représentant est l’acide oléique C18:1, que l’on retrouve dans les huiles végétales (olive, colza, …) et dans les produits animaux. Concernant les AGPI à l’état naturel, les principaux représentants sont l’acide linoléique (AL) C18:2 et et l’acide α-linolénique (AAL) C18:3 qui doivent être OBLIGATOIREMENT apportés par l'alimentation car l’organisme humain est incapable de les synthétiser ! Le C18:2 (AL) constitue le précurseur de toute la famille oméga 6 tandis que le C18:3 (AAL) constitue le précurseur de la famille oméga 3. À partir de l’acide linoléique C18:2 , nous obtiendrons par élongation et désaturation le C20:4 qui est l’acide arachidonique et qui va donner tous les représentants de la famille oméga 6. L’acide α-linolénique C18:3 de la famille oméga 3, apporté par les fruits et légumes est un précurseur qui donne : le C20:5 qui est l’acide eicosapentaénoïque (EPA) et le C22:6 qui est l’acide CDBX 2023-2024 © 7/38 docosahexaénoïque (DHA), qui comprend une conversion moins importante (AG qui doit être apporté par l'alimentation). Les sources des AGPI : Sources en oméga 6 : - huile de tournesol, maïs (acide linoléique) - produits animaux terrestres (viandes, œufs) et lait maternel. Sources en oméga 3 : - huiles de colza, de soja et margarines (acide α-linolénique : 6,7%) - fruits et légumes (AAL : 10%) - noix, noisettes, brocolis, choux de Bruxelles, épinards, pourpier (++) ; produits animaux terrestres, lait, viande, volaille, charcuteries (AAL : 40% + EPA et DHA) - produits animaux marins avec surtout de l’EPA et du DHA qui sont majoritaires, notamment dans les poissons gras (thon, saumon, maquereaux). La conformation des AGMI et AGPI est fonction de la configuration de la double liaison, soit cis soit trans. Dans le cas d’une configuration cis, on obtient un angle de 30° au niveau de la chaîne aliphatique, ce qui confère une augmentation de la fluidité membranaire. Pour les configurations trans, les AGMI et AGPI sont en extension comme les AGS, avec les mêmes propriétés au niveau des membranes plasmiques, c'est-à-dire une certaine rigidité contrairement aux AG ayant une configuration cis. La prof précise qu’elle ne s’attardera pas sur les Acides Linoléiques Conjugués (CLA) qui ont aujourd’hui des taux très contrôlés dans l’alimentation et présentent donc moins d’intérêt à ce jour. 6. Cholestérol : formule et origine alimentaire Le cholestérol est retrouvé au niveau des jaunes œufs, des crevettes et des abats. B. Métabolisme intestinal Nous avons vu le rôle capital du tube digestif, qui a un rôle soi-disant passif, alors qu’au contraire, il présente une place importante dans le contrôle du métabolisme lipidique et en particulier post- prandiale. Il présente aussi une implication importante en pathologie : insulino-résistance, MCV (maladies cardio-vasculaires) entre autres. 1. Digestion des lipides alimentaires En période post-prandiale (après le repas), la digestion va être amorcée dans l’estomac par la lipase gastrique qui va couper les liaisons ester (généralement en position 1 ou 3) au niveau des TG (1 glycérol + 3 AG). Les lipases, quelles qu’elles soient, vont couper ces liaisons ester. La lipase gastrique, bien que peu active, va couper les liaisons ester des TG, ce qui va permettre la libération d’AG en quantité suffisante pour induire la sécrétion de l’hormone cholécystokinine intestinale (nom à ne pas retenir) qui va permettre à son tour la sécrétion de sels biliaires ainsi que la CDBX 2023-2024 © 8/38 libération d’enzymes pancréatiques telles que la lipase pancréatique, la cholestérol estérase et la PLA2 (phospholipase A2). On a donc au final plusieurs enzymes hydrophiles qui vont intervenir sur des TG parfaitement hydrophobes. Les sels biliaires venant d’être déversés au niveau de l’intestin, vont jouer un rôle de détergent, ils vont alors permettre de disperser et de transformer les gros amas lipidiques en fines gouttelettes ou microémulsions, ce qui va aboutir à la formation de micelles. Ainsi les TG mais aussi les phospholipides et les esters de cholestérols deviennent plus accessible aux enzymes digestives. La prof compare les sels biliaires à du PAIC citron qui nettoierait le film lipidique uniforme d’une poêle grasse entraînant alors la formation de micro gouttelettes. A noter : les TG représentent environ 99 % des lipides de notre alimentation, le reste correspond aux cholestérols, phospholipides, phytostérols (cholestérol végétal). On a, ci-contre, une représentation schématique d’un micelle. On remarque que les sels biliaires ont isolé des molécules de TG pour permettre l’action de la lipase pancréatique. Cette dernière, très active, va rompre les liaisons ester et ainsi libérer des AG et des monoacylglycérols, majoritairement une perte de 2 AG (apparition de glycérols en inter-prandiale). Outre l’action de la lipase pancréatique, il y aura en période post-prandiale une action de la PLA2 qui donnera des AG & des lysophospholipides et une action de la cholestérol estérase qui donnera des AG et du cholestérol libre. 2. Capture des lipides digérés Ces lipides digérés, encore sous la forme de micelles, vont avoir besoin d’être détachés de ces dernières. En effet, ils se trouvent proches de la bordure en brosse des entérocytes qui constituent un micro-environnement particulier appelé la couche d’eau non agitée. Cette couche est une zone aqueuse à renouvellement lent due à la présence de glycoprotéines hydrophiles du mucus et de glycocalyx. Lors de périodes de fortes charges en lipides, tel qu'en période post-prandiale, le pH de l'intestin est inférieur au pKa des AG qui ont été libérés, notamment des AG à longue chaîne, d'où une protonation de ces AG qui peuvent alors diffuser de la lumière intestinale vers les entérocytes. Il s’agit d'un transport passif à forte capacité mais à faible affinité. En période inter-prandiale, c'est- à-dire en période de jeûne, parallèlement à cette simple diffusion qui devient alors mineure, il y a un transport facilité. CDBX 2023-2024 © 9/38 Plusieurs protéines intestinales ont été mises en évidence, comme FABPpm qui permet le transport des AG, du mono acyl glycérol et de lysophospholipides au niveau de l'entérocyte. (La prof précise qu’il n’est pas nécessaire de retenir le nom car les transporteurs ne sont pas des cibles thérapeutiques) La capture du cholestérol et du phytostérol s'effectue via le transporteur NPC1L1 (à retenir++) qui constitue la cible thérapeutique de l’ézétimibe : un anticholestérolémiant ou hypocholestérolémiant (tout comme les statines). Ce cholestérol au niveau de la cellule intestinale, va pouvoir entrer dans l’entérocyte via NPC1L1. Or, s’il y a trop de cholestérol présent au niveau de la cellule, il y aura un rétrocontrôle via un autre transporteur : ABCG5/G8, qui lui va permettre un efflux de cholestérol de l'entérocyte vers la lumière. ABCG5/G8 peut être victime de mutations qui entraînent une hypercholestérolémie (cas très rare). Il y a alors une régulation du taux de cholestérol présent au niveau de la cellule intestinale, ce qui permet de garder un équilibre. 3. Synthèse des chylomicrons (CM) Lorsque les AG ont pénétré les entérocytes, ils vont reformer des TG, des phospholipides et des esters de cholestérol. Or ces molécules sont très hydrophobes et nécessitent, pour être transportés, d’être incorporés dans une lipoprotéine : les chylomicrons, très riches en TG. Les chylomicrons vont se former grâce à une protéine située au niveau intracellulaire : la MTP, qui va s’associer à une protéine appelée ApoB48 (de synthèse intestinale), et va permettre, à ce moment-là, l’adhésion des lipides hydrophobes à l’ApoB48 et ainsi former les chylomicrons. De façon imagée, on peut considérer les chylomicrons comme un «ballon de foot», où la coque (monocouche) est constituée de phospholipides et de la partie hydrophile de l’ApoB48 tandis que ses fragments hydrophobes se trouvent à l’intérieur de ce ballon de foot. Quant aux triglycérides (TG) et aux esters de cholestérol, ils sont évidemment à l’intérieur du chylomicron, ce qui va permettre le bon transport lipidique. Ces chylomicrons, très riches en TG, transportent aussi du cholestérol, qui est apporté par l’alimentation. Il faut savoir qu’une alimentation équilibrée apporte au maximum, environ 300mg/j de cholestérol. La protéine transporteur SARA-2, va permettre aux chylomicrons d’atteindre la lymphe puis la circulation sanguine. Il y a une exception : les AG à courte chaîne (4-6 C) et à moyenne chaîne (8-12 C) ne vont pas contribuer à la constitution de TG, PL ou d’ester de cholestérol mais vont pouvoir traverser la lymphe et la circulation sanguine pour aller directement au niveau du foie. CDBX 2023-2024 © 10/38 La prof précise que cette info est importante car pour les patients présentant des triglycérites avec une faible quantité de CM, il faudra obligatoirement utiliser des huiles dont les TG contiennent des AG à courte et moyenne chaîne. C. Métabolisme des lipoprotéines plasmatiques riches en TG Après avoir vu le métabolisme intestinal, on peut se demander ce que deviennent ces lipoprotéines riches en TG au niveau plasmatique ? Le métabolisme des lipoprotéines est un système ouvert très « mobile », il n’est jamais statique. Ce métabolisme sera fonction des conditions physiologiques et environnementales. Il va aussi induire une grande variabilité vis à vis des dyslipidémies. 1. Devenir des chylomicrons (CM) Les chylomicrons sécrétés par l’intestin, sont dès lors au niveau de la circulation sanguine en contact avec l’endothélium vasculaire, et vont interagir avec la lipoprotéine lipase (LPL). Cette dernière, va s’activer par une augmentation d’insuline en post-prandiale et à la suite d’interactions avec des protéines de surface des CM (comme apoA5). La lipoprotéine lipase va agir sur les liaisons esters des TG et permettre ainsi une libération des AG, ce qui donnera en parallèle, des CM résiduels qui seront internalisés au niveau du foie. Ces AG, qui sont présents au niveau de la circulation sanguine en post-prandiale, seront alors stockés au niveau du tissu adipeux sous forme de TG, dans l’objectif d’être utilisés en dehors de la période post-prandiale, donc en période de jeûne. Les CM résiduels formés par la LPL, sont beaucoup moins riches en TG et comprennent des modifications dans les relations avec les différentes protéines, notamment avec une petite protéine nommée ApoE qui permet d’établir la liaison des CM résiduels avec différents récepteurs présents au niveau des hépatocytes, préalable à leur internalisation et leur dégradation. Ainsi, il y aura au niveau du foie un apport d’AG et de cholestérol provenant des CM résiduels dégradés par le foie. Le rôle majeur du foie dans le métabolisme lipidique est de pouvoir constituer un autre type de lipoprotéine pour transporter ces lipides dans les différents tissus de l’organisme : ce sont les VLDL (également riches en TG). (schéma récap) 2. Métabolisme des VLDL (very low density lipoprotein) : origines des lipides La synthèse de VLDL au niveau des hépatocytes, nécessite des protéines ApoB100 présente au niveau du foie, des phospholipides, du cholestérol et des AG. Concernant la provenance des AG, il existe 2 voies : Les AG provenant de l’alimentation via les chylomicrons résiduels, CDBX 2023-2024 © 11/38  Les AG (majoritairement) provenant d’une synthèse hépatique, donc de novo. Rappel: en période post-prandiale, il y a un apport important en glucides simples (glucose +++). Le foie, a besoin d’énergie, et par conséquent, le glucose donne la pyruvate qui par la pyruvate déshydrogénase donne de l’acétylCoa qui entre dans le Cycle de Krebs, relié à la chaîne respiratoire mitochondriale et donc produit de l’énergie. Cependant, en période post-prandiale, il y une arrivée de glucose trop importante. Il faudra alors stocker ce glucose sous forme de glycogène via la glycogénogenèse (active). Lorsque le glucose ne sera plus utilisés pour les mécanismes glucidiques, il va arriver au niveau du foie et servir à la synthèse des AG. L’acide palmitique (C16) (un AG saturé) constitue le produit final de la synthèse des AG. A ce moment là, le foie peut décider d’obtenir des AG à plus longues chaînes par des élongations successives, ou des désaturases à partir du palmitate, pour obtenir le palmitoléate ou encore par une élongation l’obtention du stéarate qui lui même donne l’oléate par désaturation. L’organisme humain reste incapable de fournir l’acide linoléique (C18:2) et l’acide α-linolénique (C18:3) : ils doivent être OBLIGATOIREMENT apportés par l’alimentation puisqu’ils sont présents uniquement dans les fruits et légumes. Rappel (cf.schéma précédent): l’acide α-linolénique donne l’acide arachidonique (précurseur des eicosanoïdes de la famille oméga 6) et l’acide α-linolénique est précurseur de EPA et DHA (eux- mêmes précurseurs d'eicosanoïdes de la famille oméga 3). Les désaturases : permettent l’obtention des doubles liaisons Les élongases : permettent les élongations s’effectuent à partir des extrémités -COOH des AG. La synthèse du cholestérol, s’effectuant au niveau du foie est très importante pour répondre aux besoins organiques qui sont très importants. En effet, le foie est capable quotidiennement de synthétiser 800 à 900 mg/j de cholestérol, quasiment 3 fois plus qu’un apport alimentaire quotidien et équilibré. (La prof précise qu’il n’est pas nécessaire d’apprendre les schémas métaboliques. Cependant elle mentionne les différentes étapes de la synthèse hépatique du cholestérol et notamment l’intervention de l’enzyme HMG CoA réductase.) La majorité du cholestérol présent dans l’organisme provient de la synthèse hépatique. Lorsqu’elle est trop importante, les statines hypocholestérolémiant, ciblent la HMG CoA réductase qui intervient dans la chaîne de production du cholestérol. CDBX 2023-2024 © 12/38  3. Métabolisme des VLDL : leur devenir Les VLDL, tout comme les chylomicrons, vont être soumis, lors de leur sécrétion par le foie et lorsqu’ils vont être dans la circuation sanguine, à l’action de la LPL, de sorte à avoir une diminution des TG au niveau des VLDL, mais ils vont également subir l’action d’une autre protéine : la CETP, protéine de transfert des esters de cholestérols depuis les HDL vers les VLDL. Ainsi, l’action combinée de la LPL et de la CETP, entraînera un appauvrissement des VLDL en TG (certains dégradées par la LPL et d’autres transférées via la CETP vers les HDL) ainsi qu’un enrichissement des VLDL en esters de cholestérols (migreront des VLDL vers les HDL en contrepartie des molécules TG). Les VLDL deviennent alors des IDL, encore riches en TG mais très riches en cholestérol (environ moitié TG, moitié chol). Ces IDL vont subir à leur tour l’action conjointe des LPL et CETP pour devenir une LDL, une lipoparticule composée de cholestérol estérifié. Il existe, en parallèle de ces transformations, une possibilité pour les VLDL et les IDL de retourner dans le foie pour être dégradés. Ainsi, la concentration des lipoprotéines riches en TG d’origine à la fois intestinale (chylomicrons) et hépatique (VLDL) correspond à la lipémie post-prandiale (LPP). D. Facteurs influençant la lipémie post-prandiale (LPP) L’état postprandial se caractérise comme étant un état dynamique, donc non à l’équilibre, marqué par une augmentation transitoire mais prolongée (5-8h) de la concentration sanguine des Lipoprotéines Riches en Triglycérides (LRT). Aussi, la succession de nos 3 ou 4 prises alimentaires typiques apportant 10-50g de lipides font qu’outre le petit déjeuner, la prise des repas se fait, bien que les triglycérides plasmatiques ne soient pas revenus encore à leur valeur basale. Il y a donc une fluctuation plus ou moins importante de la LPP. Nous sommes donc la plupart du temps, dans un état de non jeûne dû à la suite des repas et à la longueur des épisodes postprandiaux. 1. Composition du bol alimentaire a) Quantité de lipides La lipémie post-prandiale est fonction de la composition du bol alimentaire et premièrement de la quantité de lipides. CDBX 2023-2024 © 13/38 La quantité de lipides qui fait augmenter significativement la triglycéridémie postpranciale est d’environ 20-30g/repas. Des quantités plus faibles que cela n’ont pas montré d’effets marqués. De 30 à 50g/repas : existence d’une relation dose-effet linéaire. Or, la majorité des repas usuels contient 20-40g de lipides. Voici ci contre une liste d’aliments équivalant à 10g de lipides : b) Nature des lipides L’importance de la LPP varie aussi selon la nature des acides gras : AG saturés > AG monoinsaturés = n-6 polyinsaturé > n-3 polyinsaturé. Les AG à chaînes courtes et moyennes provoquent une diminution de la LPP. c) Quantité et nature des glucides & fibres alimentaires Les glucides vont jouer un rôle sur la LPP. En effet de 50 à 100g de glucose : augmentation de la LPP. Leur nature va aussi impacter sur l’augmentation de la LPP : fructose > saccharose >>> glucose >>> amidon Les fibres alimentaires vont elles diminuer la LPP (son d’avoine par exemple) NB : L’efficacité de l’absorption des microconstituants lipidiques (ML) va dépendre de : La quantité de ML ingérés La cuisson des aliments contenant des ML La composition des aliments consommés en même temps que les sources de ML 2. Effet du mode de vie Activité physique : diminution de la LPP Tabagisme : augmentation de la LPP Alcool : augmente la LPP d’autant plus si sa consommation est associée à un repas lipido- glucidique, par élévation de la production des VLDL CDBX 2023-2024 © 14/38  3. Facteurs physiologiques Concernant l’âge, à la naissance, le fœtus humain passe d’un apport dominé par le glucose à une alimentation lactée, riche en TG, qui représente environ la moitié de l’énergie nécessaire au nouveau-né. Ainsi, l’absorption lipidique intestinale doit être efficace pour un apport énergétique suffisant mais aussi pour une croissance optimale. Toutefois, alors que l’apport lipidique est 3 à 5 fois plus important par kg de poids à cet âge par rapport à l’adulte, les taux de sels biliaires et de lipase pancréatique sont moindres. Ce phénomène est encore plus marqué chez les prématurés. Pour autant, l’apport de lipides à l’organisme est plus important à la naissance comparé à l’enfant où à l’adulte. La raison serait une non réponse du pancréas et du foie à l’action de la cholécystokinine et une diminution de la lipase gastrique et de la lipase intestinale. L’action de ces lipases est remplacée par 2 autres lipases d’origine intestinale non spécifiques des TG mais présentes à la naissance tant que le lait est le principal aliment. Il s’agit de la PLRP2, et la BSSL (bile salt dependent lipase). Il existe une BSSL présente dans le lait maternel qui favorise ainsi la digestion du nouveau-né et une meilleure absorption lipidique, notamment chez le prématuré. L’absorption intestinale, contrairement à celle de l’enfant et l'adulte, s’effectue chez le nourrisson sur toute la longueur de l'intestin grêle. Enfin, l’apport lipidique augmente l’expression de l’ApoB48 et de la MTP au niveau de l’iléon et du jéjunum, favorisant la production de chylomicrons et donc l’absorption des lipides et leur transport dans l’organisme. La lipémie va augmenter avec l’âge, mais elle dépend aussi du genre et du statut hormonal : elle sera plus élevée chez l’homme que chez la femme, et plus importante chez une femme ménopausée. 4. Polymorphismes génétiques La LPP va varier d’un certain nombre de polymorphismes génétiques mis en évidence : NPC1L1 (transporteur de cholestérol) sont hypo/hyper absorbeur dans la population française (non détaillé) SR-B1, CD36 (transporteurs des microconstituants lipidiques) 5. Pathologies associées Insuffisance pancréatique : diminution de la digestion et de l’absorption lipidique au niveau de l’intestin grêle induisant une diminution de la LPP. Obésité abdominale : augmentation de la LPP même si les TG sont normaux à jeun. Hypertriglycéridémie à jeun même modérée : augmentation de la LPP par compétition Résistance à l’insuline et DT2 : diminution de l’activation de la LPL induisant une augmentation de la LPP CDBX 2023-2024 © 15/38  Mutations des gènes du métabolisme lipidique : ◦ Hypolipidémies : mutations sur apoB48, PCSK9, MTP, SARA2 prise en charge comprend une diminution des apports lipidiques sous forme d’AG à courtes et moyennes chaînes ◦ Hyperlipidémies : Excès de production des VLDL : hyperlipidémie combinée familiale (Iib) hyperTG familiale (IV) Défaut de lipolyse des CM et VLDL : LPL, apoC-II, apoA-V:(I, V) Défaut d’internalisation foie des IDL : apoE: (III) (Mme Bérard ne parle que de la LPL lorsqu’elle évoque les hyperlipidémies ayant une influence sur la LPP) En conclusion, la présence de lipoprotéines riches en TG intestinales en quantité importante aura un impact sur l’insulinorésistance mais aussi sur les processus d’artérioscléroses par activation de globules blancs circulants et par action directe au niveau du sous-endothélium. L’absorption intestinale est particulièrement efficace pour les graisses alimentaires, en raison d’une capture entérocytaire non limitante (hormis le cholestérol, qui a une régulation), l’existence de redondances métaboliques et le stockage ponctuel de TG sous la forme de vésicules d’attente. Tous ces mécanismes permettent de limiter la perte de nutriment de haute valeur énergétique comme les lipides. C’est un état particulièrement intéressant car la nourriture se fait rare. En revanche, cette efficacité doit participer à la mise en place d’une surcharge pondérale et à celle de pathologies associées en cas de pléthore alimentaire permanente. Aussi peut-on espérer qu’une connaissance détaillée des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans l’absorption des graisses pourrait à terme aboutir à l’émergence de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à limiter les effets néfastes pour la santé d’une alimentation trop riche et déséquilibrée. Il y a donc bien des études réalisées sur l’absorption des graisses. Nous verrons aussi qu’une alimentation équilibrée peut aussi contrecarrer l'augmentation trop importante de LPP. Enfin, la nutrigénomique, qui est l’étude de l'interaction entre les nutriments et l’expression génétique, nous permettra sans doute une meilleure compréhension des rapports de cause à effets qui existent entre le régime alimentaire et certaines maladies chroniques. E. Rôle des AG 1. Rôle énergétique 1g de lipides apporte 9kcal = 37,6 kJ Les lipides alimentaires peuvent être cachés (dans les fromages/viandes/poissons/charcuterie /œuf/lait) ou visibles (dans tous les corps gras). CDBX 2023-2024 © 16/38 Parmi les AG, ce sont principalement les AGS, puis les AGMI qui vont intervenir dans le rôle énergétique. En effet, en post-prandial, l’action de la LPL plasmatique au niveau des chylomicrons va libérer des AG, qui vont être stockés majoritairement dans le tissu adipeux sous forme de TG. En période de jeûne, le sécrétion d’adrénaline va agir sur la mobilisation des AG à partir de ces TG via une activation d’une lipase au niveau du tissu adipeux. Ces AG transportés par l’albumine arrivent au niveau de différents tissus qui ont besoin d’énergie comme le muscle et le foie : utilisation comme source d’énergie : par le muscle et le foie (économie de glucose) utilisation par le foie pour la cétogénèse. 2. Rôle biologique Les AG permettent l’apport et le transport des vitamines liposolubles A-D-E : A et D sont majoritairement retrouvés dans le beurre, le lait, les œufs, le foie de poisson et leurs huile. La vitamine E elle se retrouve principalement dans les huiles végétales et les produits en contenant comme la margarine. Ces AG vont permettre la synthèse d’AGPI à longues chaînes, précurseurs de composés actifs. En effet, l’apport par les fruits & légumes de l’acide linoléique (C18:2 ω6) et l’acide α linolénique (C18:3 ω3) sont indispensables chez l’homme car ce sont des précurseurs de : Acide linoléique (C18:2 ω6) → acide arachidonique (C20:4 ω6) à l’origine de prostaglandine (PG) et de thromboxane (TX) qui sont des ecosanoïdes de la famille ω6. Acide α-linolénique (C18:3ω3) → EPA (C20:5 ω3) et DHA (C22:6 ω3), qui produisent aussi PG et TX, qui seront eux des ecosanoïdes de la famille ω3 plus cardioprotecteurs que ceux de la famille ω6. A retenir ++: L’acide linoléique (C18:2 ω6) et l’acide α linolénique (C18:3 ω3) sont indispensables pour la croissance normale et les fonctions physiologiques des cellules mais sont NON synthétisables par l’homme ou l’animal. (revoir 2è schéma du C2) Ce schéma ci contre montre que l’arsenal enzymatique est identique pour les AG de la famille ω6 et ω3. Cela signifie que les précurseurs 18:2 et 18:3 vont utiliser les mêmes désaturases et élongases ce qui implique un système de compétition entre les 2. Il est donc nécessaire d’avoir un équilibre entre les apports du 18:2 et du 18:3. CDBX 2023-2024 © 17/38 Les AGPI ont 5 fonctions principales : 1. Sous forme de phospholipides : ces AG sont des constituants universels des membranes biologiques, ils modulent leur fluidité et l’activité des protéines qu’elles contiennent (enzymes, récepteurs, transporteurs…). Ex: ◦ le DHA dont la concentration est très élevée dans le photorécepteur rétinien, permet les changements de conformation du photopigment, ou encore son rôle dans la ségrégation des radeaux lipidiques (rafts). ◦ Rôle des AGω3 dans la neurotransmission monoaminergique au niveau des synapses. 2. Précurseurs de l’acide arachidonique pour la famille ω6 et de l’EPA pour la famille ω3 : Ils sont eux mêmes précurseurs de médiateurs lipidiques oxygénés hautement spécifiques (eicosanoïdes: prostaglandines, thromboxanes, leucotriènes...) modulant de très nombreuses fonctions cellulaires, pouvant produire, selon la famille considérée, des effets tantôt complémentaires et tantôt opposés. Par exemple, au niveau vasculaire, les ω6 sont plutôt pro-inflammatoires contrairement aux AGPI ω3. Les fonctions de ces médiateurs sont multiples et variées : ◦ hématose et agrégation plaquettaire (TX A2 et prostacycline PGI2) ◦ activité du système immunitaire ◦ activation endothéliale, inflammation ◦ activité neuronale et inflammation du SNC ◦ croissance et différenciation cellulaire (adipocytes compris) ◦ lipolyse ◦ nombreux aspects de la physiologie de la reproduction) Les mécanismes d’action de ces eicosanoïdes reposent généralement sur des récepteurs couplés aux protéines G, puis sur l’AMP cyclique, les cascades de la PKA et la mobilisation du calcium. 3. Le DHA est également précurseur de dérivés oxygénés (docosanoïdes) : lui conférant des fonctions spécifiques dans le cerveau qui sont (outre celles citées précédemment) : ◦ La neuroprotectine D1 a des effets anti-inflammatoires en inhibant l’infiltration des leucocytes et est également impliquée dans le phénomène d’apoptose. ◦ Les neuroprostanes exercent également des effets neuroprotecteurs. Voici un cas clinique présenté par la prof pour illustrer l’importance du DHA : Un cas de carence en AGPIω3 a été observée chez une fillette ayant reçu par voie entérale une émulsion déséquilibrée dans le rapport 18:2ω6/18:3ω3 et dépourvue d’acide α- linolénique. En 5 mois, l’enfant a présenté des troubles neurologiques atteignant à la fois le système sensoriel et moteur (torpeur, engourdissement, difficultés pour marcher, ralentissement de l’influx nerveux ou encore la vision voilée) tout cela associé à une faible teneur en DHA au niveau du sérum. Ces symptômes n’étaient pas irréversibles car la réintroduction d’acide α-linolénique (à CDBX 2023-2024 © 18/38  hauteur de 0,54 % de l’apport énergétique) les a fait disparaître en quelques mois, tout en corrigeant le statut plasmatique en DHA. Le DHA est considéré aussi comme « indispensable » car il y a peu de conversion possible chez l’Homme et entreprend un rôle bénéfique indéniable pour le cerveau 4. Les AGPI essentiels sont régulateurs d’un grand nombre de gènes par l’intermédiaire de l’activation de facteurs de transcription : les actions qui en découlent régulent la β- oxydation, la lipogenèse et la lipolyse, ce qui permet d’expliquer les propriétés hypolipidémiantes des AGPI. Ces derniers sont également impliquées dans le syndrome métabolique et l’obésité. 5. L’acide arachidonique : est également un constituant majoritaire des anandamides et autres endocannabinoïdes qui sont impliqués dans la stimulation de la prise alimentaire et l’inhibition de la lipolyse. 3. Lipotoxicité Lorsqu’il y a un dépôt excessif des AG au niveau du tissu adipeux, on parle de lipotoxicité Cependant cette lipotoxicité peut s’exercer au niveau d’autres organes dans le cas de dépôts ectopiques : muscle squelettique : d’insulinorésistance foie : stéatose hépatique (impliquée dans NAFLD, NASH) F. Métabolisme et rôle des lipoprotéines plasmatiques riches en cholestérol 1. Devenir et rôle des LDL Nous avons vu précédemment que les VLDL subissent l’action de la LPL et de la CETP. Ils vont donc s’appauvrir considérablement en TG et s’enrichir en cholestérol et deviendront des IDL puis, par le même procédé, des LDL. Les LDL sont des lipoparticules de très petite taille remplies de cholestérol ester et contenant très peu de TG. Elles n’ont donc pas de raisons d’avoir une surface importante en phospholipides. Les phospholipides perdus lors des différentes transformations pour passer des VLDL aux LDL vont être récupérés pour contribuer à la synthèse de HDL. Les LDL sont des « balles de ping pong » riches en cholestérols qui vont interagir avec un récepteur ubiquitaire (présent dans toutes les cellules) nommé le récepteur aux LDL ou LDLR, qui va permettre un apport de cholestérol à toutes les cellules de l’organisme. Le cholestérol joue un rôle indispensable dans la fluidité de la membrane plasmique mais peut jouer un rôle dans la synthèse d’hormones lorsqu’il est apporté au niveau des tissus stéroïdes. CDBX 2023-2024 © 19/38 Comment s’effectue alors l’interaction des LDL avec les LDLR ? On observe sur le schéma ci-contre une lipoparticule LDL, située en bas à droite. Elle est associée avec de l’apoB100 (pic rouge). Cette dernière va interagir avec des récepteurs (en forme de Y) présents au niveau de la surface des cellules. Sur toutes les cellules de l’organisme, même hépatiques, il va y avoir une internalisation de la LDL fixée aux récepteurs, qui vont retourner à la surface de la cellule une fois la LDL internalisée pour économiser leur synthèse. L’endosome va alors uniquement contenir le LDL qui va fusionner avec un lysosome contenant des enzymes dans le but de dégrader l’entièreté de la LDL. Les protéines relâchées par cette dégradation vont donner des acides aminés tandis que l’ester de cholestérol va se transformer en cholestérol libre, qui sera alors estérifié de nouveau au niveau intracellulaire pour être stocké au niveau du réticulum endoplasmique. Il y a une régulation du cholestérol qui va se mettre en place, lorsque son taux est trop important au niveau intracellulaire, il y aura : une diminution de la synthèse du cholestérol au niveau hépatique une diminution de la synthèse du LDLR induira une diminution de l’internalisation des LDL et par conséquent une diminution du cholestérol. Comment cette régularisation du cholestérol a-t’elle lieu ? Via une régulation transcriptionnelle : ◦ Il y a un facteur de transcription nommé SREBP qui va s’activer lors d’une diminution importante du cholestérol intracellulaire. Cela va entraîner une translocation de SREBP au niveau des noyaux des hépatocytes pour favoriser l’expression de HMG-CoA reductase qui permet ainsi l’augmentation de la synthèse de cholestérol. ◦ Au niveau de toutes les cellules de l’organisme, ce facteur de transcription va aussi agir sur le gène codant le LDLR pour favoriser sa synthèse. CDBX 2023-2024 © 20/38  Via une régulation post-transcriptionnelle : Elle se fait via une protéine nommée PCSK9, synthétisée et sécrétée par le foie. Elle se retrouve au niveau circulant et va emprunter le même circuit que les LDL. Par conséquent, lorsque les LDL vont se lier aux PSCK9, il va y avoir une dégradation du LDLR. Retenir ++ : les PCSK9 car ce sont des cibles thérapeutiques de l’arsenal hypocholestérolémiant sur lesquelles ont peut intervenir via des Ac anti-PCSK9. Le cholestérol entrant dans les cellules peut être : incorporé dans les membranes = rôle structural, stabilisateur utilisé pour la synthèse d’hormones stéroïdes, de vitamine D ou encore d’acides biliaires stocké sous forme de CE = ester de cholestérol (ACAT) Les LDL ne vont avoir uniquement des effets bénéfiques. En effet, plus le taux de LDL cholestérol est important dans la circulation sanguine, plus ils pourront interagir avec l’endothélium vasculaire et l’activer lorsqu’ils pénétreront au niveau du sous endothélium. Ces LDL comme les IDL vont alors participer à la production de stries lipidiques au niveau du sous endothélium après avoir effectué une diapédèse, ce qui aboutira in fine à la formation d’une plaque d’athérome. Il n’existe pas actuellement de valeur seuil connue de LDL qui déclencherait la formation de plaques d’athéromes. Donc plus il y a de LDL, plus ce LDL sera présent au niveau de l’intima. Si le patient présente d’autres facteurs à risque comme le diabète, l’HTA alors il va y avoir une activation des cellules endothéliales ce qui facilite la diapédèse des LDL mais augmente la production de molécules chimioattractantes envers les monocytes (deviennent macrophages dans l’intima), les neutrophiles. Les macrophages vont alors englober les LDL via un récepteur SCAVENGER qui n’est pas régulé (englobe ++ IDL et LDL). CDBX 2023-2024 © 21/38 Les macrophages vont aussi sécréter des substances pro-inflammatoires & chimioattractantes vis à vis des CML présentes dans la média. Ces CML dans la média sont alors quiescentes mais lorsqu’elles arrivent au niveau du sous endothélium, elle vont devenir prolifératives. Elles vont alors elles aussi englober des LDL et IDL. Les CML et les macrophages, après avoir accumulé trop de lipides vont éclater et libérer leur contenu lipidique et pro-inflammatoire pour les macrophages. Cela induit la construction d’une strie lipidique qui est la première étape de l’athérogenèse. 2. Métabolisme et rôle des HDL (high density lipoprotein) Cependant, il existe un mécanisme utilisant les HDL qui permet de contrecarrer le dépôt de LDL a/n du sous endothélium. En effet, les HDL produits via les phospholipides provenant de la transformation de VLDL en LDL, vont former des HDL naissantes soit une double couche de phospholipides à laquelle va être notamment associée de petites protéines comme l’apoA1 qui joue un rôle structural et métabolique pour les HDL, ainsi que la LCAT qui permettra elle l’estérification du cholestérol. Les HDL naissantes (riches en apoA), de formes discoïdales, sont très avides de cholestérol (elles veulent devenir riches en apoB comme les LDL) et par conséquent elles vont l’estérifier grâce à la LCAT. Elles vont aller chercher le cholestérol libre dans la circulation sanguine et le récupérer par l’intermédiaire du transporteur ABCA1/G1. Ensuite, elle vont estérifier ce cholestérol pour l’internaliser, ce qui leur donnera l’aspect sphérique des HDL, plus elles vont en stocker, plus elles grossiront. Le rôle des HDL est comparable à celui des LDL car elles vont elles aussi : incorporer du cholestérol dans les membranes => rôle structural, stabilisateur. à travers le transport du cholestérol, participer à la synthèse d’hormones stéroïdes, de vitamine D et des acides biliaires. Les HDL ont quant à elles un rôle dans la lutte contre l’athérosclérose : 1ère étape : Elles vont effluer le cholestérol, qui à été déposé au niveau du sous endothélium, grâce au transporteur ABCA1/G1. 2ème étape : Ensuite, elles vont estérifier le cholestérol grâce à la LCAT 3ème étape : Puis le retourner vers le foie en vue d’une élimination partielle dans les selles. C’est la voie majeur d’élimination du cholestérol de l’organisme. Ce transport inverse du cholestérol, c-à-d du cholestérol qui a été déposé au niveau des différentes cellules de l’organisme notamment au niveau du sous endothélium, va pouvoir retourner en partie au niveau du foie pour être éliminé dans les selles. Il s’agit du rôle athéro-protecteur des HDL. CDBX 2023-2024 © 22/38 Outre ce rôle majeur, les HDL au niveau vasculaire ont un rôle : D’inhibition de la sécrétion des molécules d’adhésion au niveau de l’endothélium ce qui induit une diminution de l’entrée des monocytes au niveau du sous endothélium pour être transformés en macrophages, qui sont avides de cholestérols donc accumulent fortement des lipides. Ces macrophages sont des cellules de l’immunité qui vont libérer beaucoup de composés pro-inflammatoires. Antioxydant vis à vis des LDL arrivant au niveau du sous endothélium. A retenir ++ : Ces HDL provenant de la libération de phospholipides des VLDL, vont acquérir de l’apoA et vont pouvoir récupérer du cholestérol qu’elles vont envoyer soit aux protéines riches en TG soit au niveau du foie, qui va alors servir à la production d’acide biliaires stockés dans la vésicule biliaire sous forme de sels. G. Recommandations ANC L’ANC est une valeur de référence qui couvre les besoins physiologiques de la quasi-totalité de la population. Les valeurs concernent les individus en bonne santé et incluent l’objectif du maintien de cette bonne santé, ce qui correspond aux limites de la prévention primaire. La prise en charge nutritionnelle du sujet malade est par nature individuelle et se situe au-delà de la prévention primaire : elle ne relève pas du champ des ANC. Les recommandations ANC représentent donc le minimum qu’un patient doit respecter. Les nouvelles recommandations ANC datent de 2016 (ANSES = Afssa + Afsset) ANSES = agence nationale de s »curité sanitaire alimentaire, de l’environnement et du travail. CDBX 2023-2024 © 23/38  AG totaux : 35 à 40 % de l’apport énergétique total (AET) chez l’adulte pour un apport énergétique proche de 2000 kcal. Attention, si 20 g/L intolérance digestive avec vomissements répétés, à la suite d’un repas C.Elles peuvent être pures ou mixtes de famille. Les autres convives ne semblent pas affectés. Elle se plaint D.Elles sont le plus souvent secondaires d’une douleur vive épigastrique en barre irradiant vers le dos. Elle a E.Celles qui sont majeures sont le plus souvent plus sévères et plus eu une appendicectomie à l’âge de 11 ans et est normalement réglée. précoces La famille signale que la patiente a toujours eu un petit appétit et n’a QCM 17. A propos du cas décrit ci-dessus : jamais été attirée par les charcuteries ou les fritures, dont elle aurait A. Le diagnostic est : hypertriglycéridémie mineure consommé plus qu’à l’habitude. B.Le diagnostic est : hyperlipidémie combinée familiale Poids = 52kg ; Taille = 1,60m. Elle est consciente, tachycarde, mais non C. Le diagnostic est : pancréatite aigüe secondaire à une hypertriglycéridémie majeure fiévreuse. La douleur est profonde et maximale à l’épigastre. Le ventre D.La mise en évidence d’une anomalie génétique est importante pour est souple. une prise en charge optimale de la patiente E. L’anomalie génétique mise en évidence chez cette patiente devra être Le laboratoire vous envoie les éléments suivants en urgence -Lipase recherchée chez les apparentés (marqueur de pancréatite aigüe) = élevée. QCM 18. Cocher les réponses exactes : -Bilan lipidique : A.Lors d’hypertriglycéridémie majeure, le principal objectif consiste à Aspect du sérum : lactescent éviter la survenue d’une pancréatite aiguë en contenant la triglycéridémie dans une zone de relative sécurité entre 4 et 10 g/L Cholestérol total : 3,5 g/L B. Dans le cas d’hyperchylomicronémie (type I), la prévalence de la Triglycérides : 35 g/L pancréatite aigüe est environ de 33% HDL-cholestérol : 0,15 g/L C. Dans le cas d’hyperchylomicronémie (type I), un régime alimentaire pauvre en graisses (< 10%) et utilisation d’huiles à AG à chaînes courtes / moyennes évitant la formation de chylomicrons constitue un C. NPC1L1 est un transporteur de cholestérol et phytostérols complément thérapeutique majeur permettant leur passage dans la cellule intestinale D. Dans le cas d’hyperchylomicronémie (type IV décompensant en type D. ABC G5/G8 permet spécifiquement l'efflux du cholestérol à partir des V), la prévalence de la pancréatite aigüe est d’environ de 90% cellules intestinales E.Une dyslipidémie de type IV décompensant en type V est dépendante E. La MTP est une protéine essentielle dans la formation des des apports en sucres, graisses, et alcool chylomicrons 2016 QCM 4. A propos des facteurs influençant la lipémie post-prandiale : : QCM 1. A propos des AG : A. L’insuline inhibe la lipolyse des lipoprotéines riches en triglycérides A.Les AG à longue chaîne comportent 10 à 20 atomes de carbone B. La succession des 3 ou 4 prises alimentaires quotidiennes apportant B. Les AG à très longue chaîne ont au moins 22 atomes de carbone chacune 10 à 50 g de lipides fait que seul le petit déjeuner se fait dans C. Les AG à très longue chaîne sont les plus abondants dans les tissus un état de jeûne humains C.La quantité de lipides qui fait augmenter significativement la D. CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)7-COOH est le 18:2 ω6 triglycéridémie post-prandiale est de l’ordre de 20 à 30 g par repas E.Le linoléate et l'alpha-linolénate sont deux AG indispensables D.A quantité équivalente, les AG saturés entraînent une élévation plus importante de la lipémie post-prandiale comparée aux AG QCM 2. Les AG les plus abondants dans l’alimentation de la monoinsaturés E. Les fibres alimentaires favorisent l’absorption intestinale des graisses population française sont : A. C16 :0 Les 2 QCM 5 et 6 en suivant B. EPA C. acide oléique Enoncé : Un homme de 30 ans consulte pour des protubérances D. C22:6 inesthétiques au niveau des mains dont il se préoccupe depuis les E. acide butyrique remarques de sa fille. QCM 3. A propos du métabolisme intestinal des lipides : : A.Seuls les AG à longues chaîne et très longue chaîne ont un L’examen clinique retrouve des xanthomes au niveau des tendons métabolisme intestinal aboutissant à la formation de chylomicrons d’Achille en plus de ceux présents au niveau des tendons extenseurs B. Dans le cas de dyslipoprotéinémie de type I, l’apport d’AG à longue des 2èmes et 3èmes doigts des deux mains. Il présente une tension chaîne et très longue chaîne doit être diminué artérielle normale. A l’interrogatoire, le patient dit avoir un régime alimentaire équilibré, confirmé par enquête diététique. Il fait 2 B. La mise en route d’un traitement par statines doit se faire après 3 joggings de 1 heure chacun par semaine. Il fume 3 à 4 cigarettes par mois de régime diététique chez ce patient C. L’objectif thérapeutique chez ce patient est un LDL-cholestérol < 1,9 jour depuis l’âge de 15 ans. Pas de prise de médicament. Sa mère est g/L décédée brutalement à l’âge de 62 ans, sa sœur « fabrique du D. Les mesures diététiques adaptées permettent généralement une diminution de 10 à 15% du taux sanguin de LDL-cholestérol cholestérol ». Il est le père de deux enfants âgés de 4 ans et 3 mois. Il E. Il est recommandé de limiter l’apport alimentaire de stérols végétaux repart de chez son médecin avec une ordonnance pour une épreuve d’effort, une autre pour un bilan biologique complet et un nouveau 2015 rendez-vous dans 15 jours. L’épreuve électrocardiographique d’effort est pathologique. Soit le cas clinique suivant : Le bilan biologique montre une hypercholestérolémie à 5,50 g/L avec Mr N ; 45 ans, consulte pour hypertriglycéridémie constatée à un LDL-cholestérol à 4,20 g/L. Le reste du bilan biologique est normal. l’occasion d’un bilan de santé. Il est enseignant, a peu d’activité physique, fume 5 cigarettes et consomme 2 verres de vin rouge par QCM 5. Cocher les réponses exactes : jour. A.Le diagnostic est : hypercholestérolémie familiale L’examen clinique est sans particularité, TA 165/95, tour de taille B.Le diagnostic de certitude posé par génétique moléculaire permet de 103cm, IMC 29 faire une demande de prise en charge pour ALD C.La mise en évidence d’une anomalie génétique permet de faire une kg/m2. demande de traitement par lipaphérèse si nécessaire Les paramètres biologiques EAL sont les suivants : D. Dans le cas de ce patient, l’analyse génétique peut révéler l’absence Cholestérol total : 2,20 g/L de récepteurs des LDL E.L’anomalie génétique mise en évidence chez ce patient devra être Triglycérides (TG): 5,0 g/L recherchée chez les apparentés. HDL-cholestérol : 0,35 g/L LDL-cholestérol : 1,3 g/L QCM 6. Cocher les réponses exactes : L'enquête alimentaire réalisée selon un questionnaire de fréquence A. La présence de xanthomes ne signe pas systématiquement la chez ce sujet donne les résultats suivants : présence de dépôts intravasculaires de cholestérol Type d’aliment Fréquence Pâtes ou riz Midi et soir Frites 4 /semaine Pain au moins ¼ baguette /j Pâtisseries Légumes 1 repas /semaine Tous les repas Viennoiseries Fruits 1-2 /semaine Tous les repas (1/4 de camembert Fromage Vin 2 verres de vin rouge / j environ) Sucre 2 /tasse – 4 cafés par jour QCM 13. Interprétation du bilan clinico-biologique cocher les réponses exactes : A. Le patient présente une hyperlipidémie mixte. Confiture 30 g/j B. Le patient présente une hypercholestérolémie type IIa. C. Le patient présente un syndrome métabolique. Boissons sucrées Tous les repas D. La valeur du LDL-cholestérol a été obtenue par calcul par la formule de Friedwald. E. Le sérum du patient est opalescent à jeun en raison de l’excès de Beurre 30-40g /j chylomicrons. Huile d’arachide 10-40 g/j QCM 14. Cette pathologie : A. expose à un risque cardio-vasculaire Viandes rouges au moins 1 repas /jour B. expose à un risque de pancréatite aiguë en l’ascence de prise en charge Volaille Porc 1 repas /semaine C. est rarement associée à une insulinorésistance D. est améliorée par des prescriptions hygiéno-diététiques Poisson 1 repas /semaine E. est influencée par la consommation d’alcool Œufs 2 à 3 /semaine QCM 15. sur le plan physiopathologique, cette dyslipidémie: A. est caractérisée par une accumulation de VLDL B.est due à une mutation fréquente du gène codant l’ApoB100. C. est due à la présence de l’isoforme ApoE2. D. est due à une mutation du gène codant le transporteur ABCA1. E. affecte le transport inverse du cholestérol car le HDL-cholestérol est abaissé. QCM 16. concernant le métabolisme des lipoprotéines en général : A. Les VLDL sont synthétisées par les entérocytes en période postprandiale. B. Les LDL sont le produit du catabolisme des VLDL. C. Les VLDL comme les chylomicrons sont composées majoritairement de triglycérides. D. L’apoA1 est présente dans les HDL. E. L’ApoB100 est un ligand du récepteur des LDL. QCM 17. concernant le régime alimentaire de ce patient : A. L’huile d’arachide est riche en graisses insaturées. B. La proportion en glucides à index glycémique élevé est importante. C. Il risque de favoriser le développement d’une hyperlipidémie de type V. D. La consommation de graisses saturées est excessive. E. La consommation de sucres et de graisses est bien adaptée à la prévention de l’insulinorésistance qui risque de s’associer au surpoids chez ce patient.  2024 2022 QCM 28 : B QCM32 : B QCM29 : ACD QCM33 : ACE QCM 30 : CD QCM34 : BCD QCM 31 : BCDE QCM35 : BCDE QCM 32 : BDE QCM36 :BDE C faux, c’est 12 % QCM 33 : BD QCM37 : AC QCM34 : ABC BDE ce n’est pas dit dans le cours QCM 35 : CDE QCM38 : BCD A faux c’est l’inverse 2021 E faux, la PCSK9 ets une protéine qui va engendrer la dégradation de LDLR une fois liée aux LDL Pas de QCM QCM39 :BCD 2020 A, faux car les statines réduisent la synthèse de cholestérol Dvrai et E faux car la patiente a une HF sans autres risques cardio- QCM 27 : B vasculaires (=haut risque cardio-vasculaire) et que la cible en LDLc à atteindre est de 70mg/L QCM 28:CDE 2023 QCM29: ABE Pas de QCM QCM30 : B(C)D E est fausse car lorsque le taux de cholestérol IC est trop important, SREBP est bloqué. Toutefois, la prof ne dit pas qu'il y a une dégradation, QCM11 : (B)CD juste une diminution de synthèse. QCM12 : D QCM 31 : ABCE QCM13 : BC(D)E dans le cours, SREPB active la production de cholestérol hépatique QCM 32 : A QCM14 : BCD 2019 QCM15 : AB QCM 9 : B 2017 QCM 10 : ABC(E) QCM13 : ABCDE QCM 11 : E QCM 14 : ABCDE QCM 12 : ABCDE QCM15 :ABCD QCM 13 : BCE QCM16 :CDE 2018 QCM17 :CDE QCM 1 : B QCM18 :ABCE QCM 2:ABC 2016 QCM 3 : E QCM1 : DE (B vrai aussi) QCM 4 : ABCDE QCM2 : AC QCM5 : BCE QCM3 : ABC(D)E QCM4 : (A)BCD QCM5 : ABCE QCM6:D 2015 QCM13 : AC A : consommation de beaucoup d’AGS C: syndrome métabolique : beaucoup de graisse abdominale, glycémie à jeun très élevée, hypertension. QCM14 : ABDE QCM15 : AE QCM 16 : BCDE QCM17 : ABCD