Cours 10 Structure des lipides et Béta ox PDF

STRUCTURE DES LIPIDES ET BETA OXYDATION Plan du cours (Y. GARNIER 2020) : VII. Structure des lipides A. Introduction B. Acides gras et triglycérides C. Lipides complexes et cholestérol VIII. Métabolisme des lipides A. β-oxydation des acides gras B. Corps cétoniques C. Synthèse des acide...

STRUCTURE DES LIPIDES ET BETA OXYDATION Plan du cours (Y. GARNIER 2020) : VII. Structure des lipides A. Introduction B. Acides gras et triglycérides C. Lipides complexes et cholestérol VIII. Métabolisme des lipides A. β-oxydation des acides gras B. Corps cétoniques C. Synthèse des acides gras et des triglycérides  INTRODUCTION Caractéristiques générales des lipides Les lipides sont des substances hydrophobes (=>insolubles en milieu aqueux). Pour réussir à les solubiliser, il faudrait utiliser des solvants organiques. Ils peuvent être classifiés selon : Leur structure Leurs propriétés fonctionnelles (de réserve énergétique, de structure, informatives) Adipocyte visualisé au MET (microscope électronique à transmission), on voit la grande vacuole lipidique qui prend quasiment tout l'espace dans l'adipocyte (très peu de cytosol). Adipocytes visualisés au MEB (microscope électronique à balayage), ronds et gonflés par la vacuole lipidique. Classification selon la structure: Lipides simples (C, H, O) ‣ acides gras (AG) et dérivés ‣ glycérides : glycérol estérifié par AG (1 ou plusieurs) Lipides complexes (C, H, O, N, P, S…) ‣ glycérophospholipides ‣ sphingolipides Propriétés physicochimiques des lipides Les lipides sans groupement polaires sont très hydrophobes. Les lipides avec groupements polaires (avec des charges) sont amphipatiques. Ils ont une portion hydrophobe (longue chaîne carbonée) et une portion hydrophile (partie polaire chargée). Ainsi, ils agrègent au contact de l’eau. En fonction de la structure du lipide, on aura la formation soit de micelles soit de liposomes. Sur l'image, on voit par exemple que les peptides d'une seule chaîne hydrocarbonée s'empilent de façon à avoir les portions hydrophobes à l'intérieur de la micelle et les portions hydrophiles à l'extérieur (donc en contact avec l'eau). Ce phénomène se fait spontanément. En revanche, si on a 2 chaînes carbonées par lipides (2è cas), on obtient une bicouche lipidique avec au milieu les chaînes hydrocarbonées (hydrophobes). Spontanément, cette bicouche lipidique va se refermer pour former un compartiment scellé qu'on appelle le liposome. Il y a d'ailleurs des travaux de recherches basés sur les liposomes (contenant des anticorps contre les cellules cancéreuses, par exemple). Propriétés physiques des lipides Les AG sont sensibles à l’oxydation : on parle de rancissement des graisses. Cette oxydation entraîne la rupture de doubles liaisons avec la libération d'acides organiques à courte chaîne volatils (c'est la caractéristique qui est responsable de l'odeur rance). Ce rancissement diminue les valeurs nutritives. L'oxydation entraîne la formation de péroxydes en présence d’oxygène. Ils peuvent avoir un effet toxique, qui sera limité par des antioxydants. Ex: Vitamine C, antioxydant hydrosoluble ou Vitamine E, antioxydant liposoluble. La température de fusion (passage de l'état solide à l'état liquide): augmente avec la longueur de la chaîne diminue avec le nombre de doubles liaisons (insaturations)  ACIDE GRAS ET TRIGLYCERIDES Un AG a : 1 fonction carboxylique -COOH. 1 chaîne hydrocarbonée terminée par un Méthyl. La notation : 0 signifie aucune insaturation. La notation : 1 signifie une insaturation, soit un AG monoinsaturé. On a donc des AG saturés (sans doubles liaisons), des monoinsaturés (une seule double liaison), et des polyinsaturés (plusieurs doubles liaisons). La chaîne hydrocarbonée fait entre 4 et 30 carbones. Chez les mammifères les AG communs ont un nombre pair de carbone et souvent c'est C16 ou C18. Il y a 3 nomenclatures différentes des acides gras :  Une d'entre elle considère le carbone de COOH comme étant le premier carbone. Ainsi les carbones sont numérotés de façon classique, jusqu'au dernier. Une autre considère le carbone juste après celui de COOH comme étant le premier, alors il est appelé Carbone ALPHA (lettre grecques pour les carbones suivants: béta, etc...jusqu'au dernier C). La dernière nomenclature commence par la fonction Méthyle (soit le dernier carbone). Il est ainsi appelé Carbone Oméga (dernière lettre grecque), et les carbones suivants sont nommés Oméga 2, Oméga 3, etc...jusqu'à la fin. Classification des AG saturés Uniquement les AG en rouge sont à retenir. Exemples d’AG mono-insaturés ω: Oméga cis : Les hydrogènes sont du même côté de la double liaison. dans le cas contraire, on parle de "trans". La plupart des insaturations sont de type cis chez les mammifères. Δ9: signifie que lorsqu'on commence par la fonction COOH, on compte jusqu'au Carbone 9 et entre le C9 et le C10, on a une insaturation. L'acide palmitoléique(C16 : 1 cis-Δ9) appartient à la série des ω7. Cela signifie qu'en partant du dernier carbone (Carbone oméga), c'est le 7è carbone qui porte la première insaturation (en commun avec Oméga8). La nomenclature en Oméga s'attache simplement à la première insaturation en partant du Carbone Oméga. Acide oléique (C18 : 1 cis - Δ9) appartient donc à la série des ω9. Les AG d'une série donnée (Oméga 9, 7...) ont des fonctions similaires et font ainsi partie d'une même famille, d’où l'utilité de cette nomenclature Oméga pour les AG insaturés. Le numéro de l'AG dans cette série est le numéro du carbone qui porte la première insaturation. C'est le seul carbone qui définit le numéro de série : la position des autres insaturations n'est pas prise en compte. Exemples d’AG poly-insaturés (AGPI) L'acide linoléique (C18 : 2 Δ 9,12) appartient à la série des ω6. Il possède 2 insaturations. Sa température de fusion est de -5°C. L'acide linoléique tient son nom du fait qu'il a été découvert dans l'huile de lin. L'acide alpha-linolénique(C18 : 3 Δ 9,12,15) appartient à la série des ω3. Sa température de fusion est donc plus basse car il a plus d'insaturations (- 11°C). Ces 2 acides gras sont dits "essentiels" ou "indispensables" car ils ne peuvent pas être synthétisés par l'organisme et doivent donc être apportés régulièrement par l'alimentation. Acide arachidonique(C20 : 4 Δ 5,8,11,14) appartient à la série ω6. C’est un dérivé de l’acide linoléique. (Ne pas apprendre la position des doubles liaison) Les AG de la série Oméga 3 sont indispensables au développement cérébral chez l'enfant et au fonctionnement de la rétine. Ils ont des propriétés anti- inflammatoires et protectrices des maladies cardiovasculaires. Dans l'industrie, on utilise des huiles partiellement hydrogénées, car plus résistantes à l'oxdyation (donc pas de goût rance) et moins fluides : elles ont la consistance du beurre mais coûtent moins cher. Ces huiles sont notamment utilisées dans les biscuits. Cependant, elles favorisent l'athérosclérose, l'hypercholestérolémie, et sont un facteur de risques cardiovasculaire. Elles ne sont donc pas recommandées dans l'alimentation. Cérides et stérides Cérides : ester formé d’un AG et d’un alcool gras. Ce sont les composés principaux des cires animales (exemple: cir d’abeille). Stérides : ester formé d’un AG et de cholestérol. Eicosanoïdes Ils dérivent de l'acide arachidonique. Nombreux dérivés de l’acide arachidonique : Ne pas apprendre les structures Prostaglandines : action hormonale locale. Tromboxanes : action procoagulante (trombogène). Leucotriènes : certains d'entre eux sont des agents chimiotactiques (ils attirent les polynucléaires neutrophiles ou jouent un rôle dans l'asthme). Triglycérides Maintenant que l’on a parlé des acides gras, parlons des triglycérides (= triacylglycérol). Ces triglycérides sont contenues dans le tissus adipeux et sont la combinaison d’un glycérol dont les trois fonctions alcool ont été estérifiées par un acides gras : trois acides gras estérifient donc un glycérol. Lorsque les acides gras sont les mêmes, le tryglicéride est homogène, lorsqu’ils sont différents, le triglycéride est mixte. On peut aussi avoir une estérification du glycérol par un seul acide gras (monoacylglycérol) ou par deux acides gars (diacylglycérol), mais le triacides glycérol reste de loin le plus commun. Les triglycérides sont contenus dans la vacuole lipidique des adipocytes. Cette vacuole occupe presque l’ensemble du cytoplasme et c’est une réserve d’énergie très concentrée. Étant donné la taille des triglycérides, ils doivent être hydrolysés par une lipase pour pouvoir traverser les membranes. Cela se fait notamment lors de la digestion, où ils sont hydrolysés par la lipase intestinale pour entrer dans la cellule intestinale (ou enterocyte), puis il vont être libérés de cet enterocyte sous forme de liprotéine. Étant associées à des apoprotéines, ces lipoprotéines iront par la circulation vers les adipocytes et là, la lipase vasculaire des cellules endothéliales (parois des vaisseaux sanguins) va encore effectuer un clivage pour permettre l’entrée des acides gras dans l’adipocyte : les triglycérides sont re synthétisées.  Lipides complexes et cholestérol Glycérophospholipides : Les glycérophospholipides (ou L glycérol 3-phosphate) sont estérifiées par deux acides gras (en bleu et en vert) et le groupement phosphate (acide phosphorite) peut être substitué (en rose). L’élément de base du glycérophospholipide est le phosphatidate. Il peut il y avoir donc des modifications sur ce phosphate par ajout d’un alcool (estérification) : la choline par exemple, ce qui donne la phophatidyl choline, un glycérophospholipide azoté (car la choline contient de l’azote). Cette molécule est amphiphatique, avec une portion polaire (en rose) et une portion hydrophobe (en vert) Concernant la phosphatidyl choline, un dérivé de cette molécule se nome DPPC qui est une molécule amphipatique. Ce DPPC régule donc la tension de surface des alvéoles pour éviter le collapsus alvéolaire. En cas de nouveau né prématuré, souvent cette couche de DPPC est immature, ce qui risque d’entrainer une détresse respiratoire. Pour l’éviter, on utilise un surfactant de synthèse qui améliorera les pronostic de ces prématurés. L’étamine : On obtient donc la phosphatidyl éthanolamine qui est très abondante dans la substance blanche du cerveau (glycérophospholipide azoté). La sérine : On obtient la phosphatidyl sérine qui est à l’intérieur des membranes (sur la face cytoplasmique), et lorsqu’elle passe sur la face extracellulaire, c’est un signal montrant que la cellule est en apoptose (glycérophospholipide azoté).  L’inositol : C’est un phosphatidate avec un stéarate en chaine numéro 1 et un oléate en chaine numéro 2. Il est très important en physiologie et très étudié, car il permet la transduction du signal en biologie cellulaire. Le PIP2 peut être clivé en IP3 et en DAG et ces deux composés ont des rôles de transduction du signal. L’IP3 ouvre les canaux calciques du réticule endoplasmique alors que le DAG active les PKC. Sphingolipides : Les sphingolipides ont pour structure de base la sphingosine, symbolisée par un groupement -OH, une fonction amine et un autre groupement -OH. Cette sphingosine peut être modifiée, au niveau de groupement amine on peut avoir une liaison amide qui permettra de lier cette sphingosine à un acide gras : on obtiendra un céramide. La spingomyéline est un céramide (acide gras en vert), et donc ce céramide est lié à un groupement phosporyl-choline.  On trouve également les glycosphingolipides (GSL), c’est à dire un ose (cérébroside) ou plusieurs oses (ganglioside) liés à un céramide. Les gangliosides sont très importantes parce que le motif glucidique des groupes sanguins est associé à la ganglioside. Cholesthérol et dérivés : Le cholestérol est une molécule amphipatique composée de 4 cycles et principalement hydrophobe (seule la petite portion -OH est hydrophile). Il est abondant dans les membranes et c’est un précurseur d’hormones stéroïdes (cortisol, progestérone, testostérone), de la vitamine D et des acides biliaires. Les acides biliaires sont produits dans le foie et vont se concentrer dans la vésicule biliaire pour ensuite être libérés après le repas afin de pouvoir solubiliser les lipides : émulsification des lipides alimentaires par l’acide cholique et l’acide désoxycholique. Sans ces sels biliaires, il y aurait une mauvaise absorption des graisses car l’émulsification n’aurait pas eut lieu avant l’action des liasses intestinales. Le cholestérol a donc des transporteurs dans le sang : le LDL (intravasculaire), dont les dépôts dans les vaisseaux vont réduire la lumière des tubes et qui sont un facteur de risque cardiovasculaire. Lipides alimentaires : 2 catégories de lipides alimentaires : les graisses riches en AG saturés (solides à température ambiante) les huiles riches en AG insaturés (liquides à température ambiante) Apports nutritionnels conseillés (ANC) en % de ration quotidienne : glucides : 45-50% lipides : 35-40% protides : 15% Dans les produits industrialisés, on mange en général trop de lipides. Structure des lipides et B-Oxydation (suite) VIII. Métabolisme des lipides A) B-OXYDATION DES ACIDES GRAS Il existe 3 types de nutriments : glucides, lipides, protéines. Ils sont digérés et fournissent respectivement des glucides simples, des acides gras + glycérol et des acides aminés. On a par la suite une étape de dégradation en Acétyl-CoA. C’est le « carrefour » qui lie ces nutriments et permet leur entrée dans le Cycle de Krebs pour permettre la production d’ATP. Les lipides sont majoritairement des triglycérides et sont hydrolysés par la lipase intestinale. L’AG de ces lipides va servir par B- oxydation a obtenir des unités Acétyl-CoA. Avant de pouvoir ê transformée en Acetyl-CoA, les TG (particulièrement exogènes) doivent ê clivés en AG. Après l’action de la lipase, on obtient les 3 AG et la Glycérol. 1 sur 8  MME= Membrane Mitochondriale Externe Afin d’ê activés les AG doivent d’abord ê dégradés. La réaction de l’AG+ ATP permet la formation d’un Acyl adénylate et provoque l’éjection d’un PPi. Puis grâce à l’entrée de Hs-CoA on aboutit à un Acyl CoA+ AMP. Les réactions successives sont réversibles, cependant dans la cellule le PPi sera rapidement hydrolysé par la pirophosphatase => l’équation va donc être tirée vers la droite. L’équation globale sera irréversible Pour l’activation d’un AG, on a une dépense équivalente de 2 ATP ( ATP est transformé en AMP, il faudra ajouter 2 groupements Phosphate pour obtenir à nouveau de l’ATP). L’AG est activé dans le cytosol mais est oxydé dans la matrice mitochondriale. Il faut le transporter jusqu’à son lieu d’oxydation. Le transporteur utilisé est la Carnitine. L’acyl-CoA activé par l’acyl-CoA synthétase traverse la MME et doit s’associer à la carnitine pour être transporté. L’acyl carnitine est synthétisé par la CAT 1. L’acyl carnitine est la forme qui peut être transporté vers la matrice. Elle se rend dans la matrice par la carnitine acylcarnitine translocase. L’acylcarnitine va ê retransformé en Acyl-CoA pour être B-Oxydé. 2 sur 8 La b-oxy est composée de 4 étapes répétées. 1. Oxydation : L’acyl-coa est d’abord oxydée par l’acyl-coA déshydrogénase. Il a production de FADH2. On passe d’un acyl-coa a un trans-delta2-Enoyl CoA. C’est une double liaison trans car les H sont des deux côtés. 2. Hydratation : Grâce à une hydratase, EH est transformé en 3-L-hydroxyacyl-CoA. On passe d’une double liaison à un groupement -OH 3. Oxydation : HAD utilise du NAD+ et forme du NADH,H+ =>formation d’un B-Cétoacyl-CoA 4. Thiolyse :Par ajout d’un CoASH grâce à un KT. La thiolyse libère une Acetyl-CoA = Acyl Coa avec 2C en moins. C’est un cycle. On a une représentation sous forme d’hélice : l’hélice de Lynen. Le palmityl-CoA à 16C subit 7 tours de l’hélice de Lynen. Au dernier tour on obtient 4C clivés en 2 Acetyl- Coa. 3 sur 8 Pour 1 Palmitate, on a une activation qui requiert 2 ATP, la B-Oxy produit 7 FADH2 et 7 NADH et 8 Acétyl- CoA (via la chaine respiratoire) 4 sur 8 5 sur 8 B) CORPS CÉTONIQUES En jeûne prolongé il n’y a pas d’oxanoacétate pour se condenser avec l’acethyl-CoA à l’entrée du CK. L’oxanoacétate est utilisé pour la synthèse de Glucose (=néoglucogenèse L’acetyl-coa rentre dans la cétogenèse. On aboutit à la formation d’Acétoacétat, Acétone et D-B-Hydroxybutyrate. Ce sont des corps cétoniques formés par la cétogenèse. Il y a 4 réactions. Réaction 1 correspond à la réaction inverse de la réaction 4 de la B- Oxydation des AG. On passe de 2 Acetyl-CoA à un acétoacétyl CoA. Puis l’HMG-CoA synthase effectue la réaction 2. On passe d’un Acétoacétyl CoA à un HMG-CoA. L’HMG-CoA, par le biais de l’HMG-CoA lyase est transformé en acétoacétate. L’acétoacétate peut-être spontanément décarboxilé en acétone. L’acétone étant ici volatile est expulsé par les poumons respiration). Lors d’un jeune profond on détecte l’odeur acétonique de la respiration : cela permet d’établir un diagnostic. La fonction cétone de l’acétoacétate peut aussi être réduite en alcool (4) , on obtient du D-B-Hydroxybutyrate (non volatile). Les 2 autres corps cétoniques servent de 6 sur 8 carburants pour le muscle et diffusent librement a/t les membranes (mitochondriales et plasmiques) pour arriver dans les muscles. En cas de jeûne prolongé les 2 corps cétoniques peuvent être utilisé par le cerveau à défaut d’avoir du Glc. Les TG des adipocytes sont clivés par la lypase en glycérol + acides gras. Dans l’hépatocyte, le glycérol donne du Glc et AG est transformée dans la mitochondrie en Acétyl-CoA et ê transformé en corps cétonique pour intégrer les cellules musculaires cardiaques du cortex rénal ou du cerveau. Les corps cétoniques se transforment ensuite en Acétyl-CoA pour intégrer le cycle de Krebs Les corps cétoniques en excès sont excrétés dans les urines (détectable par bandelette urinaire) 7 sur 8 On part d’un FFA qui est activé par B-Oxydation, on obtient en finalité 2 corps cétoniques qui traversent les membranes librement et peuvent arrivé dans un myocyte (extra-hépatique). A/p de l’acétoacétate, ces corps cétoniques peuvent redevenir de l’acétyl-CoA. L’acétoacétate constitue une forme circulante hydrosoluble d’unité Acétyl. 8 sur 8