הגישה לכשלונות מח עצם מולדים PDF

‫הגישה לכשלונות מח עצם מולדים‪ -‬ד״ר אהוד אבן‪-‬אור‬ ‫כישלון מח עצם‬ ‫מח העצם שמייצר לנו את כל המערכת ההמטופויטית מפסיק לעבוד (או כולו‪ ,‬או חלקו)‪.‬‬ ‫הכישלון מתבטא בפנציטופניה – י...

‫הגישה לכשלונות מח עצם מולדים‪ -‬ד״ר אהוד אבן‪-‬אור‬ ‫כישלון מח עצם‬ ‫מח העצם שמייצר לנו את כל המערכת ההמטופויטית מפסיק לעבוד (או כולו‪ ,‬או חלקו)‪.‬‬ ‫הכישלון מתבטא בפנציטופניה – ירידה בכל שורות הדם‪(.‬ירידה בניוטרופילים= נטייה לזיהומים‪ ,‬ירידה ב‪-‬‬ ‫‪ =RBC‬נטיה לאנמיה‪ ,‬ירידה בתרומבוציטים= נטייה לדמם)‪.‬‬ ‫כאשר מגיע מטופל עם כישלון מח עצם‪ ,‬השאלה הראשונה שנשאל היא האם הבעיה נרכשת או מולדת‪.‬‬ ‫משמאל‪ -‬מח עצם עשיר בתאים‪.‬מימין‪ -‬מח עצם‬ ‫אפלסטי‪.‬‬ ‫סיבות נרכשות לבעיות מח עצם‬ ‫אנמיה אפלסטית מולדת‪:‬‬ ‫‪ -‬תהליך אימונולוגי שבו יש הרס של תאי גזע והתרוקנות של מח העצם‪.‬‬ ‫‪ -‬חסר בתאי גזע המטופויאטים‪.‬‬ ‫‪ -‬חשיפה לתרופות או לזיהומים ויראליים או לכל מיני טוקסינים‪.‬‬ ‫‪ -‬רוב המקרים אידיופתיים‪.‬‬ ‫אבנורמוליות קלונליות נרכשות‪:‬‬ ‫‪MDS -‬‬ ‫‪PNH -‬‬ ‫מילוי של מח העצם בתאים ממאירים‪ -‬לוקמיה‪ ,‬נוירובלסטומה‪.‬‬ ‫חשיפה לכימותרפיה או לקרינה‪.‬‬ ‫סיבות קונגניטליות לבעיות מח עצם‬ ‫‪Fanconi anemia‬‬ ‫מדובר בסינדרום המולד הכי נפוץ לכישלון מח עצם‪.‬‬ ‫מגיע ילד בן ‪ 6‬למיון‪ ,‬כתמי קפה על הגב‪ ,‬אגודלים דיסמורפיים‪ ,‬יש לו פנציטופניה‪.‬‬  ‫הסינדרום מערב שילוב של כישלון מח עצם עם נטייה לפתח גידולים ורגישות יתר לכימותרפיה‪.‬בנוסף‪,‬‬ ‫בסינדרום יש נטייה לפתח רגישות יתר תאית לחומרים שמבצעים קרוס‪ -‬לינקינג של ה‪.DNA -‬‬ ‫מדובר בשכיחות של ‪ 1‬ל‪ 130,000-‬לחלות במחלה‪.‬ליהודים אשכנזים יש שכיחות מוגברת‪ 1 -‬ל‪,30,000-‬‬ ‫וכנ״ל ליהודים מצפון אפריקה‪ 1 -‬ל‪.22,000-‬‬ ‫נכון להיום‪ ,‬התגלו כ‪ 22-‬גנים המקושרים ל‪.FA -‬צורת ההורשה‪ ,AR -‬אבל יש גם צורות בתאחיזה ל‪ X-‬וגם‬ ‫‪.AD‬‬ ‫המוטציה הכי נפוצה בעולם ‪.FANC-A -‬בישראל‪ ,‬המוטציה הנפוצה באשכנזים היא ‪ ,FANC-C‬ובאוכלוסייה‬ ‫העברית ‪.FANC-A‬גם מוטציה ב‪ BRCA 2 -‬נמצאת באסוצאיציה למחלה‪.‬‬ ‫קליניקה‬ ‫ב‪ 60-75% -‬מהמקרים יש מאפיינים דיסמורפיים‪:‬‬ ‫‪ -‬קומה נמוכה‪.‬‬ ‫‪ -‬כתמי קפה‪.‬‬ ‫‪ -‬אגודלים דיסמורפיים‪ /‬חסר אגודלים‪.Radial ray abomalies -‬‬ ‫‪ -‬פני ציפור‪.‬‬ ‫‪ -‬מיקרוצפלי‪.‬‬ ‫‪ -‬בעיות מבניות בכליה‪.‬‬ ‫‪ -‬בעיות פוריות‪.‬‬ ‫‪ -‬בעיות מבניות במוח‪.‬‬ ‫ב‪ 20-25% -‬מהמקרים אין סימפטומים‪ ,‬והביטוי הראשון יהיה כישלון מח העצם‪.‬לכן‪ ,‬כאשר מגיע מישהו עם‬ ‫כישלון מח עצם יש לבצע בדיקת סקר לשלילת הסינדרום‪.‬‬ ‫לרוב‪ ,‬העדות לכישלון מח העצם תופיע בשנות הילדות המוקדמות והביטוי הראשוני יהיה תרומבוציטופניה‪.‬‬ ‫עד גיל ‪ ,40‬כ‪ 90%-‬מהלוקים בתסמונת יפתחו כישלון מח עצם‪.‬‬ ‫לחולי ‪ FA‬יש סיכון מוגבר לפתח גידולים ביחס לאוכלוסייה הכללית‪ -‬פי ‪ 700‬לפתח ‪ AML‬ופי ‪ 6000‬לפתח‬ ‫‪.MDS‬בגיל ‪ ,40‬כ‪ 15-20%-‬מהחולים מפתחים ‪.AML‬בגיל ‪ 40% ,50‬מהחולים מפתחים ‪.MDS‬בנוסף‪ ,‬יש‬ ‫להם נטייה לפתח גידולים סולידיים‪ SCC -‬בושט (סיכון מוגבר פי ‪ ,)2000‬בגניטליה (סיכון מוגבר פי ‪ ,)3000‬או‬ ‫בראש צוואר (סיכון מוגבר פי ‪.)600‬בגיל ‪ 30% ,40‬מהחולים יפתחו סרטני ראש צוואר וגניטליה‪.‬כמו כן יש‬ ‫לחלקם ‪ -BRCA2‬מוטציה שנוטה לפתח גידולים ‪ -‬יותר מ‪ 90%-‬סיכון לפתח ‪ ,AML‬מדולובלסטומה ו‪Wilms -‬‬ ‫‪ tumors‬עד גיל ‪.6‬‬ ‫אבחנה‬ ‫בדיקת הסקר הנפוצה נקראת שבירות כרומוזומים‪.‬במסגרת הבדיקה‪ ,‬הכרומוזומים שמושרים בכימותרפיה‬ ‫נשברים (קיימת רגישות יתר של פנקוני לכימותרפיה)‪.‬קיימות בדיקות נוספות‪ ,‬למשל ‪.FANC D2 long‬‬ ‫כאשר מאבחנים פנקוני‪ /‬חושדים בפנקוני‪ ,‬יש לבצע אבחנה גנטית‪ ,‬גם בשביל ייעוץ גנטי להמשך וגם בדיוק‬ ‫לדעת במה מטפלים‪.‬‬ ‫את הבדיקות נבצע ‪ In utero‬או בלידה בגלל בעיות בלידה‪ ,‬בשנות הילדות בגלל אנמיה אפלסטית‪ ,‬או‬ ‫במבוגרים שמפתחים סרטנים לא שגרתיים‪ /‬רעילויות בעת חשיפה לטיפולים אנטי סרטניים‪.‬‬  ‫טיפול‬ ‫הטיפול הדפינטיבי והאפקטיבי היחיד‪ :‬השתלת מח עצם‪.‬כישלון מח העצם הוא בלתי הפיך‪ ,‬יכול להיות‬ ‫מעוכב על ידי טיפולים שונים‪ ,‬אך לא להירפא‪.‬השתלה די מאתגרת בגלל הרגישות המוגברת לכימותרפיה‬ ‫ולהקרנות‪ -‬טוקסיסיות גבוהה יותר וסיכונים גדולים לסיבוכים‪ -‬למשל ‪.GVHD‬עושים השתלה כשהמטופל‬ ‫מתחיל לקבל מוצרי דם‪.‬ההשתלה מרפאת את המערכת ההמטופואטית‪ ,‬אבל לא את הסינדרום עצמו‬ ‫שכולל נטייה לפתח גידולים סולידיים‪.‬‬ ‫מעקב‪ :‬בדיקות מח עצם לראות שלא פיתחו ‪ MDS‬או לוקמיה (לאלה שלא עברו השתלה)‪.‬בדיקות לראות‬ ‫שלא מפתחים גידולים סולידיים‪.‬‬ ‫‪Dyskeratosis congenita‬‬ ‫מדובר בתסמונת הגנטית השניה בשכיחותה שגורמת לכישלון מח עצם‪.‬‬ ‫מגיע למיון ילד עם כתמים ליוקופנים על הלשון‪ ,‬ציפורניים דיסמורפיות וקשקשת על הגוף‪.‬‬ ‫ביותר מ‪ 50%-‬מהמקרים של הסינדרום‪ ,‬מפתחים כישלון מח עצם בילדות‪ /‬החיים המוקדמים‪.‬כמו כן‪ ,‬יש‬ ‫לחולים פרה‪ -‬דיספוזיציה לפתח סרטן ו‪.MDS -‬‬ ‫למחלה יש ‪ 21‬גנים ידועים שקשורים לטלומרים‪.‬הטלומרים נמצאים בקצוות ומתקצרים עם השנים‪.‬‬ ‫בסינדרום זה‪ -‬הטלומרים מאוד קצרים‪.‬לכן‪ ,‬כל חולה שמגיע לבירור כישלון מח העצם‪ ,‬אחת מבדיקות הסקר‬ ‫שנבצע לו היא בדיקת אורך הטלומרים‪.‬‬ ‫הגן ‪ DKC1‬מופיע בכרבע מהחולים והוא מורש בתאחיזה ל‪.X -‬הגנים ‪ TERK ,TERT ,TINF2‬מופיעים בכ‪-‬‬ ‫‪ 21%‬מהחולים ומורשים בצורה ‪.AD‬הגנים ‪ TERT ,CTC1 ,RTEL1‬מופיעים בכ‪ 5%-‬מהחולים ומורשים בצורה‬ ‫‪.AR‬‬ ‫כרבע מהגנים שמקושרים לסינדרום אינם ידועים‪.‬‬ ‫קליניקה‬ ‫‪-‬קומה נמוכה‪.‬‬ ‫‪-‬קשיים קוגנטיביים‪.‬‬ ‫‪-‬מחלת ריאות (פיברוזיס)‪.‬‬ ‫‪-‬שחמת כבד‪.‬‬ ‫‪-‬בעיות בשיניים‪ ,‬אובדן שיניים‪.‬‬ ‫‪-‬היצרות אסופגלית‪.‬‬ ‫‪-‬נטייה להקרחה‪.‬‬ ‫‪-‬כתמים לויקופנים על הלשון‪.‬‬ ‫‪-‬ציפורניים דיסמורפיות‪.‬‬ ‫‪-‬קשרשת על הגוף‪.‬‬ ‫‪-‬שערות לבנות‪.‬‬ ‫‪-‬היצרות של השופכה‪.‬‬  ‫הפנוטיפ וריאבילי ולא אופייני רק להם‪.‬‬ ‫הכשל של כל השורות‪ ,‬לרוב מתחיל עם תרומבוציטים‪.‬‬ ‫וריאנטים מאוד קשים של טלומרופטיות הגורמים לפנוטיפ עוד יותר גרוע וקשה‪:‬‬ ‫‪ -Hoyeraal-Heridarsson Syndrome -HHS‬צרבלום מאוד קטן וכישלון של מערכת החיסון‪.‬‬ ‫‪ -Revesz Syndrome‬רטינופתיה אקסודטיבית בילטרלית‪ ,‬הסתיידויות אינטרה‪ -‬צרברליות‪.‬‬ ‫‪ -Coats plus‬רטינופתיה אקסודטיבית בילטרלית‪ telangiectases ,‬ברשתית‪ ,IUGR ,‬הסתיידויות אינטרה‪-‬‬ ‫קרניאליות‪ ,‬אקטזיות של כל״ד ב‪ ,GI-‬סיכון מוגבר לדימום ‪ GI‬מסכן חיים‪.‬‬ ‫זה סינדרום מאוד קשה‪.‬המטופלים חולים מאוד ומפתחים סיבוכים עם או בלי השתלה‪.‬מתים מכישלון מח‬ ‫עצם ‪ /‬מחלת ריאות (פיברוזיס) ‪ /‬מחלת כבד (שחמת) ‪ /‬ממאירויות (‪ SCC ,MDS ,AML‬של ראש צוואר‪SCC ,‬‬ ‫של גניטליה ואנוס)‪.‬מגיעים עד גיל ‪.-+20‬‬ ‫טיפול‪ danazol :‬משפר ספירות ומקנה כמה שנים‪ 70%.‬מגיבים לטיפול‪.‬לתרופה יש תופעות לוואי‪.‬‬ ‫טיפול לכישלון מח עצם הוא השתלת מח עצם‪.‬‬ ‫אם ההשתלה עוברת חלק ובסדר‪ ,‬פותרים את החולים מהבעיה ההמטופואטית‪.‬אבל עולה השאלה האם‬ ‫להשתיל להם מח עצם מלכתחילה‪ -‬כי הם מאוד חולים ויישארו חולים גם לאחר ההשתלה‪.‬‬ ‫ההשתלה מאיצה את קיצור הטלומרים‪ ,‬יש רעילויות הקשורות בהשתלה‪ ,‬המושתלים עלולים להתייצג עם‬ ‫פיברוזיס ריאתי ושחמת כבד‪ ,‬ויש להם סיכון מוגבר לפתח זיהומים סולידיים‪.‬‬ ‫‪Pure red cell aplasia‬‬ ‫סינדרום הגורם לכישלון רק של השורה האדומה‪.‬‬ ‫לילדים עם הסינדרום יש מחלת ילדות בשם ‪ – parvovirus‬מחלת ילדים הגורמת לפריחה וחום ול‪pure red -‬‬ ‫‪ - cell aplasia‬עצירה זמנית של התפתחות השורה האדומה‪ ,‬חולפת תוך כמה שבועות‪.‬זה רלוונטי בעיקר‬ ‫לחולים עם בעיות דם‪ ,‬כמו ‪ -sickle cell anemia‬אצלם האפלזיה יכולה להביא למשבר‪.‬בילדים בריאים זה‬ ‫לא משהו כל כך מורגש‪.‬‬  ‫‪Diamond-Blackfan anemia‬‬ ‫הסינדרום הגנטי המולד שגורם ל‪Diamond-Blackfan Anemia :pure red cell aplasia-‬‬ ‫מתבטא בחודשים הראשונים לחיים עם אנמיה מאקרוציטית מאוד קשה‪.‬מעל ל‪ 90%-‬מהחולים מאובחנים‬ ‫בשנת החיים הראשונה‪ ,‬כאשר הגיל הממוצע לאבחנה הוא ‪ 3‬חודשים‪.‬‬ ‫רוב המקרים הם ספורדיים‪ ,‬אבל בכ‪ 15%-‬מהמקרים מדובר בהורשה ‪ AR‬או ‪.AD‬בעיה בגן ריבוזומלי ‪.RPS19‬‬ ‫יש גנים רבים נוספים הגורמים למחלה‪.‬ברוב המקרים האבחנה היא קלינית‪ ,‬ולא מצליחים להגיע לאבחנה‬ ‫גנטית‪.‬‬ ‫במחלה ישנו אפופטוזיס מוגבר של אריתרואידיים פרוגניטוריים‪.‬מה שרואים‪ -‬מח עצם בלי רטיקולוציטים‬ ‫ועצירת התפתחות השורה האדומה‪.‬רמות גבוהות של אריתרופויטין בדם וגם בשתן (הגוף מנסה לפצות על‬ ‫החסר)‪.‬‬ ‫קליניקה‬ ‫‪ -‬קומה נמוכה‬ ‫‪ -‬תווי פנים אופייניים‪ -‬אף פחוס וסולד‪ ,‬עיניים רחבות עם מרווח רחב ביניהן‪ ,‬שפעה עליונה נפוחה‪.‬‬ ‫‪ -‬בעיה באצבעות‪ 3 -‬מפרקים באגודל‪.‬‬ ‫‪ -‬אנומליות קונגניטליות ביותר מחצי מהחולים‪.‬‬ ‫‪ -‬יש חולים שיסתמנו עם אנמיה קשה בלבד‪ -‬לרוב תופיע בגילאי חודשיים‪ -‬חצי שנה‪.‬‬ ‫אבחנה‬ ‫‪-‬נראה מאקרוציטוזיס (נויטרופילים ללא לובולות‪ ,‬רמות ‪ B12‬וחומצה פולית תקינות)‪.‬‬ ‫‪-‬נראה המוגלובין ‪ F‬גבוה כניסיון לפצות על ההמוגלובין שלא נוצר‪.‬‬ ‫‪-‬נראה עלייה בפעילות אריתרוציט ‪.ADA‬‬ ‫אבחנה מבדלת‪ -‬שני סינדרומים אחרים שגורמים לעצירת התמיינות השורה האדומה‪:‬‬ ‫‪ -transient erythroblastopenia of childhood-‬אנמיה שקורית בחודשים הראשונים לחיים‪ ,‬אבל חולפת‬ ‫מעצמה‪.‬‬ ‫‪-‬זיהום ב‪ -parvovirus-‬יודע לעשות תמונה דומה חולפת‪.‬‬  ‫טיפול‬ ‫האנמיה מגיבה הרבה פעמים לסטרואידים‪ ,‬בערך ‪ 75%‬מהמטופלים יגיבו לסטרואידים בתחילת הנטילה‪.‬‬ ‫חלק מצליחים להיגמל לאט מהסטרואידים‪ ,‬חלק נשארים תלויים בסטרואידים להרבה מאוד זמן‪.‬‬ ‫לאורך זמן‪ ,‬כ‪ 60%-‬מהמטופלים מפסיקים לקחת סטרואידים בגלל תופעות לוואי או כי הם כבר לא עוזרים‪.‬‬ ‫בערל כ‪ 50%-‬מהמטופלים מגיבים לסטרואידים לאורך זמן‪.‬אם הסטרואידים לא יעבדו‪ ,‬יש לתת מנות דם‪.‬‬ ‫ככל שנותנים יותר מנות דם יש יותר מאגרי ברזל ויצירת נוגדנים‪ ,‬לכן מטפלים בסופחי ברזל‪.chelation -‬‬ ‫לעיתים המחלה עוברת תחת הטיפול (‪ )20%‬אבל מרבית החולים יזדקקו להשתלת מח עצם שתרפא אותם‬ ‫מהמחלה‪.‬‬ ‫‪Shwachman-Diamond Syndrome‬‬ ‫סינדרום די נפוץ המשלב כישלון מח עצם‪ 1 -‬ל‪ 100,000-‬לידות‪ ,‬כישלון אקסוקריני של הלבלב וכל מיני‬ ‫בעיות בשלד‪.‬‬ ‫מדובר בתינוקות שבינקות לא סופגים שומנים‪ ,‬והלבלב שלהם לא עובד מבחינה אקסוקרינית‪.‬הם סובלים‬ ‫מציטופניות‪ ,‬בעיקר נויטרופניה‪.‬בנוסף יש להם כל מיני בעיות בשלד‪.‬‬ ‫בעיה בגן ‪ SBDS‬ביותר מ‪ 90%-‬מהמקרים‪ ,‬זוהי בעיה ריבוזומלית‪.‬וריאביליות פנוטיפית רבה – חולים קשה‬ ‫וחולים קל יותר‪.‬לרוב‪ ,‬מאובחנים סביב גיל שנה‪.‬‬ ‫קליניקה‬ ‫‪ -‬בעיה לשגשג ולגדול‪ ,‬פיגור בגדילה‪.‬‬ ‫‪ -‬צואה שומנית‪.‬‬ ‫‪ -‬נטייה לזיהומים חוזרים‪.‬‬ ‫‪ -‬נויטרופניה לסירוגין‪ /‬מתמשכת‪ -‬מאוד אופיינית ותופיע בכל החולים‪.‬‬ ‫‪ -‬בעיות בשלד‪ -‬קומה נמוכה‪ ,‬דיספלזיה במטאפיזה ‪ ,‬דיסטופיות בצלעות ובאגן‪ ,‬רגליים וידיים קצרות‪ ,‬אגודלים‬ ‫המתפצלים לשניים‪.bifid thumbs -‬‬ ‫‪ -‬בעיות שיניים ובעיות אוראליות‪.‬‬ ‫‪ -‬בעיות נוירוקוגנטיביות‪ ,‬כישורים חברתיים ירודים‪.‬‬ ‫‪ -‬בכ‪ 2/3-‬מהחולים יופיעו אנמיה ותרומבוציטופניה‪.‬‬ ‫‪ -‬פנציטופניה (ירידה בכל השורות) תופיע בכ‪ 44%-‬מהחולים‪.‬‬ ‫לחולים אלו יש פרה דיספוזיציה לפתח ‪ MDS‬ולוקמיה‪ ,‬ואכן ‪ 8-33%‬מהחולים יפתחו ממאירויות אלו‪.‬‬ ‫בבדיקת מח עצם‪ -‬היפוצלולרי עם הרבה שומן‪.‬‬ ‫בדימות הלבלב ייראה שומני‪.‬‬ ‫טיפול‬ ‫‪ -‬בבעיה הלבלבית שגורמת לספיגה לקויה אפשר לטפל בעזרת מתן אנזימים מבחוץ ובעזרת תוספי‬ ‫ויטמינים‪.‬יחד עם זאת‪ ,‬בכחצי מהמקרים הבעיה הזו תשתפר עם הגיל‪.‬‬ ‫‪ -‬יש לעקוב אחרי ספירות דם ולראות שלא מפתחים ‪.MDS‬‬ ‫‪ -‬ציטופניות‪ -‬טיפול טוב שעוזר הוא ב‪ G-CSF -‬המעלה נויטרופילים‪.‬כמו כן‪ ,‬הרבה מגיבים טוב לסטרואידים‬ ‫ולאנדרוגנים‪.‬בנוסף‪ ,‬אפשר לבצע עירויי דם‪.‬‬  ‫פחות נוטים לבצע השתלות מח עצם‪ ,‬התוצאות פחות טובות ורק חצי מהחולים ישרדו‪.‬‬ ‫רוב המטופלים מסתדרים ללא השתלה ומשתפרים עם השנים‪ -‬גם הבעיות הלבלביות משתפרות וגם‬ ‫הספירות‪.‬‬ ‫‪Severe congenital neutropenia‬‬ ‫סינדרום שגורם לנויטרופניה קשה בלבד‪(.‬נויטרופניה – נויטרופילים פחות מ‪.)500‬רוב מקרי הנויטרופניה‬ ‫הם נרכשים‪ ,‬ונגרמים בגלל‪:‬‬ ‫‪ -‬הרס מוגבר‪.‬‬ ‫‪ -‬אפופטוזיס של גרנולוציטים‪.‬‬ ‫‪ -‬ייצור מופחת‪.‬‬ ‫‪ -‬אחרי זיהומים‪.‬‬ ‫‪ -‬על רקע אוטואימוני‪.‬‬ ‫‪ -‬רעילות מתרופות‪.‬‬ ‫עכשיו נעבור לדבר על הסינדרום המולד‪.‬‬ ‫בבדיקת מח עצם רואים שיש עצירה בהתפתחות הנויטרופילים בשלב פרו מיאלוציטים‪.‬רואים במח העצם‬ ‫הרבה פרו מיאלוציטים ולא רואים את השלבים הבאים בשרשרת‪.‬‬ ‫בעקבות הנויטרופניה שמופיעה כבר בינקות‪ ,‬החולים מתייצגים עם זיהומים חוזרים‪ ,‬בד״כ בפה‪ ,‬באף‪,‬‬ ‫באוזניים‪ ,‬בריאה‪ ,‬צלוליטיס‪ ,‬עור‪ ,‬כיבים בפה או בעיות ב‪.GI -‬‬ ‫הסינדרום הזה הוא די נדיר‪ 2-3 -‬מקרים למיליון איש‪.‬‬ ‫הגן הכי נפוץ שגורם למחלה‪ -ELANE -‬הורשה ‪ ,AD‬זהו הגן שיוצר את האלסטאזות של נויטרופילים‪.‬‬ ‫הגן השני בשכיחותו‪ -HAX1 -‬הורשה ‪.AR‬‬ ‫גן נוסף‪ -WASP -‬הורשה בתאחיזה ל‪.X -‬‬ ‫כמו כן‪ ,‬ידועים עוד יותר מ‪ 20-‬גנים שמוטציות בהם נמצאות באסוציאציה עם הסינדרום‪.‬‬ ‫בכרבע מהמקרים‪ ,‬הבסיס הגנטי נשאר לא ידוע‪.‬‬ ‫טיפול‬ ‫המכניזם של הסינדרום‪ -‬אפופטוזיס מוגבר של תאים מייאלואידים‪.‬‬ ‫‪ G-CSF‬דוחף את התאים להמשיך להתפתח ורוב החולים מגיבים יפה לטיפול‪ -‬משפר ספירות ביותר מ‪90%-‬‬ ‫מהחולים‪.‬‬ ‫הבעיה מתחילה בחולים שלא מגיבים מספיק טוב וממשיכים לפתח זיהומים (גם לא במינונים עולים) ‪/‬‬ ‫חולים שמפתחים ממאירויות‪ -‬בערך ‪ 20%‬מהמטופלים יפתחו ‪ MDS‬ולוקמיה אחרי ‪ 15‬שנים של טיפול ב‪G- -‬‬ ‫‪ / CSF‬לא מסוגלים לסבול הזרקות ‪.G-CSF‬במצבים אלה יש לבצע השתלת מח עצם שיכולה לרפא את‬ ‫הסינדרום‪.‬‬ ‫‪Congenital Amegakaryocytic Thrombocytopenia‬‬ ‫מדובר בסינדרום שיש בו תרומבוציטופניה בשל חסר במגה קריוציטים‪.‬סינדרום קשה הגורם לנטייה לדמם‬ ‫ביילודים‪.‬‬ ‫מדובר במוטציה ‪ AR‬בגן של הרצפטור לתרומבופיטין שנקרא ‪ ,C-mpl‬שמביאה לפגיעה בשגשוג‬ ‫תרומבוציטים‪.‬‬  ‫יש למוטציה אפקט אנטי אפופטוטי על תאי גזע‪ ,‬כך שהם מפתחים אנמיה אפלסטית מאוד מהר‪ -‬היא‬ ‫מתפתחת בכ‪ 45%-‬מהחולים‪ ,‬והגיל הממוצע הוא ‪3.5‬‬ ‫קליניקה‬ ‫ב‪ 50%-‬יש אנומליות כאלה ואחרות‪:‬‬ ‫‪ -‬בעיות נוירולוגיות‪ :‬אטרופיה צרברלית‪ /‬צרבלרית‪ ,‬עיכוב התפתחותי‪ ,‬מיקרוצפלי‪ ,‬תווי פנים לא תקינים‪.‬‬ ‫‪ -‬בעיות קרדיאליות‪.CoA ,ToF ,PDA ,VSD ,ASD :‬‬ ‫‪ -‬ירכיים ורגליים לא תקינים‪.‬‬ ‫‪ -‬בעיות כלייתיות‪.‬‬ ‫‪ -‬בעיות בעיניים‪.‬‬ ‫‪ -‬חך שסוע‪.‬‬ ‫ב‪ 50%‬מהמקרים ויותר אין שום אנומליה אחרת‪ ,‬אלא רק תרומבוציטופניה מאוד קשה שתתבטא בפטכיות‬ ‫ודימומים‪.‬‬ ‫טיפול‬ ‫ללא השתלת מח עצם תמותה של ‪ -100%‬בגלל הדימומים הקשים‪ ,‬בגלל סיבוכים של האנמיה אפלסטית‬ ‫ובגלל פוטנציאל ממאירות‪.‬לכן‪ ,‬יש לבצע השתלה בחודשים הראשונים לחיים‪.‬‬ ‫מתן ת רומבוציטים לא יעזור‪ ,‬מאחר שמפתחים עמידות ונוגדנים‪.‬‬ ‫אנדרוגנים וסטרואידים יכולים להיות טיפול זמני עם תגובה חלקית‪.‬‬ ‫‪Wiskott-Aldrich syndrome‬‬ ‫סינדרום שגורם לתרומבוציטופניה מולדת‪.‬‬ ‫במסגרת התסמונת נראה טריאדה שכוללת כשל חיסוני‪ ,‬מיקרותרומבוציטופניה ואקזמה‪.‬‬ ‫לחולים יש סיכון מוגבר לפתח ממאירויות ומחלות אוטואימוניות‪.‬‬ ‫במשטח רואים מיקרותרומבוציטים – טסיות מאוד קטנות‪ ,‬מאפיין את המחלה‪.‬‬ ‫זוהי מחלה שמורשת כ‪ – x linked‬החולים ברובם זכרים‪.‬יש גם וריאנט יותר קל של המחלה‪ ,‬עם אותה‬ ‫מוטציה המתבטאת יותר בקלות רק עם תרומבוציטופניה‪.XLT -‬ישנם מקרים מאוד נדירים בהם המוטציה‬ ‫גורמת ל‪(.XLN‬ניוטרופניה אחוזה ל‪.)X-‬‬  ‫פתוגנזה‬ ‫האקפט האימונולוגי מתחיל מתאי ‪.T‬המוטציה מפריעה לרה אורגניזציה של האקטין‪ ,‬מה שפוגע בייצור‬ ‫רצפטור ‪ CD3‬על גבי תא ‪.T‬לכן אין אקטיבציה של תאי ‪ ,T‬כך שהמטופלים סובלים מזיהומים חוזרים‪ -‬גם‬ ‫ויראליים וגם פונגאליים‪.‬‬ ‫יש גם בעיה בהתפתחות תאי ‪ – B‬כי תאי ‪ B‬דורשים תאי ‪ T‬למיון ולאקטיבציה שלהם‪.‬לכן יש לחולים גם‬ ‫היפוגאמאגלובולינמיה‪ ,‬ונטייה לזיהומים בקטריאליים חוזרים‪.‬‬ ‫יש למטופלים נטייה לפתח ממאירויות ותהליכים אוטו אימוניים (האשימוטו ועוד)‪.‬‬ ‫טיפול‬ ‫‪ -‬תמיכה באימונוגלובולינים ‪.IV‬‬ ‫‪ -‬אנטיביוטיקה ואציקלוויר מניעתיים‪.‬‬ ‫‪ -‬טיפול אימונוסופרסיבי‪.‬‬ ‫‪ -‬כריתת טחול‪.‬‬ ‫‪ -‬השתלת מח עצם‪ -‬הפתרון הטוב ביותר‪.‬חולים אלו מקודמים מהר להשתלה‪ ,‬בעיקר אלו עם פנוטיפ קשה‪.‬‬ ‫‪.Gene therapy -‬‬ ‫)‪Thrombocytopenia-absent radius (TAR‬‬ ‫סינדרום של ילדים שנולדים עם תרומבוציטופניה קשה וחסר דו צדדי של עצמות הרדיוס (מה שמאפיין אותם‬ ‫לעומת סינדרומים אחרים עם דפורמציות ברדיוס זה המצאות האגודלים‪).‬‬ ‫הסינדרום נובע ממוטציה ‪ AR‬בגן ‪ , RBM8A‬ולעיתים מלווה במומים מולדים נוספים בעצמות‪ ,‬בלב ובכליות‪.‬‬ ‫בכ‪ 50% -‬יש חוסר סבילות לחלב פרה וחשיפה לחלב פרה יכולה לגרום להחמרה בתרומבוציטופניה‬ ‫ודימומים קשים‪.‬‬ ‫הת רומבוציטופניה תחילה קשה אולם הולכת ומשתפרת עם הזמן‪.‬לא מגיעים להשתלה בדר"כ‪.‬‬ ‫לכל הבעיות בשלד יש פתרונות אורתופדיים‪.‬‬  ‫‪Macro-thrombocytopenias‬‬ ‫‪Bernard-Soulier‬‬ ‫סינדרום ‪ AR‬עם מוטציות ב‪ GP1BB ,GP1BA -‬או ‪.GP9‬החלבון הראשון‪ -‬גליקופרוטאין שאחראי על הקשירה‬ ‫ל‪ vWF-‬ועל אגרגציית טסיות‪.‬קיימת נטייה לדמם‪.‬במשטח נראה תרומבוציטים מאוד גדולים‪.‬‬ ‫‪Sebastian, Ebstein, May-Hegglin, Fechtner syndromes‬‬ ‫סינדרומים ‪ AD‬עם מוטציה ב‪ , MYH9 -‬שמקודד לשרשרת כבדה של מיוזין לא שרירי‪.‬בסינדרומים אלו נוצרים‬ ‫בגרנולוציטים אגרגטים גדולים‪ ,‬בזופיליים‪ ,‬ציטופלזמתיים עם ‪.inclusion bodies‬הסינדרומים מתבטאים עם‬ ‫חירשות‪ ,‬קטרקט‪ ,‬נפריטיס ועוד‪.‬‬ ‫‪Grey platelet syndrome‬‬ ‫סינדרום ‪ AR‬עם מוטציה ב‪ ,NBEAL2 -‬שגורמת למיילופיברוזיס והגדלת טחול‪.‬ישנו היעדר של גרנולות אלפא‬ ‫שחשובות לתפקוד הטסיות‪.‬במשטח נראה טסיות גדולות ואפורות‪.‬חולים אלו צריכים לקבל טסיות לפני‬ ‫ניתוחים‪.‬במקרים קשים‪ ,‬צריכים לעבור כריתת טחול‪.‬‬ ‫במקרים אלו התרומבוציטופניה קלה‪ -‬בינונית ולא צריכים השתלת מח עצם‪.‬‬