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Vieillissement cardiaque et mécanismes des maladies cardiovasculaires liées à l'âge : insuffisance cardiaque et athérosclérose Partie I Larissa Lipskaia, PhD IMRB U955, Team Derumaux, UPEC, DHU ATVB...

Vieillissement cardiaque et mécanismes des maladies cardiovasculaires liées à l'âge : insuffisance cardiaque et athérosclérose Partie I Larissa Lipskaia, PhD IMRB U955, Team Derumaux, UPEC, DHU ATVB Créteil, France [email protected]  L'ordre du jour Épidémiologie Vieillissement cardiaque Sénescence cardiaque Signalisation mTOR et PI3K Stress oxydatif mitochondrial  L'ordre du jour Épidémiologie Vieillissement cardiaque Sénescence cardiaque Signalisation mTOR et PI3K Stress oxydatif mitochondrial Le monde est-il en train de « vieillir » ?  D’ici 2050, l’âge des plus de 80 ans triplera dans le monde… D’ici 2050, le nombre de personnes âgées de plus de 60 ans devrait être cinq fois supérieur à celui de 1950.  Plus de 70 % des plus de 65 ans souffrent de 2 maladies chroniques ou plus.  Il s’agit principalement de troubles cardiovasculaires, neurodégénératifs, métaboliques ou de tumeurs.  Cela pourrait coûter très cher aux individus et aux économies.  Dysfonctionnement des organes lié au vieillissement Dysfonction métabolique Troubles cardiaques Résistance à l'insuline Diabète de type 2 Insuffisance cardiaque congestive Stéatose hépatique Arythmie Neurodégénérescence Athérosclérose Déficience cognitive Démence Maladie coronarienne Maladie d'Alzheimer Accident vasculaire cérébral Insuffisance rénale Inflammation chronique Sarcopénie sénile Macrophages Lymphocytes Dysfonction des muscles locomoteurs Atrophie et fatigabilité musculaire Cause de la mortalité  La dysfonction cardiovasculaire liée à l’âge est la principale cause de mortalité et d’invalidité Facteurs de risque CV Autres facteurs de classiques risque CV Hypertension Abus de tabac Diabète de type 2 Abus d'alcool Dyslipidémie Pollution de l'air Obésité Facteurs de risque et maladies cardiovasculaires chez les personnes âgées Comorbidités Conditions Maladie rénale gériatriques chronique Fragilité www.fondationdefrance.org/en/cardiovascular-disease Hyperuricémie Handicap Déficience cognitive Dépression IRM press DOI: 10.31083/j.rcm2306188  Qu’est-ce qui aggrave la fonction cardiaque ? : Facteur de risque Charge projetée dans la population des facteurs de risque courants d'insuffisance cardiaque aux États-Unis Cœur jeune Cœur âgé Dunlay, S. M. et al. Nat. Rev. Cardiol. 2017;1;591–602 Projections de l’OCDE supposant que l’IMC continuera d’augmenter en fonction linéaire du temps. L'obésité était définie comme un IMC > 30 kg/m2 chez les adultes âgés de 15 à 74 ans. À l'échelle mondiale, on prévoit qu'il y aura 2 milliards de personnes en surpoids et 1 milliard de personnes obèses d'ici 2030. Lee, Nutrition Research and Practice 2019;13(6):461-472  Points forts  La population mondiale vieillit, atteignant un âge médian de 40 à 50 ans en 2060  Plus de 70 % des plus de 65 ans souffrent de 2 maladies chroniques ou plus, principalement des troubles cardiovasculaires, neurodégénératifs, métaboliques ou des tumeurs.  Les maladies cardiaques restent la principale cause de décès chez les plus de 65 ans.  Les facteurs de risque CV classiques (hypertension, diabète de type 2, obésité) continuent d’augmenter dans le monde.  L'ordre du jour Épidémiologie Vieillissement cardiaque Sénescence cardiaque Signalisation mTOR et PI3K Stress oxydatif mitochondrial  Remodelage du tissu cardiaque avec l’âge. Augmentation modérée de la taille de la paroi VG et du septum, conduisant à une hypertrophie concentrique Augmentation progressive de l'oreillette gauche Le dépôt de cellules adipocytes le long du VD et du VG Diminution du nombre total de cardiomyocytes et remodelage hypertrophique du reste. Prolifération des fibroblastes cardiaques, décompensation du collagène et fibrose interstitielle Le système de conduction cellulaire est affecté par les dépôts de collagène et amyloïdes et la fibrose, contribuant à un état arythmogène. Réduction du nombre de cellules stimulateurs cardiaques dans le nœud sino-auriculaire, le nœud auriculo-ventriculaire et le reste du système de Ribeiro ASF. et al. Aging and disease, 2023 conduction.  Pathogenèse de l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite. Quatre causes majeures et évolution dans le temps de l'insuffisance cardiaque Hypertension, Cardiopathie ischémique L'hypertrophie cardiaque est une réponse Maladie valvulaire compensatoire à une charge de travail Cardiomyopathie accrue et maintient la fonction cardiaque. La surcharge de pression due au stress mécanique provoque une hypertrophie cardiaque, tandis qu'un stress cardiaque continu, réduit l'épaisseur de la paroi et provoque par conséquent une insuffisance cardiaque. Myocarde Myocarde Myocarde dilaté hypertrophie hypertrophique et aminci Insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée : une maladie liée à l'âge IC fraction d'éjection réduite IC fraction d'éjection préservée myocarde IC systolique affaibli FE50 % excentrique rigidifié -limite 41-49 % Faible rapport -amélioré >40 % masse/volume du VG Remodelage VG concentrique Rapport masse/volume VG élevé Dysfonction diastolique du VG Ceia, F. et al. Eur. J. Heart Fail. 4 (4), 531–539 (2002) L'insuffisance cardiaque comporte deux sous-types principaux Répartition de la fraction d'éjection ventriculaire gauche en cas d'insuffisance cardiaque IC fraction d'éjection réduite IC fraction d'éjection préservée intermédiaire. Dunlay, S. M. et al. Circ. Heart Fail. 5 (6), 720–726 (2012) Facteurs de risque d'incident HFpEF and HFrEF Environ 50 % des patients atteints du syndrome clinique d'insuffisance cardiaque (IC) ont une fraction d'éjection préservée (HFpEF) Le risque d'HFpEF augmente fortement avec l'âge Les facteurs de risque supplémentaires pour le développement de l'HFpEF comprennent l'hypertension, l'obésité la maladie coronarienne Dunlay, S. M. et al. Nat. Rev. Cardiol. 2017;1;591–602 Deux sous-types principaux de l'insuffisance cardiaque Ageing  Caractéristiques cliniques et échographiques de la population HFpEF Pour favoriser la durée de vie des patients âgés HFpEF, le traitement des comorbidités qui accélèrent le processus de vieillissement doit être instauré chez les patients HFpEF relativement jeunes ( Le vieillissement cardiaque est le phénomène au cours duquel le cœur subit des altérations structurelles défavorables, liées à l'âge, caractérisées par une hypertrophie progressive des cardiomyocytes, une fibrose interstitielle et une inflammation, conduisant finalement à un dysfonctionnement diastolique et systolique. À ce jour, l’âge est devenu le facteur de risque le plus important de maladie cardiaque Kirkwood TB. Understanding the odd science of aging. Cell 2005; 120: 437–47. Czibik et al. Dysregulated Phenylalanine Catabolism Plays a Key Role in the Trajectory of Cardiac Aging. Circulation 2021;144:559–574.  Qu’est-ce que le vieillissement cardiaque ? Vieillissement cardiaque Structure cardiaque Hypertrophie VG Hypertrophie cardiomyocytaire et fibrose interstitielle Transition des fibroblastes vers les myofibroblastes Accumulation de protéines de la matrice extracellulaire dans l'interstitium Fonction cardiaque dysfonctionnement diastolique la fonction systolique habituellement Aged/Old préservée Young Insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée (HFpEF) Frangogiannis. Aging and Disease, 2011  Progression du fardeau de la sénescence avec le vieillissement souris p16 luciférase Vieillissement chronologique p16 Luciferase 80wks Cell 152, 340–351  Hétérogénéité de la sénescence des organes/tissus souris p16 luciférase Coloration du Cœur- SA bGal Racine aortique Racine aortique Ventricular Atrial Ventricular Atrial Nature 2016; 530: 184–189 J Cell Biol 2009;186:393-407  Question: Heart: age-related dysfunction without senescence? Jeune Agé Cœur jeune Cœur âgé souris p16 luciférase 10/19/2022 LONGEVITÉ / BIOLOGIE DU VIEILLISSEMENT Quelle partie du corps présente les changements les plus significatifs avec l’âge ? Poids des organes de souris 2500 young aged *** 2000 Organ weight (g) 1500 * 1000 500 *** 0 Liver Lung WATs Miyazaki Y, et al. Mol Nutr Food Res. 2014.  Modification du dépôt de tissu adipeux avec le vieillissement p16 p53 p21 WT Jeune Tissue adipeux viscérale, coloration SA b-Gal Jeune Agé WT Agé p16 p53 p21 WGA Nucleous 40 80 *** 40 *** *** p53 positive cell (%) p21 positive cell (%) p16 positive cell (%) 30 60 30 20 40 20 10 10 20 0 0 0 Le trouble métabolique (obésité) accélère le vieillissement du tissu adipeux Souris diabétique Souris obèse induite par le régime alimentaire SA b -Gal Patient diabétique Chow diet HFD 5 weeks Nature Medicine 2009 Komuro et al Le poids du tissu adipeux blanc (WAT) est en corrélation négative avec la fonction cardiaque Corrélation entre les paramètres d'obésité et la fonction cardiaque chez la souris âgée (12 mois) 50 2000 45 1500 EWAT (mg) 40 BW (g) 35 1000 30 500 25 r = 0,66, P < 0,001 r = 0,56, P = 0,005 20 0 5000 7000 9000 11000 13000 5000 7000 9000 11000 13000 dP/dtmax (mmHg/s) dP/dtmax (mmHg/s) Sawaki et al 2018 Circulation  L'ordre du jour Vieillissement cardiaque : interaction avec les autres organes Tissu adipeux viscéral Catabolisme dérégulé de la phénylalanine Le tissu adipeux comme organe endocrinien/paracrine, affectant les organes distants Senescence Phénotype sécrétoire associé à la sénescence(SASP) Facteurs fibrotiques ? Facteurs pro-inflammatoires ? Le tissu adipeux viscéral affecte-t-il le vieillissement cardiaque ?  Le tissu adipeux viscéral contribue au vieillissement cardiaque en modulant la sénescence des fibroblastes par la production d'ostéopontine  Le tissu adipeux viscéral est une source majeure d'ostéopontine au cours du vieillissement WT Poids des organes Expression de la protéine OPN Expression de la protéine OPN 3 months old 2500 young dans le WAT dans le coeur aged *** Young Aged Young Aged 2000 Organ weight (g) 1500 * WT WT 1000 13 months old 500 *** OPN F4/80 OPN -actinin 0 Liver Lung WATs Epicardic layer Expression de la protéine OPN Young Old dans leAdipocyte cœur âgé humain Relative OPN expression levels 8 Wild-type OPN -/- Wild-type OPN -/- ** OPN 60kDa 6 b-actin 42kDa 4 *** *: 2 0 Myocardium Sawaki et al 2018 Circulation OPN -actinin  Les facteurs profibrotiques augmentent dans le plasma des souris WT âgées WT EWAT explant conditioned-medium Plasma 3 months old Plasma ELISA/Luminex assay Conditioned medium Luminex assay Ex vivo culture 24 hours 13 months old OPN 800 TGFb1 TGFb2 OPN TGFb1 TGFb2 Leptin 30000 200 250000 30000 2000 15000 * * 600 180 TGFb 1 (pg/ml) TGFb 2 (pg/ml) OPN (pg/ml) 200000 * 20000 1500 * TGFb 1 (pg/ml) TGFb 2 (pg/ml) Leptin (pg/ml) OPN pg/ml 20000 10000 400 150000 160 1000 100000 10000 10000 5000 200 140 50000 500 0 0 0 0 120 0 0 MCSF IGF-1 MIP1 Eotaxin Leptin MCSF IGF-1 2.0 ** 6000 25 2500 15 1000 ** 40000 ** * * Eotaxin/CCL11 (pg/ml) MIP-1a/CCL3 pg/ml 20 2000 14 30000 1.5 800 MCSF (pg/ml) Leptin (pg/ml) IGF-1 pg/ml MCSF (pg/ml) IGF-1 (pg/ml) 15 1500 4000 13 20000 1.0 600 10 1000 12 0.5 400 5 10000 500 2000 11 0 0.0 10 200 0 0 0 9 0  L'élimination de la graisse viscérale atténue le dysfonctionnement cardiaque lié à l'âge 6 weeks baseline Protocol: In vivo C57BL6 hemodynamics 12 months old male GTT GTT Sham or EWAT ectomy ITT ITT Sham echo EWATectomy echo Sham Body weight EWAT weight Adiposity index 1000 * 60 Adiposity index (mg/g) 40 ** 50 GWAT weight (mg) 800 30 40 600 30 ** BW (g) 20 400 20 EWATectomy Sham 10 EWATectomy 200 10 0 0 0 0 30 33 43 64 80 days Sawaki et al 2018 Circulation  L'élimination de la graisse viscérale atténue le dysfonctionnement cardiaque lié à l'âge Cardiac echography Cardiac fibrosis assessment sham 30 Sirius-Red Vimentin SR anterior (s-1) EWATectomy 5 6 ** Vimentin positive area (%) *** Interstitial fibrosis % 25 4 sham sham 4 *** 3 20 2 EWATectomy EWATectomy 2 1 15 baseline 6wk 0 0 In vivo hemodynamic 15000 15000 Plasma ELISA ns ns 150 * 40000 ** dP/dtm ax (mmHg/s) dP/dtmin (mmHg/s) plasma OPN ng/ml 10000 10000 TGFb 1 pg/ml 30000 *** *** 100 5000 5000 20000 50 10000 0 0 0 0 Sawaki et al 2018 Circulation  L'élimination de la graisse viscérale affecte la fonction/la structure cardiaque avec un régime riche en graisses ? Protocol: Results: Body weight EWAT weight Adiposity index Sawaki et al., Circulation, 2018 L'élimination de la graisse viscérale prévient le remodelage/dysfonctionnement structurel cardiaque induit par un régime riche en graisses. Cardiac function Cardiac Fibrosis sham EWATectomy Sirius Red Sawaki et al., Circulation, 2018 Le poids du tissu adipeux blanc est en corrélation négative avec la fonction cardiaque Correlation between EWAT(mg) and cardiac function with 10 months old, High-Fat Diet for 15 weeks  Les souris déficientes en ostéopontine sont protégées contre la fibrose myocardique et le dysfonctionnement cardiaque liés à l'âge Sirius-Red Cardiac echography Plasma TGFb1 WT & OPN -/- male 3 months old 13 months old Vimentin Phospho-Smad3 Young Aged Young Aged OPN favorise la fibrose myocardique en modulant la sénescence des fibroblastes cardiaques Sawaki et al., Circulation, 2018  L'âgelastatine A, un inhibiteur de l'ostéopontine, rajeunit le cœur des souris âgées baseline 32 days Protocol: C57BL6 AA (1.5 mg/Kg BW) 10 months GTT GTT GTT vehicle In vivo old male ITT ITT ITT hemodynamics UCG UCG UCG 40 Sirius-Red 2.5 ** 30 vehicle AA 2.0 Fibrotic area (%) Body weight BW (g) 20 vehicle 1.5 change AA 1.0 10 0.5 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 0.0 days of treatment relative OPN protein level /b-actin 1.5 EWAT OPN protein ** Vimentin 6 * 6 *** Vimentin positive area (%) vehicle AA pSmad3 positive % 1.0 Vehicle AA 4 4 OPN 0.5 bactin 2 2 0.0 Vimentin 0 0 Sawaki et al., Circulation, 2018  L'âgelastatine A, un inhibiteur de l'ostéopontine, rajeunit le cœur des souris âgées Cardiac echography 30 *** *** *** SR anterior (s- 20 10 vehicle AA Senescent fibroblast staining 1 ) 0 Vehicle AA p16 positive fibroblast (%) 60 * In vivo hemodynamics 15000 15000 40 dP/dtmax (mmHg/s) dP/dtmin (mmHg/s) ** ** 10000 10000 20 5000 5000 0 p16 Vimentin 0 0 Sawaki et al., Circulation, 2018 Le tissu adipeux viscéral entraîne le vieillissement cardiaque grâce à la production d’ostéopontine Sawaki et al., Circulation, 2018  Points forts du tissu adipeux viscéral  Au cours du vieillissement, le tissu adipeux viscéral pilote le processus de vieillissement cardiaque en produisant des facteurs profibrotiques, tels que l'ostéopontine et le TGFβ.  L'ostéopontine dérivée du tissu adipeux viscéral joue un rôle central dans le vieillissement cardiaque en modulant la sénescence des fibroblastes cardiaques.  Cibler l’adiposité viscérale est crucial pour limiter le remodelage cardiaque lié à l’âge et favoriser un vieillissement cardiaque sain.  L'ordre du jour Vieillissement cardiaque : interaction avec les autres organes Tissu adipeux viscéral Catabolisme dérégulé de la phénylalanine La concentration plasmatique de phénylalanine augmente avec l'âge et est fortement associée à des caractéristiques métaboliques cliniques telles que l'adiposité (IMC), des concentrations plus élevées de glucose et de triglycérides. La concentration sérique de phénylalanine est associée négativement à la longueur des télomères et donc potentiellement au processus de vieillissement. Jonak et al., 2017  Metabolism of Phenylalanine La tyrosine (un acide aminé non essentiel) est produite à partir de la phénylalanine (un acide aminé essentiel) par la phénylalanine hydroxylase (Pah). Les carences en phénylalanine hydroxylase entraînent une augmentation des taux plasmatiques de phénylalanine et de plusieurs phénylcétones et autres produits du métabolisme de la phénylalanine, qui sont normalement mineurs. Le catabolisme dérégulé de la phénylalanine joue un rôle clé dans la trajectoire du vieillissement cardiaque Le déficit en p21 retarde le vieillissement cardiaque  Schéma pour illustrer le catabolisme simplifié de Phenylalanine GTP cyclohydrolase 1 Phénylalanine BH4/BH2, tetra-/dihydrobiopterin Phénylalanine hydroxylase Tyrosine Fumarate S-(2-succino)cysteine Le catabolisme ectopique de Phe dans le cœur vieillissant est retardé par un déficit en p21 fumarate S-(2-succino)cysteine Histone demethylase 2-oxoglutarate H3K9me3 indique l'histone 3 triméthylée en lysine 9 (K9). Le traitement in vitro à la phénylalanine récapitule les changements caractéristiques du vieillissement cardiaque L'hyperphénylalaninémie expérimentale favorise le vieillissement cardiaque in vivo. L'hyperphénylalaninémie expérimentale favorise le vieillissement cardiaque in vivo. p21 Phenylalanine hydroxylase GTP cyclohydrolase 1 S-(2-succino) cysteine histone 3 trimethylated at lysine 9 (K9); Le traitement à la tétrahydrobioptérine (BH4) prévient le dysfonctionnement cardiaque lié à l'âge  BH4 prévient la diminution avec l'âge de la Phénylalanine hydroxylase hépatique. Effet de BH4 sur la tyrosine et le Pah dans les hépathocytes Expression de p21 dans le foie Effet de p21 sur le Pah La restriction alimentaire de Phe rajeunit les vieux cœurs  Points forts du catabolisme de la phénylalanine Le catabolisme ectopique de la phénylalanine est une caractéristique du vieillissement cardiaque. Le catabolisme cardiaque ectopique de la phénylalanine est une conséquence de l'hypocatabolisme hépatique de la phénylalanine. Les altérations structurelles, fonctionnelles et moléculaires caractéristiques du myocarde âgé sont réversibles grâce à la modulation du métabolisme de la phénylalanine. Des stratégies thérapeutiques ciblant le catabolisme ectopique de la phénylalanine pourraient être efficaces dans le traitement du dysfonctionnement cardiaque lié à l'âge.  Conclusions  La population mondiale vieillit, entraînant une augmentation des maladies cardiovasculaires chroniques.  Le vieillissement cardiaque entraîne des altérations structurelles indésirables caractérisées par une hypertrophie progressive des cardiomyocytes, une fibrose interstitielle et une inflammation, conduisant à un dysfonctionnement diastolique et à une insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée (HFpEF).  L'accumulation de cellules sénescentes dans le cœur âgé contribue au remodelage des tissus, à une inflammation soutenue et à la perte de régénération tissulaire.  La signalisation PI3K-mTOR et les espèces réactives de l'oxygène (ROS) mitochondriales jouent un rôle essentiel dans le processus de vieillissement cardiaque par le biais de multiples mécanismes  Le tissu adipeux viscéral pilote le processus de vieillissement cardiaque en produisant des facteurs profibrotiques, tels que l'ostéopontine et le TGFβ.  Le catabolisme cardiaque ectopique de la phénylalanine résultant de l'hypocatabolisme hépatique de la phénylalanine est une caractéristique du vieillissement cardiaque