Introduction à la Pharmacologie Médicale PDF

**INTRODUCTION A LA PHARMACOLOGIE MEDICALE :** La [pharmacologie médicale] est une science pharmacologique appliquée à l'homme et à la pratique clinique. Le but de la pharmacologie médicale est de développer la **recherche médicale** sur le médicament, le **bon usage et la sécurité** du médicament...

**INTRODUCTION A LA PHARMACOLOGIE MEDICALE :** La [pharmacologie médicale] est une science pharmacologique appliquée à l'homme et à la pratique clinique. Le but de la pharmacologie médicale est de développer la **recherche médicale** sur le médicament, le **bon usage et la sécurité** du médicament en prescription. Il y a des débouchés professionnels pour les médecins dans cette discipline, à savoir : des postes dans les CHU et les facultés de médecine pour des centres d'investigation clinique ou de recherches appliquées chez l'homme, pour des postes de biologie en suivi thérapeutique pharmacologique pour adapter les traitements aux patients, des postes en pharmacovigilance et en pharmaco-épidémiologie. Il y a aussi des postes dans les agences de santé, mais aussi de nombreux postes dans l'industrie pharmaceutique qui recherche des médecins compétents dans le domaine du médicament. **MEDICAMENT** (*Drug, Medicine*) = Toute substance **PRESENTEE** comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit administré à l'homme ou à l'animal en vue d'établir un diagnostic médical, de restaurer, corriger ou modifier les fonctions organiques. Le mot « présenté » est important, car c'est le fait de proposer une substance comme allant vous guérir qui fait le médicament, parfois de manière aussi importante que ce qu'il y a à l'intérieur. On capitalise dans la présentation d'un médicament sur l'effet de molécule thérapeutique propre à l'intérieur du médicament et l'effet placebo qui va faire adopter le médicament comme quelque chose qui va le guérir ou l'améliorer. 1. **Classement des médicaments :** Il existe différentes manières de classer les médicaments selon : - Nature **pharmacologique** (structure chimique) : Macrolides, dérivés imidazolés qui sont des antifungiques... - Nature **pharmacodynamique** (Effet principal) : Antibiotique, inhibiteur de l'enzyme de conversion... - **Effet thérapeutique** : Antihypertenseurs, antiinfectieux... *Ainsi les macrolides sont des antibiotiques et ont une action antiinfectieuse.* **Classement ATC** = Anatomique -- Thérapeutique -- Chimique : C'est la classification réglementaire : - Groupe anatomique principal Organe. - Groupe thérapeutique Ce que ça traite. - Sous-groupe pharmacologique. - Sous-groupe chimique - Substance. Ainsi, le diazépam appelé valium, est une substance anxiolytique permettant d'enlever l'anxiété. Le diazépam est une benzodiazépine qui appartient aux anxiolytiques. Les anxiolytiques sont des psychotiques (↓psychisme) et cela fait partie du SNC. Chaque molécule peut être retrouvée avec un nom de code. Ce nom traduit sa structure chimique, son activité thérapeutique principale et le site anatomique principal de son action. 2. **Mode d'action des médicaments :** Les médicaments peuvent être de différentes natures : - **Exogènes :** Animaux : Héparines, toxines, hormones... - **Endogènes **: Hormones, dérivés du sang, neurotransmetteurs. - **De synthèse** : Synthèse chimique, modification d'une molécule naturelle, biologie moléculaire avec synthèse d'anticorps ou de peptides. Les mécanismes d'action d'une substance active sont : - **Effet physicochimique :** **Effet osmotique** : Il va attirer de l'eau. Par exemple, en utilisant le mannitol qui est un gros sucre que l'on injecte dans le sang, on va attirer l'eau dans les vaisseaux ce qui va avoir un effet anti-œdème. Ça peut être utilisé lors d'un traumatisme crânien avec œdème cérébral : Diminution de l'œdème en faisant rentrer de l'eau dans les vaisseaux. A partir du moment où le sang va être éliminé dans les urines, il n'est pas possible d'uriner du sucre en poudre, donc ça va attirer l'eau dans les urines et avoir un effet diurétique. Laxatifs : Lactulose va attirer l'eau dans le tube digestif Augmentation du volume du bol alimentaire facilitation élimination. **Antiacides gastriques** = Effet tampon : Dans les douleurs de l'estomac on va utiliser du bicarbonate de soude, du bicarbonate de calcium (craie), ça va tamponner l'acidité gastrique et donc diminuer l'effet de l'acide sur la muqueuse gastrique, ce qui fait mal. On va avoir des hydroxydes, des silicates de magnésium, d'aluminium ou de calcium. **Pansements gastriques** : Ils vont tapisser la muqueuse digestive au niveau de l'estomac avec la silicone (dimethicaone), du gel de phosphate d'aluminium. Cette protection va empêcher l'acide d'irriter l'estomac. **Effet moussant** : Dans le cadre de traitements anti-reflux, le médicament surnage au-dessus du liquide présent dans l'estomac et en cas de reflux, va tapisser l'œsophage et le protéger de l'acidité sortie de l'estomac. - **Interaction métabolique ou enzymatique :** **Inhibition enzymatique** : AINS = Inhibition de la cyclooxygénase, donc de la synthèse de prostaglandine. Les antirétroviraux agissent sur les enzymes nécessaires à la réplication des virus. Inhibiteur de phosphodiestérase. Les anticancéreux inhibent des enzymes du métabolisme. **Potentialisation enzymatique** : Elle va augmenter l'activité enzymatique afin d'augmenter les conjugaisons avec le N-acétylcystéine. Ceci est utilisé en cas d'intoxication au paracétamol pour conjuguer le paracétamol et favoriser son élimination. Des inducteurs enzymatiques peuvent augmenter la synthèse d'enzymes, augmenter leur activité, le plus souvent ce sont des activités indésirables. **Faux substrats **: Ils peuvent induire des protéines anormales ou de l'ADN anormal utilisation surtout pour les anticancéreux. - **Interaction avec récepteurs :** **RECEPTEUR** = Macromolécule de nature généralement protéique, avec laquelle réagit la molécule de médicament ou le médiateur naturel endogène, pour produire une activité biologique. Les récepteurs sont différents des enzymes dans la mesure où ils ne modifient pas le substrat, la substance qui se fixe sur eux. Ils peuvent être membranaires ou intracellulaires, sont spécifiques d'un organe et leur action répond à la loi d'action de masse -\> Plus il y a de molécules de substrat pour les stimuler, plus il y a de chance de les stimuler. **Récepteurs CYTSOLIQUES** : Ils sont à l'intérieur de la cellule. Ils nécessitent que leur agoniste traverse la membrane et donc soit lipophile. Ce sont des hormones, des vitamines lipophiles (A, D, E, K). **Récepteurs MEMBRANAIRES** : Ils nécessitent des mécanismes de transduction qui vont transmettre l'information « il y a un agoniste sur le récepteur, faites quelque chose à l'intérieur de la cellule ». Les mécanismes peuvent être liés à des : - **Protéine canal **: un agoniste va faire ouvrir le canal (Ex : récepteur nicotinique qui vont rentrer du sodium). - **Récepteur à activité tyrosine kinase **: Lorsqu'on stimule ces récepteurs on va entraîner une activité kinase qui va phosphoryler les récepteurs à l'intérieur de la cellule (Ex : Insuline). - **Récepteur à 7 domaines transmembranaires couplé à une protéine G **: Gs stimulant, Gi inhibant Phospholipase C (IP3, DAG), phospholipase A2, adénylate cyclase. Pharmacodynamique Placebo -------------------------------------------------- ------------------------------------------------------------------------- Réponse dépendante de la nature de la substance. Réponse indépendante de la nature physique ou chimique de la substance. Lié à une interaction physique ou chimique Lié à l'intervention de phénomènes psychiques (individuels). Reproductible Non reproductible Aléatoire. Spécifique Non spécifique Dépend de la dose Indépendante de la dose L'effet thérapeutique que l'on observe lors d'un traitement est la somme de plusieurs effets : - **Effet pharmacodynamique** = Effet de la molécule. - **Effet placebo** : Il peut être maximisé ou minimisé. En général, il représente 30% de l'effet thérapeutique. Il peut être majeur pour des traitements symptomatiques (Ex : Dans les allergies, les antihistaminiques ont un effet placebo de 30 à 40% et un effet pharmacodynamique de l'ordre de 20%). **EFFET PLACEBO (Voir le film)** : Quelque chose sans aucune valeur thérapeutique fait qu'on se sent mieux. C'est un truc bizarre qui fait qu'en espérant, en attendant que quelque chose nous fasse du bien, on se sent mieux. Ce qui est étonnant, c'est la force de cet effet qui survient avec des mécanismes qui sont peu connus. Par exemple, un placebo traite la douleur à moitié aussi bien que la morphine. Pourtant la morphine est un antalgique beaucoup plus puissant. Dire qu'un placebo réduit la douleur, réduit la douleur. Dire qu'il augmente la douleur, augmente la douleur. Croire qu'un placebo vous fera aller mieux, vous fera aller mieux. Les placebos ne sont pas que des comprimés. Ils peuvent être des crèmes, des injections, des opérations, des boissons et même des boutons placebos qui n'agissent sur rien, mais vous font croire que vous contrôlez les choses. Aucun placebo n'est égal. L'effet est plus grand : - Si le comprimé est plus grand. - Pour 2 comprimés au lieu d'un. - Pour 2 comprimés une fois par jour au lieu de 2 fois par jour. - Une gélule au lieu d'un comprimé. - Une seringue au lieu d'une gélule. - Un comprimé sans marque fonctionne moins bien qu'un comprimé avec marque. - Un comprimé soldé moins bien qu'un comprimé très cher. - Un comprimé dans une boîte mâte moins bien que dans une boîte brillante. - Un comprimé bleu est plutôt calmant, un comprimé rouge est plutôt excitant. Les études ont montré que les patients qui prennent les traitements de manière régulière ont moins de chance de mourir que les patients qui ne les prennent pas bien, c'est le cas aussi pour les placebos. Attention, les placebos peuvent induire une dépendance. Une étude chez les femmes qui prenaient pendant 5 ans des placebos a montré que 40% d'entre elles ont eu un effet de sevrage à l'arrêt des traitements. L'effet placebo est tellement fort qu'on a voulu l'interdire dans certains sports. Comment peut-on le dépister ? Il n'y a rien dedans. Les placebos peuvent avoir des effets différents selon les populations : En Allemagne pour traiter l'ulcère ça fonctionne mieux qu'ailleurs en Europe, mais pour traiter l'HTA moins bien qu'ailleurs en Europe. Quand on compare des placebos, on parle de substances sans principe actif, c'est ce que l'on espère de ces placebos qui fait l'effet placebo. C'est notre cerveau qui fait le traitement et c'est plutôt étrange. 3. **Pharmacodynamie appliquée :** Notion de [cinétique d'effet] : - Action ionique : effet rapide de l'ordre de la milliseconde (Ex : transmission le long de l'axone). - Liaison à un récepteur : action dans les secondes qui suivent la liaison ligand-récepteur. - Mise en œuvre ou inhibition enzymatique : effet en quelques minutes. - Interaction avec le noyau entraînant une modification transcriptionnelle : effet en quelques heures (Ex : Corticoïdes effet en 5-6h minimum) [Pharmacodynamie] : Courbes concentration-réponse : **AGONISTE **: Molécule qui se fixe sur le récepteur (ligand) et qui est capable de l'activer. Il y a 2 phénomènes : - Se fixer au récepteur fait appel à la notion d'**affinité** au récepteur. - Activité intrinsèque : capacité une fois fixé au récepteur à induire un changement de conformation qui va aboutir à une modification de transcription et à l'activation des mécanismes intracellulaires. **ANTAGONISTE** : Molécule qui se fixe sur le récepteur (ligand) mais qui est incapable de l'activer. Il a une affinité pour le récepteur mais n'est pas capable d'induire une transcription et donc un effet. Ainsi, en se fixant au récepteur il va empêcher un agoniste de venir s'y mettre et de l'activer. **Activité intrinsèque **: Quantification de la capacité d'un agoniste à activer les récepteurs. Elle varie de 0 à 1 : Elle peut être totale ou partielle. Elle peut être totale pour un agoniste complet et nulle pour un antagoniste. Entre les deux, on parlera d'agoniste partiel : Ils se mettent sur les récepteurs, parfois les activent, parfois ne les activent pas. Globalement, il y a moins d'activation de la cellule avec un agoniste partiel car tous les récepteurs occupés ne sont pas stimulés. [Courbes dose-action et dose-effet] :  Sur la courbe de gauche, on a une échelle linéaire. On observe que pour de faibles doses l'activité augmente rapidement. On a peu de précision, c'est pour cela qu'on utilise une échelle semi-logarithmique, logarithme en abscisse et linéaire en ordonnée Courbe de droite. Cela permet d'obtenir une sigmoïde étalant mieux l'effet dose pour les concentrations les plus faibles. On peut caractériser cette courbe par deux notions : - **Efficacité** = Effet maximum qui donne le sommet de la courbe. - **Puissance** = Le log changé de signe de la concentration qui donne 50% de l'efficacité. Cette puissance permet de positionner la courbe dans le champ des doses. Plus la puissance est élevée, moins il faut mettre de mg dans le comprimé. Si la puissance est supérieure à 6, on n'arrivera jamais à donner une dose satisfaisante. La notion de puissance est associée à la notion de sélectivité des récepteurs. Une molécule va pouvoir agir sur plusieurs récepteurs, mais les courbes dose-action vont varier en fonction des récepteurs. Ainsi, une même molécule va pouvoir agir sur les récepteurs A, B et C. La sélectivité est l'espacement des courbes dose-action en fonction des récepteurs qui nous intéressent. C'est une notion relative : En augmentant la dose, on peut perdre cette sélectivité en agissant sur les deux récepteurs. Si cette molécule agit sur le récepteur A, elle a toutes les chances d'agir sur le récepteur B car les courbes dose-actions sont presque superposées. Elle peut n'agir que peu sur le récepteur C à des concentrations 10\^-8 molaires. Donc, on a un certain degré de sélectivité entre récepteurs A et B versus C. Généralement, on parle de sélectivité quand il y a au moins un facteur 10 de concentration pour avoir un effet sur un récepteur par rapport à un autre. Si la puissance est liée à la position de la courbe dans la gamme de doses, l'efficacité est liée à l'effet maximum de la courbe dose-action et va pouvoir distinguer des agonistes complets, partiels et des antagonistes. **Agoniste complet** : Il se comporte comme une molécule qui quand elle va se fixer au récepteur va produire le maximum d'effet, maximum d'activation des mécanismes de transduction. Chaque fixation sur un récepteur induit une induction de la transduction. Activité intrinsèque = 1. **Agoniste partiel** : Il va pouvoir se mettre sur un récepteur et ne pas induire automatiquement l'induction de la transduction. Ainsi, pour un même nombre de récepteurs occupés, il y aura moins d'effet avec un agoniste partiel qu'avec un agoniste complet. Activité intrinsèque entre 0 et 1. **Antagoniste** : Il se fixe sur le récepteur mais ne le stimule pas. Action intrinsèque = 0. Si un agoniste partiel est capable de se mettre sur un récepteur sans l'activer à tous les coups, il lui faudra occuper plus de récepteurs pour avoir le même effet qu'un agoniste complet qui lorsqu'il se fixe au récepteur l'active à chaque fois. L'agoniste partiel se comporte aussi comme un antagoniste car s'il est sur un récepteur sans le stimuler, il empêche une autre molécule de stimuler ce récepteur. [Courbes dose-action] : Agoniste complet et partiel et occupation des récepteurs : Le produit 1 a un effet maximum supérieur au produit 6. 1 = agoniste complet. 6 = Agoniste partiel. Si on regarde la puissance de ces molécules, on regarde 50% de l'effet maximum. Donc, l'agoniste partiel est plus puissant que le produit 1. Efficacité : Le produit 1 atteint 100% de l'effet et le produit 6 n'atteint pas 100% de l'effet même en occupant tous les récepteurs. Quel que soit le nombre de récepteurs occupés, l'agoniste complet a toujours plus d'effet que l'agoniste partiel. Quel que soit l'effet considéré, on a besoin de moins de récepteurs occupés avec l'agoniste complet qu'avec l'agoniste partiel. [Agoniste complet et récepteurs de réserve] : Pour les produits tels que l'adrénaline, on a besoin seulement de 6% des récepteurs activés pour avoir l'effet maximum. En ayant seulement 6% des récepteurs on a activé la totalité des mécanismes de transductions dans la cellule et activer plus de récepteurs ne sert à rien. 94% des récepteurs semblent ne servir à rien et sont appelés récepteurs de réserve. On comprend mieux le rôle des récepteurs de réserve lorsque l'on s'intéresse à l'adrénaline et aux bronches : Il est vital d'avoir des bronches dilatées pour éviter les crises d'asthmes et que pour l'air pénètre bien. Cette dilatation est assurée par l'adrénaline, or elle n'est pas produite localement mais a niveau de la surrénale. Elle doit traverser toute la circulation sanguine pour simuler les récepteurs β2 qui sont sur les bronches. Ces récepteurs tapissent le muscle lisse bronchique pour être sûre d'attraper les molécules d'adrénaline. Les récepteurs de réserve au niveau des bronches servent à **SENSIBILISER** les bronches à une faible quantité d'adrénaline provenant des surrénales.  Lors de la destruction de récepteurs par l'inflammation ou par l'utilisation d'antagonistes, on a un déplacement des courbes vers la droite. Mais lorsque l'on a un agoniste, on conserve l'effet maximal tant que le nombre de récepteurs de réserve n'est pas totalement détruit. Pour l'agoniste partiel, on perd tout de suite l'effet maximal car on diminue le nombre de récepteurs, or tous les récepteurs sont utiles à l'effet. ***Asthme** : le principal traitement de secours est un agoniste partiel, le salbutamol. S'il y a destruction importante des récepteurs qui survient lors d'une inflammation. La ventoline perd rapidement de son effet et les patients vont aller voir leur médecin précocement. Il reste encore de fortes réserves de récepteurs et on peut améliorer l'état des patients avec des corticoïdes, de fortes doses de β2, voire de l'adrénaline en aérosol lors de réanimation. Si on donnait des agonistes complets aux patients, ils pourraient en abuser et attendre pour aller voir le médecin. Le nombre de récepteurs disponibles serait trop faible pour faire quelque chose.* Les agonistes partiels sont des agonistes mais aussi des antagonistes compétitifs. **ANTAGONISME COMPETITIF** : Un antagoniste est une substance qui va se mettre sur le récepteur en le stimulant peu ou pas. Il y a une compétition avec l'agoniste pour occuper le récepteur. La fixation va dépendre de l'affinité pour le récepteur de chacun et de la concentration d'agoniste et d'antagoniste.  Plus les concentrations d'antagonistes sont grandes, plus il faudra augmenter les concentrations d'agonistes pour maintenir l'effet. De la même manière, pour une concentration d'agoniste donnée, plus les concentrations d'antagonistes augmentent, plus l'effet de l'agoniste va diminuer car les courbes dose-action se déplacent vers la droite. On observe que l'effet maximal n'est pas diminué car il y a une compétition. Il suffit d'augmenter les doses d'agonistes pour surmonter l'antagoniste et obtenir l'effet maximum en éloignant l'antagoniste du récepteur par compétition. En présence d'antagoniste, pour une même dose, on va avoir un passage de l'effet E1 à E2 pour une dose d'antagoniste, puis à l'effet E3 en présence d'une dose plus forte. On a une diminution de l'effet avec l'augmentation de la dose d'antagoniste. Le déplacement dépend de la puissance de l'antagoniste caractérisé par un paramètre pharmacologique appelé la pA2. Mais on observe que l'effet maximal est conservé. Si on augmentait les doses d''agoniste on pourrait surmonter l'antagonisme. **ANTAGONISME NON COMPETITIF **: Il y a blocage des récepteurs ou des mécanismes de transduction par l'antagoniste. Il va se fixer soit au récepteur de manière irréversible, soit sur le récepteur mais à un site différent de celui de la fixation de l'agoniste, soit sur des mécanismes de transduction. Ainsi, l'augmentation des doses d'agoniste ne peut pas déplacer l'antagoniste, donc il y une perte de l'effet maximum. L'antagoniste non compétitif se comporte comme un destructeur de récepteur. Si on n'a [pas de récepteurs de réserve], on va avoir une diminution de l'effet maximum et un déplacement des courbes vers la droite. L'ensemble entraîne un écrasement des courbes vers la droite. Le déplacement dépend de la quantité d'antagoniste et de sa puissance. En présence de [récepteurs de réserve], l'antagoniste se conduit comme un destructeur de récepteurs. Mais, s'il n'a pas détruit plus que les récepteurs de réserve, il est possible de maintenir l'effet maximal en augmentant les doses d'agonistes.  Par contre, quand on aura occupé la totalité des récepteurs de réserve, chaque occupation supplémentaire va faire décroitre l'effet max de l'agoniste et il ne sera plus possible de surmonter l'effet de l'antagoniste par augmentation des doses d'agoniste.  [ Interaction agoniste complet-agoniste partiel] : L'agoniste partiel a un effet, mais il occupe des récepteurs sans les stimuler. Il va empêcher l'agoniste complet d'activer des récepteurs. Si on regarde l'agoniste complet A, l'agoniste partiel B. L'agoniste partiel en occupant des récepteurs va empêcher l'agoniste A d'agir et va diminuer l'effet de A en se comportant comme un antagoniste. La courbe dose-action de A va se déplacer vers la droite. Pour une même dose de produit A on va avoir une diminution de l'effet bien qu'on ait mit une substance agoniste. *Exemple : Patient atteint d'un cancer traité sous morphine qui est un agoniste complet. L'interne veut lui ajouter un antalgique qui est un dérivé morphinique, agoniste partiel. Cet agoniste partiel va déplacer la morphine de ses récepteurs et le patient va avoir plus mal que si on ne lui avait rien donné.* [Agoniste partiel selon l'activité basale] : L'agoniste partiel va se comporter de la même manière lorsqu'il y a à l'état basal sécrétion d'un médiateur endogène agoniste complet. L'adjonction de l'agoniste partiel va diminuer l'action de l'agoniste complet. Sans état basal, on verrait un effet de l'agoniste partiel. *Exemple : Les β-bloquant bloquent l'adrénaline au niveau du cœur. Ils vont avoir un effet vis-à-vis des décharges d'adrénalines qui pourraient causer un IDM par accélération du rythme cardiaque chez les patients avec des coronaires obstruées. Avec un antagoniste pur, la fréquence passerait à 50bpm supprimant complètement les effets de l'adrénaline endogène induisant une fréquence de 60bpm au repos. A 50bpm, il est impossible de monter des escaliers sans s'essouffler. Quand on met un agoniste partiel β-bloquant qui augmente la fréquence cardiaque de 10-15bpm, on va avoir une fréquence cardiaque de 60-65bpm. Si on a une décharge d'adrénaline, elle ne pourra pas stimuler les récepteurs cardiaques car l'agoniste partiel y est fixé. Il protège d'une récidive d'IDM par son rôle antagoniste. On peut donc faire des efforts comme monter des escaliers.* [Synergie et potentialisation] : On parlera de **SYNERGIE** lorsque 2 produits ont les mêmes effets et que leur addition va faire ajouter leurs effets de manière partielle, totale ou plus que la somme des 2 effets. Il y a **POTENTIALISATION** lorsque les 2 effets sont différents et la présence d'un produit va augmenter l'effet de l'autre produit. *Exemples :* - *Utilisation de paracétamol (effet antalgique) et de codéine (effet antalgique) : La somme des 2 produits a un effet supérieur que chaque produit pris isolément Synergie.* - *Chez le dentiste, quand on subit une extraction dentaire, on a un anesthésique (calme douleur) et un vasoconstricteur pour éviter les saignements. Le vasoconstricteur va empêcher l'anesthésique d'être lavé par le flux sanguin et va lui permettre de rester plus longtemps en plus forte concentration au niveau de la dent. On aura moins mal en présence de vasoconstricteur qu'avec l'anesthétique seul Potentialisation.* Potentialisation : Déplacement des courbes vers la gauche. Pour un même effet la dose nécessaire sera plus faible, pour une même dose l'effet sera plus grand.