Absorption et Distribution des Médicaments 2021-2022 PDF

3éme année Pharmacie Pharmacologie Devenir du médicament dans l’organisme Année universitaire 2021-2022  Introduction  La pharmacocinétique Étudie le sort du médicament dans l’organisme, depuis son administration jusqu’à son élimination. Etude descriptive et...

3éme année Pharmacie Pharmacologie Devenir du médicament dans l’organisme Année universitaire 2021-2022  Introduction  La pharmacocinétique Étudie le sort du médicament dans l’organisme, depuis son administration jusqu’à son élimination. Etude descriptive et quantitative du devenir d’un principe actif dans l’organisme Permet d’établir des règles d’évolution des concentrations du médicament en fonction du temps. Conditionne – Le choix du médicament Elimination (rénale ou hépatique) – Les modalités d’utilisation du médicament Posologie = dose et fréquence d’administration Voie d’administration  Rôle: l’application de ces règles à un malade donné de façon à ajuster son traitement en fonction des paramètres qui lui sont personnels (âge, poids, pathologies associées…). 4 étapes – Absorption – Distribution – Métabolisme – Elimination ABSORPTION DES MEDICAMENTS  I.DÉFINITION L'absorption est un phénomène qui correspond au transfert du médicament dans la circulation générale à partir de son site d’administration. Cette étape n’existe pas lorsque le médicament est introduit directement dans la circulation par voie intraveineuse, intra- artérielle et intra-cardiaque. Une même molécule médicamenteuse sera absorbée différemment selon la voie et la forme d'administration. Le médicament doit d’abord être mis en solution avant de franchir les membranes on distingue deux étapes La libération: La désintégration de la forme solide de la molécule; sa vitesse dépend de la forme pharmaceutique du médicament ( formes a libération rapide , prolongée ou retardée ) La dissolution: Permet au PA de traverser les membranes Ultra-structue de la barrière physiologique impliquée dans l’absorption II.Les propriétés physico-chimiques impliquées dans l'absorption des médicaments II.1.Caractère de solubilité A cause de la nature lipoprotéique des membranes biologiques, le principe actif doit être suffisamment lipophiles pour traverser la membrane cellulaire, et suffisamment hydrosoluble pour se dissoudre dans l'eau. Liposolubilité: Ks = concentration du médicament dans un solvant non polaire/ concentration du médicament dans un solvant polaire.Hydrosolubilité: Les substances peu hydrosolubles sont faiblement résorbées au niveau digestif car la quantité se trouvant en solution est très limitée. Certains mécanismes d’absorption n’auront lieu que pour les molécules liposolubles, cependant un seuil d’ hydrosolubilité doit être conservé pour assurer la dissolution du médicament dans la phase aqueuse intra cellulaire Un état d’équilibre doit exister entre l’hydrosolubilité et la liposolubilité II.2.Etat d'ionisation: Les molécules médicamenteuses sont des acides ou des bases faibles, caractérisées par leur pKa. L’ionisation des médicaments dépend de leur pKa et du pH du milieu dans lequel ils se trouvent. La fraction ionisée peut être calculée par l’équation d’Henderson- Hasselbach : On considère que la forme non ionisée d'un médicament est lipophile et donc susceptible d’étre absorbée. Acide faible s’ionise plus en milieu alcalin ce qui limite son passage transmembranaire. Base faible s’ionise plus en milieu acide ce qui limite son passage transmembranaire. Théorie de la diffusion des médicaments par effet pH II.3.Masse molaire: La vitesse de transfert d’un médicament est inversement proportionnelle à sa masse molaire. III.Les mécanismes impliqués dans l'absorption des médicaments Filtration  Passage à travers les Pinocytose pores de la membrane cellulaire  Concerne les grosses molécules  Concerne l’eau et les molécules de faible poids moléculaire  Se fait selon le gradient de pression hydrostatique ou osmotique ;  Pas de saturation, pas de spécificité et pas de compétition  IV.Absorption digestive  Caractéristiques du tube digestif : Éléments Rôle physiologique pH vascularisation anatomiques Estomac -Sécrétion par le fundus de la 1.5 – 3.5 faible (fendus, antre) mucine, pepsinogène et acide chlorhydrique - sécrétion par l’antre de la gastrine Intestin grêle Absorption par les villosités des 5-8 importante éléments nutritifs et médicamenteux  Estomac : Lieu peu favorable : - Faible surface (1 m2) - Faible vascularisation (0.2l/min) - Temps de latence modéré (vidange gastrique) - pH acide: 1,5 à 3,5 => dégradation de certains composés Mais milieu favorable: Pour les médicaments acides faibles. Pour la transformation de certains principes actifs (clorazépate en nordiazépam).  Intestin grêle :  Lieu très favorable : - surface, longueur, élevées : 200 m2, 4-5 m - pH 5 à 8 - Forte vascularisation (1 l/min) , villosités, capillaires lymphatiques - Transporteurs actifs - Bile, surfactant: accroît la solubilisation des PA. - Concerne la majorité des formes per os IV.1.Facteurs limitant la résorption digestive des médicaments  Dissolution: Un médicament ne peut être absorbé que s’il se trouve sous forme dissoute. Donc la faible hydrosolubilité des formes non ionisées limite la résorption digestive des médicaments.  Vidange gastrique: dans la plupart des cas l’absorption étant plus rapide dans l’intestin que dans l’estomac, la modification de la vidange gastrique modifie la vitesse d’absorption.  Débit sanguin: Au niveau intestinal, le débit sanguin influence directement la vitesse de résorption des médicaments liposolubles. IV.2.Facteurs influençant l’absorption digestive des médicaments  les constituants physiologiques de la digestion: Les sécrétions digestives peuvent entraîner des modifications physico-chimiques des molécules médicamenteuses, ces modifications sont responsables de la diminution ou de l’annulation de l’absorption digestive des médicaments. Exp: o La dégradation chimique de la pénicilline G par la forte acidité du milieu gastrique.  Interaction avec les éléments physique de l’alimentation o Augmentation du débit sanguin splanchnique. o Diminution de la vidange gastrique. o Le calcium des produits laitiers complexe certains médicaments (tétracyclines)  Interactions médicamenteuses  Modification des propriétés physico-chimiques (variation de pH, formation de complexe)  Modification de la vidange gastrique  Modification du flux sanguin splanchnique  Influences des états pathologiques Exemples Conséquences Absence de sécrétion du facteur Diminution de l’absorption intestinale intrinsèque de la vitamine B12 Absence de sécrétion biliaire Diminution de l’absorption de la vitamine K Dégénérescence des villosités Diminution de l’absorption intestinale intestinales de tous les médicaments V. Absorption rectale  souvent utilisée chez l’enfant  Effet de premier passage hépatique et/ou pulmonaire  Aléatoire et imprévisible  Mêmes mécanismes d’absorption, en particulier la diffusion passive VI. Absorption pulmonaire  Diffusion passive  L’absorption des substances volatiles et les gaz se fait au niveau de la paroi alvéolaire et à un degré moindre au niveau de la trachée.  Vaste surface d’échange, epithélium très fin, riche vascularisation  Les composés très solubles sont extraits en totalité de l’air alvéolaire à la fin de chaque inspiration  VII. Absorption après administration par voie parentérale  Voies intra-arterielle et intraveineuse: ne sont pas concernées.  Voie intramusculaire:  Diffusion passive ou diffusion facilitée.  Les muscles sont hautement vascularisés mais peu innervés, permettant une absorption rapide (en 10 à 30 minutes) et peu douloureuse  Une forte irrigation du tissu musculaire, par dilatation des vaisseaux sanguins (action de la chaleur, etc.), maintient un gradient de concentration élevé et favorise une absorption musculaire rapide.  La voie sous cutanée:  diffusion passive ou diffusion facilitée.  Pour accélérer le transfert du médicament du milieu sous cutané vers le milieu circulant, on associe une enzyme (hyaluronidase).  il est peu vascularisé mais richement innervé, ce qui explique que l'absorption par cette voie sera relativement lente et douloureuse VIII. Absorption perlinguale  Essentiellement par diffusion passive  Evite l’action des enzymes digestives et le mélange du médicament avec le bol alimentaire  Effets de premier passage perte de médicament par métabolisme avant son arrivée dans la circulation générale, des son premier contact avec l’organe responsable de la biotransformation  Effets de premier passage Voies d’administration Nature de l’effet de premier passage Intra-artérielle Absence Intraveineuse, Effet de premier passage pulmonaire intramusculaire, sous- cutanée, pulmonaire, percutanée, perlinguale Orale Effet de premier passage pulmonaire, hépatique et intestinale rectale - Si absorption par les veines hémorroïdales supérieures et moyennes : effet de premier passage pulmonaire - Si absorption par les veines hémorroïdales inférieures : effet de premier passage hépatique et pulmonaire  Notion de biodisponibilité  Quantité de médicament atteignant la circulation générale après administration.  Conjonction de 2 phénomènes: - Résorption (f). - Effets de 1° passage (f’)  La biodisponibilité de la voie IV est de 100%  F de la voie orale (per os) très variable  La distribution des médicaments I. Introduction  Correspond au processus de répartition du médicament dans l’ensemble des tissus et organes.  le médicament se retrouve dans la circulation générale  se fixe sur les protéines plasmatiques par des liaisons réversibles.  La fraction libre du médicament, qui est en équilibre avec la fraction liée, va quitter la circulation sanguine pour diffuser dans les tissus.  Certains médicaments se fixent également sur les éléments figurés du sang. Forme libre: Médicament est diffusible, active pharmacologiquement Forme liée : Inactive pharmacologiquement II. LA DISTRIBUTION SANGUINE II.1. Fixation sur les éléments figurés du sang appréciée par le rapport érythro- plasmatique pour 1 ml de sang: Quantité du mdt au niveau des hématies / quantité du mdt au niveau du plasma Si supérieur a 1 fixation élevée Promazine oxaliplatine Comportement pharmacocinétique particulier Remarque : La valeur des paramètres pharmacocinétiques, des médicaments qui se fixent sur les éléments figurés du sang, doit être exprimée en données sanguines et non plasmatiques. II.2.Fixation sur les protéines plasmatiques phénomène réversible. Répond à la loi d’action de masse dépend de la concentration de la protéine liante ainsi que de l’affinité du médicament pour cette protéine. Loi d’action de masse : Ka [M]+[P] [M–P] Kd Ka = [M-P] / ( [M] + [ P ]) Ka : constante d’association Kd = 1 / Ka Kd constante de dissociation  Les protéines plasmatiques impliquées dans la fixation des médicaments:  l’albumine ;  l’–glycoprotéine acide ;  les globulines (, , ) ;  les lipoprotéines (HDL, LDL, VLDL). a. Caractéristiques de la fixation plasmatique des médicaments  L’affinité : Exprimée par la Constante d’affinité ou d’association Ka. plus Ka est grand , plus la liaison est stable.  Nombre de site de fixation Les sites de fixation sur une protéine peuvent être restreints ou nombreux.  Spécificité Il existe des sites de fixation spécifique pour certains médicaments.  Pourcentage de fixation Permet de classer les médicaments en : fortement fixés, moyennement fixés et faiblement fixés. Fixation des médicaments acides faibles L’albumine est la seule protéine porteuse. L’affinité est élevée, par contre le nombre de sites est faible. Fixation des médicaments bases faibles Les médicaments bases faibles se fixent à toutes les protéines circulantes mais vis-à-vis de l’albumine l’affinité est faible et le nombre de sites est élevé. b. Facteurs qui influencent la fixation proteique Variation de la fixation si : -Fluctuations des concentrations en protéines plasmatiques. -Modification de la conformation des protéines. -Compétition sur un même site de fixation  pH sanguin: - Fraction chargée et non chargée change Exp: - Lors de l’acidose métabolique, l’affinité entre le médicament et la protéine liante peut être altérée par modification de la conformation de la protéine (par fixation des protons). - Un médicament basique, initialement fixé sur alpha 1 GPA au pH physiologique va se trouver non chargé à un pH plus élevé et se fixer sur les lipoprotéines aptes à fixer les molécules non chargées.  L’âge  Nouveau né: Modification structurale de l’albumine + ↑ bilirubine et acides gras  Personne âgé: Hypoalbuminémie.  Femme enceinte: Hypoprotéinémie.  Site de liaison: - Médicaments acides faibles: nombre réduit de site de liaison, affinité plus grande et une fixation saturable. - Médicaments bases faibles: nombre plus grand de site de liaison, affinité moindre et une fixation insaturable.  Facteurs pathologiques  Insuffisance hépatique, Insuffisance rénale, brûlures : hypo albuminémie  Névrose, psychose, schizophrénie : Hyper albuminémie  Infarctus du myocarde, maladie de Crohn : ↑ 1-glycoprotéine acide.  Infections chroniques : ↑ -globuline  Hyperthyroïdisme : ↑ lipoprotéines  Interactions: - Substances endogènes: L’augmentation des acides gras libres et la bilirubine ( particulièrement chez le nouveau né) => diminution liaison « acide faible » - Interactions médicamenteuses: inhibition compétitive Inhibition non compétitive  Classification générale: Pourcentage de classification Exp de médicaments liaison Supérieur à 75% Médicaments Warfarine 99% fortement fixés Compris entre 45- 75% Médicaments Penicilline G 52% moyennement fixés Inférieur à 45% Médicaments Paracétamol 4% faiblement fixés III. Diffusion tissulaire des médicaments  La diffusion tissulaire correspond au processus de répartition (distribution) d’un médicament dans l’ensemble des tissus et compartiments liquidiens.  Interagit avec les récepteurs spécifiques , subit des réactions de biotransformations et/ou peut être stocké.  Etat d’équilibre entre les deux formes tissulaires libre et liée.  III.1. Mécanismes de passage a) Transfert passif  Par diffusion passive, diffusion facilitée ou filtration.  Le passage se fait à travers les pores ménagés entre les cellules de l'endothélium permettant la filtration que de molécules d'un poids moléculaire inférieur à 64 000. b)Transfert actif  Dans le cas d’une fixation préférentielle des tissus pour certains médicaments. Ex : thyroïde et iodures  III.2. Facteurs influençant la distribution tissulaire  Fixation aux protéines plasmatiques: - Seule la fraction libre d’une substance médicamenteuse peut diffuser vers les tissus. Exemple : Acide salicylique, fixation élevée à l’albumine => Faible distribution tissulaire  Caractéristiques physicochimiques du médicament Seule la fraction liposoluble et non ionisée traverse la membrane cellulaire de nature lipido-protidique. La diffusion à travers la membrane lipidique est un facteur limitant la diffusion tissulaire.  Affinité particulière des organes : Pour un même médicament, la quantité fixée diffère d’un organe à l’autre. On peut expliquer ceci par : - un tropisme vers le site d’action - l’activité métabolique et excrétrice ; - les réactions chimiques entre médicaments et constituants de l’organisme (tetracycline).  Irrigation des organes et débit sanguin locale La vitesse de captation tissulaire des médicaments dépend de l’état d’irrigation des organes, Les tissus peuvent être classés selon leur vascularisation : - Tissus richement vascularisés : cœur, poumons, foie, reins, cerveau, glandes endocrines -Tissus moyennement vascularisés : peau, muscles -Tissus peu vascularisés : moelle, tissu adipeux -Tissus très peu vascularisés : os, dents, tendons, ligaments, cartilages, phanères (Ces deux derniers représentent un lieu de stockage avec la possibilité d’atteindre, dans ces tissus, des concentrations toxiques si le médicament est utilisé au long cours.) III.3.Stockage des médicaments dans les organes  Réservoirs cellulaires: - Tissu adipeux: Md liposoluble, exp ; barbituriques. Réservoir assez stable du fait de son débit sanguin assez faible - Tissu osseux: tetracycline adsorbe sur la surface de la matrice osseuse. Le tissu osseux peut devenir un réservoir à libération lente d’agent toxique tlq: plomb … Ex: amiodarone(Cordarone®). -Accumulation dans les tissus profonds (muscles, graisses). -Demi-vie: 28-50 jours! Entretien: prise 5j/7 (fenêtre thérapeutique). -Persistance de l’effet pharmacologique plusieurs semaines après arrêt de la prise (10-30j) ! III.4.Phénomènes de redistribution: Pour certains médicaments liposolubles, la distribution tissulaire peut être si rapide et intense dans certains organes à fort débit sanguin, que l’on assiste à une inversion du gradient de concentration avec des concentrations plus élevées dans le tissu que dans le plasma. Il en résulte une redistribution de ces médicaments vers le plasma. Exp: le thiopental va diffuser très rapidement dans le système nerveux central et induire une anesthésie rapide mais en créant un gradient de concentration tel que cette situation va rapidement s’inverser et le thiopental va être éliminé du cerveau III.5. Passages particuliers des médicaments Certains organes disposent de structures propres qui limitent la diffusion des médicaments. On utilise le terme de “ barrière ” tissulaire pour décrire ces structures.  Passage dans le système nerveux central (S.N.C) - molécules liposolubles non ionisées. - Inflammation de la barrière hemato encéphalique - Réactions de biotransformation.(ex : mono-amino-oxydases, les catéchol-o- méthyl-transférases, les GABAtransaminsases) - le système de la P-glycoprotéine (PGP), pompe qui rejette dans les capillaires des substances (telles que les anticancéreux, les stéroïdes…) ayant pénétré dans la cellule. Suivant les cas, la présence de barrière protégeant le SNC peut être considérée comme un facteur favorable ou défavorable à la thérapeutique. - La pénicilline G ne franchissant pas la BHE illustre paradoxalement l’aspect bénéfique du phénomène car cet antibiotique est épileptogéne, mais en cas de méningite elle la traverse. - La dopamine (en déficit chez les parkinsoniens) ne traverse pas la BHE si elle est donnée. - Anticancéreux limite traitement des tumeurs du cerveau.  Passage transplacentaire des médicaments - les grosses molécules (héparine, insuline, curares) ne passent pas. - Risque de malformation congénitale : effet tératogène. - Risque d’intoxication à la naissance du nouveau - né. Exp: Anesthésiques généraux, anticancéreux, analgésiques, benzodiazépines, neuroleptiques, thalidomide.  IV. Volume de distribution (Quantification de la distribution):  Volume fictif (ou “ apparent ”) dans lequel devrait se distribuer une quantité de médicament pour être en équilibre avec la concentration plasmatique.  Le volume de distribution Vd représente l’aptitude d’un médicament à diffuser dans les tissus. Plus le Vd est élevé, plus la drogue se distribue dans les tissus. Vd= Q / Cp Q = quantité totale de médicament dans l’organisme à T Cp = concentration plasmatique du médicament à T Vd = Clairance / Ke