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Cibles et mécanismes d’action des médicaments UE 1G Dr Aurélien OLICHON EDITION 2023  CIBLES ET MECANISMES D’ACTION DES MEDICAMENTS La reproduction même partielle de document est interdite sous peine de sanction pénale...

Cibles et mécanismes d’action des médicaments UE 1G Dr Aurélien OLICHON EDITION 2023  CIBLES ET MECANISMES D’ACTION DES MEDICAMENTS La reproduction même partielle de document est interdite sous peine de sanction pénale prévues par l'article L335-2 du code de la propriété intellectuelle qui dispose que "Toute édition d'écrits, de composition musicale, de dessin, de peinture ou de toute autre production, imprimée ou gravée en entier ou en partie, au mépris des lois et règlements relatifs à la propriété des auteurs, est une contrefaçon et toute contrefaçon est un délit. La contrefaçon en France d'ouvrages publiés en France ou à l'étranger est punie de trois ans d'emprisonnement et de 300 000 euros d'amende". LISTE DES ABREVIATIONS AMPc : Adénosine monophosphate cyclique EGF : facteur de croissance de l’épiderme EGFR : récepteur au facteur de croissance de l’épiderme ErbB/HER : récepteur de la famille de l’EGFR EPO : érythropoïétine EPOR : récepteur à l’érythropoïétine FGF : facteur de croissance des fibroblastes FGFR : récepteur au facteur de croissance des fibroblastes GABA : Acide gamma amino butyrique GLP-1 : récepteur du glucagon-like peptide-1 GMPc : Guanosine monophosphate cyclique ROC : receptor-operated channel RTK : récepteur tyrosine kinase RTKi : inhibiteur pharmacologique de récepteur tyrosine kinase TNFα = Tumor Necrosis Factor alpha TGFβ= Transforming Growth Factor bêta 7TM : récepteur à 7 domaines transmembranaires (=RCPG) VEGF : facteur de croissance endothélial vasculaire VEGFR : récepteur au facteur de croissance endothélial vasculaire VOC : voltage-operated channel UNIVERSITE DE LA REUNION | UFR SANTE | 2020 | REPRODUCTION INTERDITE 1  CIBLES ET MECANISMES D’ACTION DES MEDICAMENTS Table des matières I. Les principaux récepteurs membranaires cibles de médicaments...................................................... 3 I-1. Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG)................................................................................. 3 I-2. Les Récepteurs à activité enzymatiques ou couplés à une enzyme.................................................... 6 I-3. Récepteurs ionotropes et canaux ioniques........................................................................................... 8 II. Les récepteurs nucléaires..................................................................................................................... 10 III. Les enzymes (autres que récepteurs membranaires)........................................................................ 11 IV. Les anticancéreux ciblant l’ADN ou le cytosquelette........................................................................ 11 UNIVERSITE DE LA REUNION | UFR SANTE | 2020 | REPRODUCTION INTERDITE 2  CIBLES ET MECANISMES D’ACTION DES MEDICAMENTS I. Les principaux récepteurs membranaires cibles de médicaments Les récepteurs membranaires sont des protéines exprimées par la voie de sécrétion des protéines, passant par une traduction liée au réticulum endoplasmique, une voie de glycosylation dans l’appareil de Golgi, avant d’être transportées par des vésicules vers la membrane plasmique dans laquelle elles seront ancrées par des régions hydrophobes. I-1. Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) Les Récepteurs Couplés aux Protéines G représentent plus de 25% des cibles de médicaments et les cibles de près de 40% des spécialités pharmaceutiques commercialisées. Ces récepteurs sont codés par près de 1000 gènes dont près de 800 récepteurs distincts sont retrouvés chez l’homme. Ces séquences représentent près de 1% de la taille du génome humain. Tous ces Récepteurs couplés aux protéines G ont une caractéristique commune sur le plan structural. Ils possèdent tous 7 domaines transmembranaires (7TM). Ce chiffre impair implique que les extrémités de la protéine sont retrouvées dans des espaces différents, la partie amino-terminale étant toujours extracellulaire et l’extrémité carboxy-terminale cytoplasmique, et que des boucles hydrophiles inter région TM soient au nombre de 3 de chaque côté de la membrane. La partie extracellulaire du récepteur joue un rôle senseur de médiateurs. Chaque RCPG possède un site de fixation spécifique et sélectif de certains médiateurs. Une 1ère classification selon des critères de structure permet de distinguer 3 types de récepteurs, Classe A, B ou C (voir figure 1). Figure 1 : Les trois classes principales de Récepteurs à 7 domaines transmembranaires (R= récepteur, ext= milieu extracellulaire, mb= membrane plasmique, cyt= cytoplasme). Les ligands (L) sont indiqués en couleur. Le nom de médiateur endogène confère souvent le nom du récepteur (ex : le récepteur bêta 2 à l’adrénaline =β2AR). Des exemples de ligands sont indiqués à titre informatif sous les schémas. Classe A : le site de fixation se situe au niveau de la partie externe de la bicouche lipidique de la membrane cytoplasmique. Classe B : le site de fixation est extracellulaire au niveau des boucles inter domaines TM. Classe C : le site de fixation du ligand est extracellulaire et exclusivement constitué de la région amino- terminale précédant le premier TM. UNIVERSITE DE LA REUNION | UFR SANTE | 2020 | REPRODUCTION INTERDITE 3  CIBLES ET MECANISMES D’ACTION DES MEDICAMENTS Les récepteurs à 7 TM sont couplés à des protéines G. Les protéines G sont des petites GTPases hétérotrimériques associant une sous-unité alpha (Gα), une sous unité bêta (Gβ) et une sous-unité gamma (Gγ). Il existe 16 gènes codant les Gα, 5 Gβ et 12Gγ, conduisant à autant de combinaisons de trimères possibles pouvant être recrutés par les récepteurs à TM en fonction de complémentarités conformationnelles sélectives. Les protéines Gα ont un rôle fonctionnel régulateur de la transduction du signal vers les partenaires protéiques intracellulaires des RCPG (Figure 2). _ Les Gα s stimulent comme effecteur une protéine membranaire, l’Adénylate cyclase, dont l’activité enzymatique produit de l’AMP cyclique à partir d’ATP (adénosine Triphosphate). L’AMPc est un médiateur intracellulaire important qui active différentes voies de signalisation conduisant à la réponse de la cellule au ligand initial du RCPG. Le ligand du RCPG est considéré comme un premier messager et l’AMPc comme un second messager. Les RCPGα s induisant une voie métabolique sont dit métabotropes. _ les Gα i inhibent l’Adénylate cyclase et donc les voies médiées par l’AMPc. Les RCPGα i sont donc inhibiteurs de signaux. _ Les Gα q/11 stimulent la voie de la Phospholipase C (PLC) génératrice de seconds messagers Diacyl Glycerol (DAG) et inositol 3 phosphate (IP3), et conduisant à l’accumulation de calcium (Ca2+) intracellulaire dans le cytoplasme. _ les Gα 12 et Gα 13 ont d’autres effecteurs plus variables. Figure 2 : Transduction du signal par des RCPG métabotropes générant des seconds messagers intracellulaires. Exemples de RCPG selon leur association avec une protéine G alpha. Ainsi les RCPG des classes A,B ou C peuvent être également divisés en sous-classes en fonction de la protéine Gα à laquelle ils s’associent. UNIVERSITE DE LA REUNION | UFR SANTE | 2020 | REPRODUCTION INTERDITE 4  CIBLES ET MECANISMES D’ACTION DES MEDICAMENTS Le mécanisme de transduction du signal extracellulaire vers le signal intracellulaire passe par des modifications conformationnelles des récepteurs et des protéines G. En absence de messager, les protéines G alpha sont liées au nucléotide GDP et ont une conformation induisant pas ou peu d’interaction avec les effecteurs. Lorsqu’un ligand agoniste se lie au récepteur, il induit un ajustement conformationnel de celui-ci ayant plusieurs conséquences possibles. Soit le récepteur se dimérise, soit il interagit avec un partenaire protéique membranaire (qui peut être un autre RCPG ou non), soit il change de conformation. Ces différentes possibilités de modification du récepteur à 7TM induisent une modification structurelle sur la face intracellulaire qui provoque la dissociation du GDP de la Gα et son remplacement par du GTP (qui est très concentré dans le cytoplasme). La liaison au GTP induit la dissociation de Gα de ses partenaires β et γ, et l’activation subséquente des effecteurs. Le taux de réponse à la liaison d’un ligand va dépendre de sa concentration et de son effet sur la conformation du récepteur. Ainsi l’activité intrinsèque d’un récepteur peut être modulée entre 0 à l’état basal et 1 à l’état maximal. _ Un agoniste plein ou entier induira le taux d’activation maximal (normalisé à 1) _ Un agoniste moins efficace est dit agoniste partiel. _ Un antagoniste neutre bloque la stimulation par un agoniste et maintient le RCPG à son état basal, considéré comme de niveau 0. _ un agoniste inverse entraine un découplage du récepteur à sa protéine G et diminue l’activité basale du RCPG. Il existe des agonistes inverse entier (plein) ou partiel. Des mutations activatrices ou inhibitrices de certains gène codant des RCPG modifient le niveau d’activité de ces récepteurs et sont à l’origine de pathologies humaines (cancers, diabète insipide, nanisme,…). Des nombreux médicaments sont agonistes ou antagonistes des RCPG. Notamment les bêta bloquants sont une famille de molécules antagonistes compétitifs des récepteurs RCPGs de l’adrénaline, exprimés sur les cellules cardiaques ou pulmonaires. médicament propriété récepteur ligand Effet endogène morphine agoniste opioïde enképhaline analgésie salbutamol agoniste bêta 2 adrénaline bronchodilatateur adrénergique adrénaline agoniste adrénergique adrénaline Traitement choc anaphylactique propranolol antagoniste bêta 2 adrénaline maladies cardio- adrénergique vasculaires atropine antagoniste muscarinique acétylcholine Accélération rythme cardiaque chlorpromazine antagoniste dopaminergique dopamine neuroleptique cetirizine antagoniste histaminergique histamine antiallergique Tableau 1 : exemples de médicament agonistes ou antagonistes de RCPG UNIVERSITE DE LA REUNION | UFR SANTE | 2020 | REPRODUCTION INTERDITE 5  CIBLES ET MECANISMES D’ACTION DES MEDICAMENTS I-2. Les Récepteurs à activité enzymatiques ou couplés à une enzyme. Les récepteurs à activité enzymatique présentent un domaine extracellulaire de fixation de leur ligand spécifique, et un domaine intracellulaire à activité enzymatique. On distingue 3 familles en fonction de leurs activités enzymatiques : les récepteurs à activité tyrosine Kinase (RTK), les récepteurs à activité sérine/thréonine kinase, et les récepteurs à activité guanylate cyclase. Les kinases sont des enzymes capables de transférer un groupe phosphate gamma de l’ATP sur un groupe hydroxyle de leur substrat. Un groupe phosphate est chargé négativement et induit des modifications de conformations ou de capacité d’interaction avec des partenaires protéiques. L’activité guanylate cyclase produit, à partir du GTP, du GMP cyclique (GMPc) qui sera un second messager actif. De rares médicaments ciblent les guanylates cyclases alors que les kinases sont des protéines pour lesquelles une batterie d’inhibiteurs ou de modulateurs sont développés. Les récepteurs à activité tyrosine Kinase (RTK) Les récepteurs à activité tyrosine kinases sont une famille importante de cibles de médicaments. En effet ces récepteurs sont impliqués dans le développement embryonnaire, la prolifération cellulaire, la différenciation cellulaire, le cycle cellulaire, le métabolisme ou certaines voies de l’immunité. En réponse à un ligand (insuline, VEGF, EGF, NGF, cytokines, TGF bêta, immunoglobulines…) ces récepteurs à l’état dimériques vont induire une phosphorylation croisée sur les tyrosines entre leurs sous-unités catalytiques intracellulaires. Les régions phosphorylées vont recruter des partenaires protéiques induisant une voie de signalisation intracellulaires aboutissant à l’expression de gènes spécifiques de la réponse cellulaire. Figure 3 : modèle de d’activation des récepteurs à activité tyrosine kinase. Les médicaments ciblant la voie des RTK peuvent agir à différents niveaux. Sur le plan extracellulaire, des anticorps monoclonaux ou des fragments solubles de récepteurs sont utilisé pour piéger le ligand et prévenir l’activation de son récepteur. Au contraire, un ligand substitutif tel que l’insuline recombinante peut être administré pour compenser le déficit en insuline. Des anticorps sont développés comme antagoniste ou inhibiteur de la dimérisation de la région extracellulaire de différents récepteurs. Pour cibler le domaine enzymatique intracellulaire, de petites molécules pharmacologiques capables de diffuser à travers les membranes sont utilisées. Ces inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase sont regroupé sous le nom de RTKi. D’autres inhibiteurs ciblent les enzymes des voies de signalisations intracellulaires en aval de ces récepteurs. UNIVERSITE DE LA REUNION | UFR SANTE | 2020 | REPRODUCTION INTERDITE 6  CIBLES ET MECANISMES D’ACTION DES MEDICAMENTS Les récepteurs à activité serine/thréonine kinase Certains récepteurs comme le récepteur au TGF bêta impliqué dans certains cancers possèdent une activité serine/thréonine kinase intracellulaire. Des inhibiteurs de leur activité enzymatique sont en cours de développement. Les récepteurs couplés à des protéines kinases cytosoliques Ces récepteurs ne possèdent pas d’activité kinase mais sont fortement associés à une kinase cytosolique. Le récepteur à l’érythropoïétine, à l’interleukine 2 ou à l’hormone de croissance sont couplés à la tyrosine kinase Jak (Janus Kinase). Le récepteur à l’interleukine 1 ou celui du TNF alpha sont couplés à des sérines/thréonine kinases pro-inflammatoire. Le TNFα est une cytokine cible d’anticorps monoclonaux empêchant sa liaison à son récepteur. Des biothérapies innovantes visant le même objectif ont produit par génie biologiques des protéines de fusion entre une partie d’immunoglobuline et des fragments de récepteurs endogènes. Ces médicaments sont utilisés dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. médicament propriété Récepteur ligand Effet ou cible endogène Insuline Agoniste Récepteur à insuline diminution de la recombinante substitutif l’insuline glycémie dans le diabète de type I Erythropoïétine Agoniste Récepteur à Hormone Contrôle de la quantité de synthèse substitutif l'EPO (EPO- érythropoïétine de globules rouges biologique R) produite par le (anémie, cancer, rein insuffisance rénale) Trastuzumab Anticorps EGFR /HER2 EGF Bloque la progression antagoniste de cancer du sein exprimant HER2 Pertuzumab Anticorps Récepteur EGF Bloque la progression bloquant la EGFR de cancer du sein du dimérisation (=HER2) sein exprimant HER2 du EGFR Bevacizumab Anticorps Ligand VEGF VEGF Limite la bloquant le vascularisation des ligand cancers Sorafénib RTKi VEGFR VEGF Limite la Inhibiteur vascularisation des compétitif cancers de l’enzyme etanercept Fusion TNF Ligand TNF TNF alpha Immunosuppresseurs recepteur- alpha dans la polyarthrite Fc, rhumatoïde bloquant le ligand Tableau 2 : exemples de médicament ciblant les fonctions des Récepteurs à activité kinases. UNIVERSITE DE LA REUNION | UFR SANTE | 2020 | REPRODUCTION INTERDITE 7  CIBLES ET MECANISMES D’ACTION DES MEDICAMENTS I-3. Récepteurs ionotropes et canaux ioniques. Les récepteurs canaux Les récepteurs canaux sont des multimères de protéines transmembranaires formant un passage étroit sélectifs d’ions. Ils sont activés en réponse à des médiateurs extracellulaires. Ainsi, ils ne doivent pas être confondus avec les autres types de pores tels que les canaux ioniques « non récepteur » (voir plus loin) ou les aquaporines qui laissent passer les molécules d’H20 mais empêchent le passage des ions. Les récepteurs canaux sont appelés ionotropes. S’ils ont une perméabilité sélective pour les ions chlorure Cl-, ils sont dits récepteurs anioniques. Par opposition, les récepteurs canaux sodiques Na+, potassique K+, sont des canaux cationiques. On distingue les récepteurs aux acides aminés (glycine, glutamate, aspartate, Acide gamma amino butyrique ou GABA) et les récepteurs aux médiateurs n-acétylcholine et sérotonine. Récepteurs acidaminergiques - NMDA, AMPA sont des récepteurs stimulés par des acides aminés excitateurs (glutamate, aspartate). La stimulation du système nerveux passe par la dépolarisation des membranes (au repos, le potentiel de membrane est lié aux charges négatives anioniques cytosoliques et aux cations extracellulaires). Le glutamate induit une entrée de Na+ dépolarisant les neurones. C’est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux. L’amantadine est un antagoniste du récepteur NMDA du glutamate utilisé pour calmer les tremblements et dyskinésie dans la maladie de Parkinson. - Les acides aminés inhibiteurs (GABA, glycine) inhibent la transmission du signal, notamment au niveau du système nerveux car ils induisent une hyperpolarisation qui empêche la stimulation neuronale. De structure hétéropentamériques (2 alpha, 2 bêta, 1 gamma), les récepteurs GABA-A sont des canaux anioniques perméables au chlore Cl-. Ils s’ouvrent en réponse à la liaison du dérivé d’acide aminé GABA qui se lie sur 2 sites à l’interface entre les sous-unités alpha et bêta. Ces récepteurs sont la cible de divers médicaments visant surtout à hypnotiser mais aussi plus rarement à stimuler le système nerveux : _ antagoniste orthostérique : convulsivants (bicuculline toxine de plante) _ modulateurs allostériques négatifs : convulsivants (picrotoxine, cicutoxine) _ modulateurs allostériques positifs : antiépileptiques (benzodiazépines, barbituriques), hypnotiques (benzodiazépines, stéroïdes), anxiolytiques (benzodiazépines, alcool, barbituriques). Figure 4 : Récepteur GABA-A et action des modulateurs allostériques positifs (PAM) tels que les benzodiazépines BDZ. UNIVERSITE DE LA REUNION | UFR SANTE | 2020 | REPRODUCTION INTERDITE 8  CIBLES ET MECANISMES D’ACTION DES MEDICAMENTS Récepteur nicotinique à l’acétylcholine (nAch). Les canaux sodiques (Na+) stimulés par la nicotine ont pour médiateur endogène la n-acétylcholine. Ce sont également des récepteurs pentamériques de composition variable entre les sous-unités. Ils sont exprimés au niveau du système nerveux central mais aussi des muscles squelettiques où ils sont stimulés par l’Ach sécrétés par les jonctions neuromusculaires. L’entrée d’ion Na+ dans les cellules dépolarisent les neurones. Des médicaments antagonistes orthostériques de la famille des curares (atracurium, cisatracurium, mivacurium), que l’on retrouve dans certaines plantes d’Amazonie, inhibent la transmission cholinergique par les récepteurs nicotiniques. Leur effet diminuant le tonus musculaire est utilisé comme anesthésiants pour certaines opérations chirurgicales. Récepteur sérotoninergique (5 HydroxyTryptamine) 5HT3 La 5 HydroxyTryptamine est appelée sérotonine. Cette hormone est la plus présente dans l’organisme. Elle agit comme neuromédiateurs dans le système nerveux central. Elle est le ligand de nombreux récepteurs 5HT, dont la majorité sont des RCPG, et un récepteur canal cationique Na+/K+ (5HT3). Des antagonistes orthostériques sont de puissants antiémétiques (ondansétron ou granisétron préviennent le vomissement ou les nausées d’origine médicamenteuses). Les canaux ioniques Ces canaux sont retrouvés sur la membrane plasmique ou ils contrôlent la différence de potentiel membranaire et l’excitabilité cellulaire (neurones, cardiomyocytes, muscle lisse vasculaire,…). Les canaux sodiques sont sélectifs du Na+, potassique du K+, et calcique aux ions divalents Ca2+. D’autres canaux sont aussi localisés sur les membranes d’organelles intracellulaires (mitochondrie, réticulum endoplasmique) pour réguler la concentration en calcium cytoplasmique. Ces canaux sont multimériques et ont une perméabilité sélective à certains ions, laissant passer les ions selon le gradient de concentration. Les canaux contrôlés par des récepteurs ou receptor-operated chanels (ROC) sont des canaux dépendants d’un récepteur RCPG. Par exemple le récepteur µ à la morphine est un RCPG couplé à une Gαi inhibitrice de l’adénylate cyclase ainsi que d’un canal calcique adjacent (ROC). La diminution de seconds messagers AMPc et Ca2+ sont à l’origine de l’effet analgésique. Les canaux ioniques contrôlés par le voltage ou voltage-operated channel (VOC) ont une structure transmembranaire formée de sous unités protéiques dont la modification conformationnelle peut entraîner transitoirement sa perméabilité à un ion donné, dans le sens du gradient de concentration. Ces canaux fonctionnent comme des filtres très sélectifs de certains ions. Ils régulent des fonctions importantes telles que le potentiel d’action neuronal (canaux sodiques) ou les cellules contractiles des muscles lisses des vaisseaux sanguins (canaux calciques de type L) ou cardiaques (canaux calciques). De nombreux médicaments ciblant ces canaux sont des toxines d’origine animale. VOC canal tissu canalopathie Médicaments Na+ SCN5A Cœur Sd de Brugada Flécaïnide (-) Lacosamide (-) SCN1A SNC Epilepsie Anesthésiques SCN9A nerf Insensibilité douleur locaux (-) Ca++ CNACA1A Cerveau Migraine - CNACA1S Cœur/vaisseaux Dysplasie ventriculaire droite Dihydropyridines(-) Vérapamil (-) RYR2 arythmogène Ryanodine (+) K+ KCNQ1 Cœur Romano-Ward Amiodarone (-) Cl- CFTR poumon, foie… mucoviscidose Ivacaftor (+) Tableau 3 : exemples de médicaments ciblant les canaux ioniques voltage-dépendants (VOC). UNIVERSITE DE LA REUNION | UFR SANTE | 2020 | REPRODUCTION INTERDITE 9  CIBLES ET MECANISMES D’ACTION DES MEDICAMENTS II. Les récepteurs nucléaires Une grande famille de récepteurs, 49 chez l’humain, sont des facteurs de transcription cytosolique ou nucléaires. Leurs ligands ont la particularité d’être hydrophobes et de passer à travers la membrane plasmique pour interagir dans le cytoplasme avec leur récepteur. Ces récepteurs sont dimériques. Une fois activés par leurs ligands, les complexes sont transloqués dans le noyau et exercent un effet facteur de transcription pour un certains nombre de gènes spécifiques. Ces ligands sont des hormones stéroïdes sécrétés par les glandes corticosurrénales, des hormones stéroïdes sexuelles, des hormones thyroïdiennes ou encore des vitamines liposolubles. récepteur médiateur médicaments mode pathologie d’action Récepteur des aldostérone Fluoro-9-alpha- Agoniste Anti-diurétique minéralocorticoïdes hydrocortisone hypokaliémiant spironolactone Antagoniste Hypertension artérielle (diurétique hyperkaliémiant) Récepteur aux cortisol Cortisol, et dérivés Agoniste à Inflammation glucocorticoïde cortisonés fonction anti- (asthme, arthrose, inflammatoire insuffisance rénale,…) Récepteur aux œstradiol, œstriol, Ethinyl-oestradiol Agoniste Contraception œstrogènes (ER) œstrone substitutif Tamoxifène Cancer du sein Antagoniste hormono-dépendant Récepteur aux testostérone Testostérone Substitutif Déficit, infertilité androgènes Anabolisants Agoniste de Aplasie médullaire synthèse (dopage !) Flutamide antagoniste cancer de la prostate Récepteur aux progestérone Progestérone Substitutif Contraception progestérones Levonorgestrel Agoniste Contraception post- coïtale d’urgence Mifépristone Antagoniste Interruption (RU486) volontaire de grossesse (IVG) Récepteur des T3 triiodothyronine Liothyronine Substitutif hypothyroïdie hormones thyroïdiennes T4 thyroxine lévothyroxine substitutif rétinoïdes Vitamine A Vitamine D3 Substitutif Ostéoporose récepteurs (rétinol) et hétérodimérique Calcitriol Substitutif Rachitisme vitamine D RXR et VDR Tableau 4 : principaux récepteurs nucléaires et thérapies associées UNIVERSITE DE LA REUNION | UFR SANTE | 2020 | REPRODUCTION INTERDITE 10  CIBLES ET MECANISMES D’ACTION DES MEDICAMENTS III. Les enzymes (autres que récepteurs membranaires). Plus d’une 50aine d’enzymes sont la cible de médicaments. La plupart des principes actifs sont des inhibiteurs agissant de façon orthostérique comme compétiteurs du substrat endogène. Quelques inhibiteurs agissent de façon allostérique en modifiant la conformation de l’enzyme. Ils sont non compétitifs vis-à-vis du substrat et peuvent altérer les propriétés catalytiques du site actif de l’enzyme. Certains rares inhibiteurs sont irréversibles car ils se lient de façon covalente au site catalytique. Enzyme Fonction biologique médicament mode d’action pathologie hydroxy-méthyl- Synthèse hépatique statines Inhibiteur Dyslipidémies glutaryl- du cholestérol compétitif Athérosclérose Coenzyme A hypercholestérolémies réductase (HMG- CoA réductase) Cyclooxygénase Synthèse des Anti Inhibiteur douleurs (antalgiques) Cox 1 et Cox 2 prostaglandine et du inflammatoires compétitif : thromboxane : fièvre (antipyrétique) non stéroïdien ibuprofène médiateurs de (AINS) l’inflammation irréversible : aspirine MAP Kinases Voie de signalisation Vemurafenib Inhibiteur Mélanome de la prolifération compétitif de métastatique cellulaire BRAF muté Trametinib Inhibiteur compétitif de MEK ACE1 : enzyme Endopeptidase clivant captopril Inhibiteur Hypertension artérielle de conversion de l’angiotensinogène en compétitif l’Angiotensine angiotensine, médiateur vasoconstricteur Tableau 5 : exemples de médicaments ciblant les enzymes. IV. Les anticancéreux ciblant l’ADN ou le cytosquelette Le cancer est une dénomination pour un ensemble de pathologies associées à des mutations du génome conduisant les cellules à proliférer et former des tumeurs. Afin de provoquer la mort des cellules qui se multiplient, des stratégies thérapeutiques générales et non ciblées consistent à perturber la synthèse de l’ADN ou bloquer la séparation des chromosomes durant la mitose. Ce sont les chimiothérapies. Les agents alkylants (cisplatine, cyclophosphamide) forment des liens covalents dans l’ADN. Certains antibiotiques à forte dose (doxorubicine, bléomycine) s’intercalent dans l’ADN. Ces composés bloquent le cycle de division cellulaire en perturbant les mécanismes de réplication, de transcription ou de réparation de l’ADN. Certains médicaments antimétabolites (méthotrexate, 5-fluorouracil) interfèrent avec la synthèse d'ADN en inhibant des enzymes de la synthèse des bases puriques ou pyrimidiques. Ils bloquent ainsi la réplication ou la transcription et sont cytotoxiques. Les alcaloïdes de la pervenche (vinblastine, vincristine) et les taxanes (taxol, paclitaxel) inhibent la mitose en se liant aux microtubules nécessaires à la formation du fuseau mitotique. Ils bloquent la dynamique de polymérisation-dépolymérisation de la tubuline nécessaire aux fonctions du cytosquelette. UNIVERSITE DE LA REUNION | UFR SANTE | 2020 | REPRODUCTION INTERDITE 11