Resumen de Farmacología General - PDF

Farmaco 2 Parcial.pdf  Resumen Farmacología General – Franco Moreno Este resumen está realizado en base al libro de la cátedra, no pretende suplantarlo, solamente es una herramienta para poder repasar, desarrollar y apuntar a temas principales de la materia de una...

Farmaco 2 Parcial.pdf  Resumen Farmacología General – Franco Moreno Este resumen está realizado en base al libro de la cátedra, no pretende suplantarlo, solamente es una herramienta para poder repasar, desarrollar y apuntar a temas principales de la materia de una forma sintética haciendo hincapié en los temas no negociables a la hora de rendir ya sea parciales o finales. Para su desarrollo, utilicé las siguientes fuentes bibliográficas: - Farmacología General 1ª edición, Brizuela, Grigorjev, Olivieri, Ricarte Bratti, - Las bases farmacológicas de la terapéutica 13ª edición - Goodman & Gilman, - Farmacología básica y clínica 14ª edición – Bertram G. Katzung, - Farmacología Humana 6ª edición – Jesús Flórez, - Farmacología Básica y Clínica 19ª edición - Velazquez, - Farmacología 8ª edición - Rang & Dale, - Fisiología Médica 23ª edición – Ganong, - Patología Estructural y Funcional 9ª edición, Robbins y cotran. Además: - Resumen de Joaquín Risopatron de infectología para la terapéutica actualizada sobre enfermedades infecciosas. - Compendio de psicofarmacología – Jufré 2016, brindado por el Dr. Quijano Miguel. ¡Espero les sirva como material extra para sus estudios! pág. 2  Resumen Farmacología General – Franco Moreno Fran. A Marcos Romero, quién fue un pilar importante a la hora de estudiar y rendir esta materia; gracias por tus palabras de aliento y apoyo, además de tus resúmenes. A Ana Del Sole, otro pilar de apoyo, gracias por incluirme en tus ideas y por brindarme parte de tus resúmenes. Al Dr. Emilio Talquenca, amigo de la vida, gracias por explicarme y sacarme dudas cuando se presentaban, mostrándome la otra cara de la farmacología. A Francesca Oggero, gracias por apoyarme y alentarme a seguir confiando en mí, Y por último y no menos importante, a mis amigos de la vida (Pablo, Anto, Mili, etc.) a quienes consulté y verifiqué información de farmacología clínica. “Encuentra un grupo de personas que te desafíen e inspiren, pasa mucho tiempo con ellos y cambiaran tu vida.” pág. 3  Resumen Farmacología General – Franco Moreno Amy Poehler UNIDAD I – INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA FARMACOLOGIA: parte de la ciencia biomédica que estudia las propiedades de los fármacos y sus acciones en el organismo. DROGA: sustancia de origen vegetal que puede modificar una o varias funciones. También se utiliza este término para hablar de drogadependencia. FARMACO: toda sustancia química que al interactuar con un organismo vivo da lugar a una respuesta, que puede ser beneficiosa o tóxica. MEDICAMENTO: toda sustancia química que se utiliza en el diagnóstico, prevención y tto de enfermedades o de signos y síntomas patológicos, o que es capaz de modificar los ritmos biológicos. (Tiene fin médico) UNIDAD II – PRECINÉTICA Corresponde a la etapa anterior a la cinética, es decir, antes de que el medicamento entre en contacto con el organismo. Estudia: 1 - Los preparados farmacéuticos (formas farmacéuticas): sólidas, semisólidas, liquidas, gaseosas y nuevas. 2 - Vías de administración: enterales y parenterales. 3 - POSOLOGIA: rama de la farmacología que estudia el intervalo de tiempo en el que se administra un medicamento. PREPARADOS/FORMAS FARMACEUTICAS Para poder ser administrados, los medicamentos se preparan de diversas formas, las propiedades de los fármacos van a determinar su modo de presentación. Además de contener el principio activo (fármaco), los medicamentos contienen excipientes que ayudan en su administración, absorción y fabricación. ¿Qué es un principio activo? Es la parte del fármaco que hace el efecto terapéutico. Tipos de formas farmacéuticas: 1- SÓLIDAS: A - Granulados: son preparados solidos formados por principio activo en polvo + azúcares. Ej: gránulos efervescentes de alikal B - Cápsulas: preparados sólidos formados por una cubierta gelatinosa que evita el mal sabor/olor de los medicamentos. En su interior tiene el principio activo que puede ser sólido (Ej.: omeprazol) o liquido (actron). Esta cápsula también impide la degradación del fármaco por parte de los ácidos gástricos. C - Sobres: presentación para proteger de la luz y la humedad a un principio activo sólido finamente dividido o en polvo. pág. 4  Resumen Farmacología General – Franco Moreno D - Tabletas/comprimidos: son preparados sólidos que se obtienen por compresión de la sustancia activa, son las más usadas. Se las puede recubrir con una capa de azúcar para mejorar el sabor y protegerlas de la acción de la humedad y del aire. (Grageas). Algunas tienen una cubierta entérica para que no irriten la mucosa o pueden venir de liberación retardada E - Pastilla: son preparados sólidos que se disuelven en la boca lentamente. F - Píldora: son preparados sólidos esféricos con masa elástica no adherente. G - Supositorios: son preparados sólidos de forma cónica que se ablandan o se disuelven a temperatura corporal. H - Óvulos: son supositorios vaginales. 2- SEMISÓLIDOS: A - Pomada: son preparados semisólidos de consistencia blanda, untuosa y adherente a piel y mucosas. No tiene agua en su composición. B - Ungüento, ídem pomada, pero tiene un poco de agua y mucho aceite incluso más aceite que las cremas. C - Pastas: son pomadas con un 50% de polvo insoluble, pero de aplicación cutánea. D - Cremas: ¡¡ídem pomada, pero si tiene agua!! Son preparados semisólidos, emulsiones con agua y/o aceites. A veces su consistencia puede ser liquida espesa. E - Geles 3- LIQUIDAS: A - Soluciones: sustancias químicas disueltas en agua para uso interno y externo: Ej. Solución fisiológica. B - Jarabes: preparado liquido con 64% de azucares. C - Suspensión: preparado líquido de aspecto turbio o lechoso formado por la dispersión de un sólido en un vehículo acuoso. D - Emulsión: preparado liquido de aspecto lechoso/cremoso. E - Inyecciones: preparado líquido o solución o suspensión o a veces emulsión (raro) formado por droga en vehículo acuoso o aceitoso, estéril, se da por vía parenteral (aguja). A veces la droga es sólida en polvo, pero el vehículo es líquido. F - Colirio: preparado líquido de solución acuosa destinado al ojo. G - Elixir: preparado líquido formado por solución alcohólica o hidroalcohólica. H - Loción: preparado liquido de aplicación externa sin fricción. 4 - GASEOSAS: pág. 5  Resumen Farmacología General – Franco Moreno A – Oxigeno, óxido nítrico. B - Aerosoles: dispersiones finas de líquido o sólido en gas en forma de niebla. 5- NUEVAS: A- Sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS)/parches transdérmicos de aplicación tópica: permiten dosificación continua a velocidad y tiempos programados. B - Liposomas: en su preparación se utilizan lípidos (fosfolípidos) naturales o sintéticos, usos: transporte de moléculas liposolubles e hidrosolubles. Aumentan la eficacia y reducen la toxicidad del principio activo porque tienen cápsula. Otorgan posibilidad de administrarse por vías alternativas y además estabilizan el principio activo. VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Clasificación: 1- VÍAS INMEDIATAS/DIRECTAS/PARENTERALES: vías que utilizan en la mayoría de los casos agujas. Se llaman así porque se colocan en un lugar y de allí van directo a la sangre. Ejemplo vía endovenosa/intravenosa (EV/IV), intraósea, intramuscular (IM), subcutánea (SC), intratecal o intracavitaria, intracardiaca, intraarterial. Todas excepto la vía intraarterial pueden sufrir 1er metabolismo pulmonar antes de distribuirse a todo el cuerpo. 1.a – Endovenosa (EV) VENTAJAS: tiene una biodisponibilidad del 100% (todo el porcentaje de Fco administrado en la vena va a la sangre, F = 1.0), no sufre proceso de absorción. Las soluciones irritantes solo pueden administrase por esta vía por que se diluyen en sangre. DESVENTAJAS: tener una técnica correcta de antisepsia, mayor riesgo de efectos adversos porque pueden alcanzar altas concentraciones en plasma y tejidos rápidamente, no adecuada para soluciones oleosas o poco hidrosolubles. 1.b – Subcutánea (SC): no se pueden administrar por esta vía sustancias irritantes. VENTAJAS: hay formas de absorción rápida y las de acción prolongadas (estas últimas se depositan en el TCS y allí se va absorbiendo de a poco). Cuando interacciona un fco de vía sc más un vasoconstrictor se prolonga el efecto. No tiene efecto de primer paso, tiene inicio de acción más rápido (ej. lidocaína con adrenalina sc), los parches sc sirven como una vía de depósito. DESVENTAJAS: no adecuada para grandes Vol, requiere de técnicas de antisepsia, cuando se administran insulinas por ej. se debe cambiar el sitio, tiene menos irrigación y tarda en hacer el efecto. 1.c – Intramuscular (IM): la absorción del fármaco en solución acuosa es rápida y depende de la velocidad del flujo sanguíneo en el sitio de inyección y puede ser modulada por calentamiento local, masajes o ejercicio. Además, existen vías preparados en solución oleosa (aceite) o soluciones que utilizan vehículos de depósito que tienen una absorción más lenta y constante. VENTAJAS: carece de primer paso hepático, se absorbe más rápido que la vía sc ya que el músculo tiene más irrigación. DESVENTAJAS: se requiere de una pág. 6  Resumen Farmacología General – Franco Moreno buena técnica de antisepsia, puede generar infecciones, dolor en el sitio de colocación (Penicilina G benzatínica), comparada con la vía ev es más lenta. 1.d – Intraarterial: VENTAJAS: A veces es necesario inyectar un medicamento directamente en una arteria para limitar su efecto en un tejido u órgano particular, por ejemplo, en varios tumores hepáticos. DESVENTAJAS: La administración arterial inadvertida puede causar complicaciones graves y requieren de un manejo muy cuidadoso. Uso limitado, Ej: coágulos en vasos. 1.e – Intratecal o Intracavitaria: VENTAJA: se puede sortear la barrera hematoencefálica (BHE) y se generan efectos locales y rápidos de los fármacos en meninges o en el eje cerebro espinal, como con la anestesia espinal, los medicamentos se deben inyectar en el espacio subaracnoideo espinal. En otras circunstancias puede ser necesaria la administración directa de fármacos en el espacio intraventricular. DESVENTAJAS: se necesitan de personas altamente calificadas para realizarlas ya que son muy peligrosas de efectuar. 2 - VIAS MEDIATAS/INDIRECTAS/ENTERALES: 2. a – Vía Oral (VO): VENTAJA: es la vía más cómoda, económica y segura, no necesita técnica para su colocación, sirve para el tto de patologías crónicas, es la vía más utilizada para tto ambulatorio, el efecto es prolongado, no genera dolor. DESVENTAJAS: tiene 1er paso hepático por ende biodisponibilidad errática o incompleta, tarda más tiempo en iniciar el efecto. La absorción es limitada y depende de las características fisicoquímicas del fco (hidro o liposolubles), puede dar RAM gastrointestinales, no sirve para urgencias ni emergencias, en pacientes que no toleran nada por boca no sirve. 2. b – Vía Sublingual: VENTAJA: gran drenaje venoso que dirige el fármaco a la vena cava superior, eludiendo 1er paso hepático. DESVENTAJA: ídem vía oral. 2. c – Vía inhalatoria – absorción pulmonar: los fármacos volátiles y gaseosos pueden inhalarse y absorberse a través del epitelio pulmonar, el acceso a la circulación sistémica es rápido debido a su gran superficie de absorción. Las soluciones se pueden atomizar y las gotitas finas del aerosol pueden inhalarse. 2. d – Vía rectal: VENTAJAS: apta para pacientes que están en coma o con vómitos, no necesita técnica de antisepsia, sirve para tto ambulatorio o px internados. DESVENTAJAS: ti ene 1er paso hepático (un 50%) por ende tiene baja biodisponibilidad, incomodidad, absorción errática (no se sabe por cual vía la droga se distribuye). 2. e – Vía vaginal: se utiliza para lograr efectos a nivel local o sistémico. La biodisponibilidad depende del espesor del epitelio vaginal, composición del flujo vaginal y pH. Pueden usarse formas como óvulos, espumas, geles, etc. pág. 7  Resumen Farmacología General – Franco Moreno 3 – VÍAS TÓPICAS 3. a – Vía oftálmica: los fármacos son aplicados tópicamente, se usan para lograr efectos locales. 3. b – Vía cutánea (piel): la absorción de fármacos capaces de penetrar la piel intacta depende de la superficie sobre la que se aplican y de su solubilidad en lípidos. 4 – NUEVOS METODOS: Los dispositivos liberadores de fármacos (ej.: Stunts) se utilizan para dirigir los fármacos a nivel local, para maximizar la eficacia y minimizar la exposición sistémica. UNIDAD III – FARMACOCINÉTICA Rama de la farmacología que estudia los procesos a los que es sometido el fármaco por acción del organismo. “Es lo que el cuerpo le hace al fármaco”. Es el movimiento del fármaco dentro del organismo y consta de 5 etapas (LADME): L – Liberación, A – Absorción, D – Distribución, M – Metabolismo, E – Excreción La unión de la fase de metabolismo y excreción se lo conoce con el nombre de ELIMINACIÓN. LIBERACIÓN Es la separación del principio activo de los componentes que le sirven como vehículo. Implica la desintegración (de formas solidas grandes a partículas más pequeñas), disgregación (partículas pequeñas se transforman en soluciones) y disolución (se disuelven las partículas en líquido para facilitar la absorción). Esto determinará el inició de la acción, la velocidad de absorción y la biodisponibilidad. pág. 8  Resumen Farmacología General – Franco Moreno Es posible controlar la liberación del principio activo, obteniendo una liberación rápida, más lenta o más sostenida dependiendo del tto. FORMAS FARMACEUTICAS CONCEPTO Su disolución dependerá de las Liberación convencional características de la preparación. Se hacen modificaciones para Liberación retardada retardar la liberación del principio activo Se hacen modificaciones para enlentecer la liberación del principio Liberación prolongada activo y lograr niveles plasmáticos por mayor tiempo Son modificaciones para que la Liberación pulsátil liberación del principio activo sea secuencial ABSORCIÓN CONCEPTO: etapa cinética que se encarga de la incorporación del fco (sitio de adm) a la sangre. Se realiza por transporte a través de las membranas (con o sin gasto de energía), dependiendo de las características fco-qcas del fármaco, ya sea hidrosoluble o liposoluble. FARMACOS LIPOSOLUBLES FARMACOS HIDROSOLUBLES Atraviesan las membranas por Atraviesan mejor las membranas canales acuosos o poros o por por su solubilidad (mejor absorción) transporte activo. Se acumulan en el tejido adiposo, por lo que en general poseen una Poseen tiempos de vida media vida media plasmática más corta plasmática y de efecto similares. que la del efecto. Su eliminación suele ser por vía Se eliminan rápidamente por vía hepática. renal. Transporte de fármacos a través de la membrana TRANPORTE PASIVO TRANPORTE ACTIVO Sin gasto de energía Con gran gasto de energía (ATP) En contra de A favor de gradiente (de mayor a Gradiente/independientemente de menor concentración) Gradiente (de menor a mayor concentración) Transporta sustancias de pequeños Transportan sust. de gran tamaño, tamaño (menos de 500-650 Da) y ¡Específicas y ionizadas! en la mayoría de los casos las Otras características: Son sustancias son liposolubles, no unidireccionales, saturables y con ionizadas (sin carga) pág. 9  Resumen Farmacología General – Franco Moreno competencia. Utilizan transportadores. Ejemplos: Ejemplos: 1- Filtración o difusión acuosa 1 – Endocitosis: proceso por el cual (acuaporinas): transportan las células incorporan dentro de sustancias hidrosolubles y ellas moléculas, grandes o Pequeñas (menos de 100 Da) a pequeñas, que son través de los poros de la MP. recubiertas por una vesícula de membrana la cual se forma gracias 2- Difusión simple: las sustancias a una malla de clatrina. atraviesan los fosfolípidos de la Mp de forma directa por la 2 – Pinocitosis: proceso similar en liposolubilidad que tienen. el cual las vesículas son de tamaño mucho menor y las sustancias 3- Difusión pasiva: las sustancias ingeridas se encuentran en atraviesan la MP mediante solución. Ej: vacunas transportadores o proteínas transportadoras. Esto permite el pasaje de moléculas más grandes (ej.: glucosa) o con polaridad. Los transportadores y proteínas transportadoras son saturables y con competencia. FACTORES MODIFICAN LA ABSORCION A – Superficie de Absorción y flujo sanguíneo: A mayor solubilidad, circulación/irrigación, superficie/área y concentración mayor es la absorción (son todos directamente proporcionales). Ej.: intestino delgado, pulmones, superficie sublingual (alta irrigación). A mayor espesor, menor es la absorción (indirectamente proporcional) B – Carga eléctrica: para que puedan atravesar las membranas, no deben estar ionizadas (sin carga). El grado de ionización, depende del pH del medio y del pKa de la molécula, el pKa es el pH en el cual el fármaco se encuentra 50% ionizado (con carga) y 50% sin ionizar (sin carga). Cuanto más cerca del pH esté el pKa, se absorbe mejor, ya que predomina la forma NO IONIZADA. Entonces: sustancias ácidas en medio acido están menos ionizadas, las sustancias básicas en medio básico están menos ionizadas. El pH del medio donde se disuelve el fármaco afecta su grado de ionización, por lo tanto, su velocidad de transporte y acumulación (si están ionizadas no pueden atravesar la membrana). Regla fácil: LOS FARMACOS SE ABSORBEN EN SU IGUAL. (Fcos ácidos en medios ácidos se absorben mejor) Recordar: pH plasma = 7.4, pH estómago = 2, pH intestino delgado = 5.5 a 7.5, pH orina = 6. En inflamación el pH de los tejidos baja a 5 y en infecciones a 3. pág. 10  Resumen Farmacología General – Franco Moreno C – Estructura química: los fármacos de estructura proteica (ej. Insulina) no se deben administrar vía oral ya que se degradan en el estómago. Las catecolaminas (ej. Adrenalina) no se administran vía oral por las enzimas mono amino oxidasas (MAO). D – Factores fisiológicos: en extremos de la vida la absorción se modifica; en recién nacidos: sus fluidos GI son menos ácidos, tienen menor velocidad de vaciado gástrico y menor área superficial y flujo sanguíneo; en ancianos: se deterioran los sistemas. E – Factores patológicos: síndrome de mala absorción, enfermedades renales, enfermedades hepáticas, cardiovasculares, respiratorias, etc. No usar VO en pacientes con vómitos. F – Interacciones farmacológicas: Existen interacciones farmacológicas cuando se administran 2 o más Fcos a la vez pudiéndose modificar la absorción. Ej. los antiácidos que reducen el HCL y la falta de ácido inhibe la absorción de Fcos ácidos, otro ejemplo: el jugo de pomelo inhibe la absorción de quinolonas. DISTRIBUCIÓN Concepto: etapa cinética que se encarga del transporte del fármaco dentro del compartimiento sanguíneo y en los tejidos. Los fcos pueden viajar en el plasma de manera libre o unidos a proteínas plasmáticas (albumina) o en las células sanguíneas (glóbulos rojos). El fco libre es el que puede atravesar la membrana, los unidos a proteína, no pueden ser metabolizados ni eliminados, entonces se prolonga la duración del fco dentro del organismo. Siempre debe haber una constante entre fco libre y fco unido a proteína ya que esta unión es reversible. Cuando el fco libre sale del plasma y atraviesa las membranas, una porción de fco unido a proteína se libera de la misma para ser fracción libre y así poder atravesar las membranas. De esta manera la proporción fracción ligada/fracción libre se mantiene constante, aunque la concentración total vaya disminuyendo en el plasma. Sustancias ácidas se unen a albumina (tiene 4 sitios de unión). Sustancias básicas se unen a alfa-1-glucoproteina. FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIÓN 1) Irrigación sanguínea: los tejidos más irrigados reciben primero los fármacos (cerebro, hígado, riñón), luego los órganos como músculos y piel y por último llegan a hueso y grasa. 2) Características fco-qca, unión a proteínas plasmáticas y tisulares: REGLA IMPORTANTE: Los Fcos liposolubles/lipofílicos/apolares tienen mucha distribución en grasa (tejido profundo), atraviesa fácilmente BHE y suelen tener alta unión a proteínas tisulares pero baja unión a proteínas plasmáticas. pág. 11  Resumen Farmacología General – Franco Moreno Los Fcos hidrosolubles/hidrofílicos/polares tienen poca distribución en grasa, pero mucha en H2O, atraviesan escasamente/nulo la BHE y suelen tener baja unión a proteínas tisulares pero alta unión a proteínas plasmáticas. REDISTRIBUCIÓN Concepto: es cuando la concentración plasmática de un fco disminuye de forma acelerada porque se distribuye hacia otros tejidos como grasa y músculos. Esto puede significar el fin de su efecto terapéutico. VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN (Vd) Concepto: es el volumen ideal/hipotético/no real/aparente de líquido en el que habría que disolver la cantidad total de fármaco administrado para que su concentración fuese igual a la del plasma. Está determinado por la dosis y la concentración plasmática (en relación inversa); o sea, a menor concentración plasmática, mayor será el Vd. RECORDAR!! Persona de 70kg: 3lts de plasma, 12lts de líquido extracelular, 41lts de agua corporal total, si un fármaco posee un Vd de 2.4lts, solo se distribuye en plasma unido fuertemente a proteínas, si un fco tiene un Vd de 50lts, “difunde como el agua” por lo que se puede encontrar en tejidos más profundos. FORMULA (estudiar) Vd = Cantidad total de fármaco que llega al organismo Concentración plasmática del fármaco FACTORES QUE PUEDEN MODIFICAR EL VD: Edad, género, peso, patologías como edemas o ascitis (hay perdidas de proteínas, hipoalbuminemia) MODELOS COMPARTIMENTALES Concepto: representan un conjunto de estructuras en las cuales el fármaco tendrá un comportamiento similar. Existen 3 compartimientos en la práctica: - Compartimiento Central: plasma y órganos con mayor irrigación (cerebro, riñón, hígado, corazón) también conocidos como EMUNTORIOS. - Compartimiento periférico superficial: tejidos con buena irrigación y presentan un compartimiento de almacenamiento (piel y músculos). - Compartimiento periférico profundo: tejidos de depósito a los cuales el fco se une fuertemente (hueso, tejido adiposo). pág. 12  Resumen Farmacología General – Franco Moreno Modelos: Modelo monocompartimental: Todo el organismo es 1 solo compartimiento, ejercen su efecto en el compartimiento central, la concentración plasmática es proporcional a los efectos. Ingreso del fco Salida del fco Absorción ORGANISMO Eliminación Modelo bicompartimental: fcos que ejercen efectos en el central y periférico superficial. Ingreso del fco Salida del fco Absorción Compartimiento central Eliminación Periferico Superficial Modelo multicompartimental: abarca los 3 compartimientos, presentando un efecto tardío pero prolongado. Ingreso del fco Salida del fco Absorción Compartimiento central Eliminación Periférico Periférico Superficial Profundo Todos los modelos poseen propiedad de redistribución, sucede cuando los fcos son muy liposolubles y se pueden distribuir ampliamente. Clasificación de Vd 1 - Real: Es el volumen donde se distribuye la droga. 2 - Aparente: Cantidad total de fármaco en el organismo sobre Cantidad total de fármaco en el plasma. pág. 13  Resumen Farmacología General – Franco Moreno 3 - Relativo: compara la distribución de los fármacos en los distintos compartimentos. 4 - Selectivo: se refiere al órgano o tejido donde el fármaco alcanza su mayor distribución. METABOLISMO Concepto: es la transformación de un fármaco liposoluble en hidrosoluble/polar para su posterior excreción mediante reacciones químicas catalizadas por enzimas. ¿Qué órganos pueden metabolizar? Todos, pero principalmente el hígado. Metabolismo hepático: es catalizado por enzimas: A - Enzimas microsomales: citocromo P-450 (también llamado CYP). Son enzimas oxidativas localizadas del REL y catalizan 2 reacciones químicas: oxidación y glucuronidación B - Enzimas no microsomales: provienen de las mitocondrias y catalizan todas las reacciones químicas. ¿Qué es metabolización de primer paso o pre-sistémica? Es el proceso que sufre un fármaco antes de llegar a la circulación sistémica, los fcos administrados por VO sufren este tipo de metabolización, por lo que la cantidad de fco administrado (dosis) puede ser inferior a la que llega a la circulación. Pasos de la metabolización (saberlos!) Fase 1 (no sintética): se encarga de la disociación del Fco (quitan componentes) transforman los fcos en más polares e hidrosolubles, para ser excretados por los riñones, son la de oxidación, reducción o hidrolisis, los productos suelen ser más tóxicos, es llevado a cabo por las siguientes reacciones químicas. - Oxidación: 90% enzimas microsomales y 10% enzimas no microsomales. - Reducción, hidrólisis, desaminación: llevadas a cabo solo por enzimas no microsomales. TENER EN CUENTA: hay reacciones de fase 1 que no participan en el CYP450 las cuales son: oxidación de aminas, deshidrogenización de alcohol, esterasas e hidrolisis. pág. 14  Resumen Farmacología General – Franco Moreno Fase 2 (sintética): incluye las conjugaciones con ácidos glucurónicos (glucuronidación), sulfato (sulfatación), glutatión, acetato (acetilación), etc., para poder excretarlos por las heces. La glucuronil-transferasa se localiza en el retículo endoplásmico. Fases del metabolismo farmacológico La capacidad metabólica puede ser inducida o inhibida. Dentro de los inductores enzimáticos (a nivel del CYP450) existen: - Inductores tipo fenobarbital: aumentan la proliferación del REL e inducen síntesis del CYP450. Aumentan la actividad de los microsomas, el peso del hígado, la circulación sanguínea hepática, el flujo biliar y ciertas proteínas plasmáticas. La mayoría de los fármacos inductores son de este tipo. - Inductores tipo hidrocarburos aromáticos policíclicos: aumentan solo la cantidad de CYP450, solo aumenta el metabolismo de pocos sustratos, pueden producir sustancias toxicas (ERO2) que dañen el ADN (o sea producen cáncer) - Inductores tipo esteroides anabolizantes: incrementan el metabolismo hepático, el espectro de sustancias que aumentan la metabolización, es parecido al fenobarbital y se produce sinergia entre ambas sustancias. Los efectos aparecen entre 2 a 3 semanas. - Inductores de tipo derivados de fibratos: aumentan la transcripción de CYP4A mediada por los PPAR-α (receptor activado por el proliferador de peroxisoma alfa). La inhibición es una reducción de la actividad de las enzimas microsomales cuando se administra un fármaco u otra sustancia (ej. jugo de pomelo) y ocasiona que se incremente la concentración plasmática del fco. Dentro de estos son: - Inhibidores competitivos: los fcos compiten por el sitio activo de la enzima, pero no son sustratos por sí mismos. Ejemplo: Glibenclamida pág. 15  Resumen Farmacología General – Franco Moreno se une a la enzima, pero no es sustrato, lo que hace es ocupar el espacio donde se debería metabolizar Warfarina y fenitoína. - Inhibidores no competitivos reversibles: se unen a un sitio diferente del cual se fijan los sustratos, la unión del inhibidor no impide que el sustrato se una, lo que impide es que se metabolice. Ej: Ketoconazol. - Inhibidores suicidas: son metabolizados por la enzima y dan como resultado un metabolito que se une de manera irreversible a la misma enzima y la inactiva. EXTRACCIÓN HEPÁTICA DE FÁRMACOS (IMPORTANTE) Cociente de extracción hepática (CEH): es la cantidad de fco eliminada en el hígado, dividida por la cantidad de fármaco que ingresa al órgano. Un fco que se elimina completamente por el hígado tiene un CEH de 1. Los fcos con una eliminación elevada pueden tener un clearence hepático cercano a 1000 ml/min y se determina por el flujo hepático (FH), ejemplo, verapamilo, propanolol, lidocaína. Fcos con baja extracción hepática dependen de la capacidad del hígado para metabolizar (índice de metabolización o IM) CEH = FH x IM Efecto de primer paso: fcos que se administran por VO, llegan al hígado y son metabolizados si poseen un alto CEH, por lo que baja su concentración plasmática. Ejemplo: - Lidocaína, tiene un CEH de 0,7 por lo que solo llega a circulación general un 30% de la dosis administrada. - Un fármaco X que se absorbe un 90%, tiene un CEH de 0,3, por lo tanto 0,63 es la biodisponibilidad (30%, o sea el 0,3 x 90% es igual a 0,27 pasado a % es 27%, 90% (es todo lo que se absorbe) se le resta el 27% da como resultado 63% o 0,63. FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO Factores Farmacológicos Inducción Fcos u otros que inducen/aumentan el met. Inhibición Fcos u otros que inhiben/bajan el met. Factores fisiológicos RN: deficiencia de enzimas (bajo met.) Edad Ancianos: disminución enzimática. Hombres: testosterona induce Sexo y hormonas Mujeres: estradiol inhibe, progesterona induce Genes Acetiladores rápidos o lentos (idiosincrasia) Hiperproteíca: inducen Dieta Altas en hidratos: inhiben Crucíferas (coles) inducen pág. 16  Resumen Farmacología General – Franco Moreno Jugo de pomelo inhibe Factores patológicos Altera el flujo sanguíneo, actividad Insuf. Hepática enzimática y unión a proteínas La hipoperfusión de los órganos disminuye Insuf. Cardíaca su metabolismo y eliminación Insuf. Renal Urea inhibe. ELIMINACION Concepto: último paso de la farmacocinética retira el fármaco del organismo y puede ser por diferentes sitios como la saliva, bilis, heces, sudor, lágrimas, leche materna, pulmones. La vía más importante es la eliminación renal por medio de la orina. Existen 3 mecanismos 1) Filtración: sucede en el glomérulo y no requiere de energía. Se filtran moléculas de bajo peso molecular. Depende de la tasa de filtrado glomerular 2) Secreción tubular: es mediado por transportadores y requiere de energía 3) Reabsorción tubular: algunas sustancias pueden ser reabsorbidas de forma pasiva o activa. La reabsorción de manera pasiva: depende de la liposolubilidad y del pH del medio. RECORDAR: Para que las sustancias se puedan eliminar NO DEBEN SER REABSORBIDAS. ¿Cómo evitamos que se reabsorban? MODIFICANDO EL PH para ionizar/cargarlas/darles carga a las sustancias. Entonces: - Fármacos ácidos la orina se convierte en básica (“alcalinizar” la orina) para poder eliminarlos. - Fármacos básicos la orina se convierte en ácida (“acidificar” la orina) para poder eliminarlos. ¿Cómo acidifica el riñón la orina? Para acidificarla le agrega protones (vienen del cloruro de amonio) para excretar un fármaco básico. ¿Cómo alcaliniza el riñón la orina? Para alcalinizarla agrega bicarbonato y así poder excretar un fármaco ácido. DEPURACIÓN RENAL O CLEARENCE RENAL Concepto: volumen del plasma del que se elimina el fármaco por unidad de tiempo. La insuf renal puede disminuirlo. El clearence es la sumatoria del filtrado glomerular con la secreción tubular, restando la reabsorción tubular CLrenal = FG + ST – RT pág. 17  Resumen Farmacología General – Franco Moreno Los fármacos que no se unen a proteínas plasmáticas, tienen un clearence menor que el filtrado (ej. Cl de creatinina) indica que el fco se reabsorbe. Otros tipos de eliminación. Eliminación biliar: los fcos salen del hígado por vía sanguínea, linfática o bilis. Los fcos eliminados por bilis pueden ser reabsorbidos (circulación enterohepática) Vías secundarias de eliminación: Eliminación salival: yoduros y metales pesados se eliminan por saliva, siendo reabsorbidos en intestino delgado. Eliminación pulmonar: Sustancias volátiles se eliminan a través del aire espirado, yoduros por secreción. Eliminación por leche materna: durante la lactancia, sustancias muy liposolubles o bases débiles (nicotina, morfina) pasan a la leche por un pH más acido que el plasma. Se puede comportar como una vía primaria. RESULTANTES CINETICAS Existen 2 tipos: Primer orden: los procesos farmacocinéticos (ADME) se realizan a una velocidad que no es la misma, varían (no es constante) porque dependen de la concentración plasmática del fco y no depende de la dosis. La mayoría de los fármacos tiene este tipo de cinética. Se llama así porque todo número elevado a la 1 da un número distinto. Orden cero: los procesos (ADME) suceden siempre a una velocidad constante y no depende de la concentración plasmática. Es un proceso dosis- dependiente, saturable y pueden acumularse. Si doy dosis normales tiene cinética de orden 1, pero si la dosis es muy grande, abandona la cinética de orden 1 y pasa a orden 0. Ej: Paracetamol de 500mg tiene cinética de primer orden, pero si doy 8gr pasa cinética de orden 0 y comienza a ser hepatotóxico. Se llama cinética de orden cero porque todo número elevado a la cero es 1, indica que la velocidad siempre es constante. Cinética con respecto al % (izquierda) Cinéticas con respecto al logaritmo (derecha) pág. 18  Resumen Farmacología General – Franco Moreno Orden mixto o de Michaelis-Menten: procesos activos Si la concentración es muy inferior a la KM, el sistema enzimático estará muy lejos de la saturación: seguirá una cinética de primer orden. Si concentración es muy superior a KM, el sistema enzimático trabaja a saturación: seguirá una cinética de orden cero. EN RESUMEN: Si el mecanismo de eliminación se satura, el proceso se ajusta a una cinética de orden cero. Habitualmente los procesos de eliminación saturables se ajustan a una cinética de orden mixto, de Michaelis-Menten. En la que la eliminación es de orden cero mientras las concentraciones plasmáticas están por encima de los valores de saturación, y el proceso pasa a ser de orden uno cuando las concentraciones bajan por debajo del valor de saturación. FARMACOCINETICA CLINICA Concepto: describe los cambios de concentración de los fcos en el plasma con respecto al tiempo, sirve para conocer la dosificación necesaria para ejercer efectos terapéuticos. DOSIS (D): cantidad de medicamento administrado en cada toma, puede ser única o múltiple. INTERVALO DE DOSIS: tiempo que pasa entre dos tomas, generalmente 1 vida media. DOSIS DE MANTENIMIENTO: cantidad que se administra para mantener el efecto al obtenerse una concentración plasmática o respuesta clínica determinada. Debe permanecer entre la concentración mínima toxica y la dosis mínima eficaz, o sea, dentro del rango terapéutico DOSIS DE CARGA (dosis de ataque): es una dosis inicial mayor que las dosis que siguen, se realiza para obtener con una o pocas administraciones las concentraciones plasmáticas deseadas. CONCENTRACIÓN EN ESTADO DE EQUILIBRIO (Cee): Estado en el que la velocidad de ingreso del fco a la sangre es igual a su velocidad de eliminación o salida. Sucede en fcos administrados vía intravenosa a velocidad constante (bomba de infusión) o en dosis múltiples. Se considera que se llega al Cee pasadas unas 5 o 7 vidas medias. ELIMINACIÓN (Cl): volumen plasmático depurado (limpiado) por unidad de tiempo. Mide el filtrado glomerular. Cl = Vd x Kel (constante de eliminación) en un sistema monocompartimental Cl = Dosis en un sistema monocompartimental ABC (área bajo la curva) pág. 19  Resumen Farmacología General – Franco Moreno SEMIVIDA O TIEMPO DE VIDA MEDIA (T1/2): Tiempo que se necesita para que la concentración plasmática del fco se reduzca a la mitad. Relación inversa con la Kel. T1/2 = 0.693 K Si el fármaco tiene una alta eliminación, tendrá un pequeño T1/2. La depuración es directamente proporcional al Vd. T1/2 = 0.693 x Vd Cl T½ de eliminación o HEMICRESIS: tiempo que se necesita para que la eliminación de un fármaco se reduzca a la mitad. Medida de velocidad de eliminación del fco del organismo. BIOEQUIVALENCIA: Relación entre 2 productos farmacéuticos que son equivalentes y muestran idéntica Bd después de administrados en la misma dosis, a tal grado que sus efectos son los mismos. Si hay bioequivalencia, dos productos farmacéuticos deben considerarse equivalentes terapéuticos. VENTANA O RANGO TERAPEUTICO: intervalo que existe entre dosis mínima eficaz (CME) y dosis mínima toxica (CMT). La relación entre cinética y rango terapéutico es que la Cee debe estar dentro del intervalo establecido por el rango. 0 Latencia pág. 20  Resumen Farmacología General – Franco Moreno LATENCIA: tiempo que transcurre desde que se administra un medicamento hasta que comienza a hacer su efecto terapéutico. AREA BAJO LA CURVA (ABC o AUC): es la superficie por debajo de los gráficos que relacionan la concentración plasmática del fco con el tiempo. Representa la biodisponibilidad del fco y es directamente proporcional a la dosis. AUC = Dosis x Bd x T1/2 Cl x Kel x Vd BIODISPONIBILIDAD (Bd): fracción del fco inalterado que llega a la circulación general (a la biofase), un fco administrado por vía EV tiene una Bd de 100%. La biodisponibilidad de un fco asociada a una forma farmacéutica se puede cuantificar de manera absoluta o relativa. BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA: fracción o porcentaje de la cantidad de fco (de 0 a 99%) que llega a la circulación luego de una dosis por vía no vascular. La administración de la misma dosis por vía vascular tiene una Bd absoluta de 100%. BIODISPONIBILIDAD RELATIVA: fracción o porcentaje de la cantidad de fco (de 0 a 100%) que ingresa a la circulación tras una dosis no vascular de una dosis de un fco X respecto a la misma dosis por la misma vía de un fármaco Z. Sirve para conocer la bioequivalencia. BIODISPONIBILIDAD FRACCIONARIA (F): compara la Bd del 100% de una dosis EV con otras vías de administración del mismo fco, dando un valor entre 0 y 1, cuanto menor sea el valor de F, más grande serán las biotransformaciones que sufre el fco y por lo tanto será necesario por esta vía una dosis mayor que la EV para lograr los mismos efectos. F = ABC oral (≤ 1) ABC ev CLASIFICACIÓN DE BD: ✓ BD PREABSORCIÓN: es la cantidad de fármaco que alcanza un determinado lugar para ser absorbido. ✓ BD SISTÉMICA: cantidad de fármaco que llega a la circulación (fracción circulante). ✓ BD BIOFÁSICA O VERDADERA: cantidad de fármaco activo disponible para ejercer el efecto es decir la que accede a la biofase o zona peri receptora. ✓ BD FARMACÉUTICA o también llamada FARMACODISPONIBILIDAD: es la cantidad de fármaco activo que es capaz de liberar un preparado. pág. 21  Resumen Farmacología General – Franco Moreno RECORDAR: Biodisponilidad: es directamente proporcional a la cantidad de fármaco que llega a la circulación general e inversamente proporcional a la cantidad de fármaco administrado. QUÉ FACTORES MODIFICAN LA BIODISPONIBILIDAD: Solubilidad: los fármacos hidrosolubles tienen mayor biodisponibilidad en agua que los liposolubles. Permeabilidad del fármaco: a mayor permeabilidad mayor Bd. Factores anatómicos: 1er paso hepático: menor Bd. Factores patológicos: inflamación, abscesos, etc., disminuyen la Bd. Factores fisiológicos: edad, sexo, embarazo, dieta. Formas farmacéuticas: puede dar Bd absoluta o relativa. CONCENTRACIÓN EN ESTADO DE EQUILIBRIO (Cee) Cuando administramos un fco de forma crónica, los objetivos son: - Obtener una rápida eficacia terapéutica. - Mantener una concentración plasmática constante dentro del rango terapéutico. - Evitar los fenómenos de acumulación para evitar efectos tóxicos. RECORDAR: El tiempo necesario para alcanzar la Cee lleva entre 5-7 vidas medias: Números de vidas medias Concentración plasmática (%) 1 50 2 75 3 87.5 4 93.75 5 96.875 6 98.437 7 99.22 pág. 22  Resumen Farmacología General – Franco Moreno Si se administra un fco cada mitad de vida media se alcanza el nivel tóxico (curva 1), si es cada dos vidas medias llega a dar efecto, pero la concentración desciende por debajo del nivel (curva 2), y si se administra cada vida media se llega a la Cee (curva 3). La Cee se puede calcular considerando que es directamente proporcional a la dosis e inversamente proporcional al vol de distribución (Vd), la constante de eliminación (Kel) y al intervalo entre dosis (ΔT). Para vías orales, colocar el valor de F: Cee = (F) x Dosis Vd x Kel x ΔT Si queremos que la Cee llegue rápidamente usamos la siguiente formula: Dosis (mg/kg) = Cee (ug/ml) x Vd (ml/kg) Con esta fórmula podemos calcular la dosis de carga. Si la adm es EV, al resultado de la dosis de carga se debe dividir por F (Bd fraccionaria) para obtener la dosis necesaria por otra vía. El clearence nos sirve para conocer la dosis de mantenimiento y mantener los niveles plasmáticos dentro del rango terapéutico mediante la siguiente ecuación: Dosis de mantenimiento (mg/h) = Concentración deseada (mg/L) x Aclaramiento (L/h) El clearence se ve modificado por diferentes patologías, ya sea hepática o renal, por lo que habrá que ajustar los valores para dichas enfermedades. pág. 23  Resumen Farmacología General – Franco Moreno FACTORES QUE PUEDEN MODIFICAR LA CINETICA CRONOFARMACOLOGÍA: es la ciencia que examina la influencia del tiempo de administración de los medicamentos en la respuesta biológica de acuerdo con la estructura temporal del organismo, y, por otro, el efecto de la temporización de un fármaco sobre los ritmos bilógicos y la organización del tiempo biológico. CRONOFARMACOCINETICA: estudia los parámetros farmacocinéticos, la vida media y tiempo que transcurre desde la administración hasta su concentración máxima, además del área bajo la curva a lo largo del día. CRONOESTASIA: la farmacodinamia focaliza su estudio en la interacción fármaco- receptor (f-r) y la cronoestesia estudia el fenómeno (f-r) considerando la susceptibilidad del sistema a lo largo del día. CRONOERGIA: la cronoergia toma en cuenta la respuesta del organismo a una sustancia farmacológica en función del tiempo. CRONOTOXICIDAD: estudia la vulnerabilidad de un individuo a los efectos tóxicos de la medicación en función de los ritmos biológicos. CRONOTERAPIA: es la optimización de los tratamientos considerando las enfermedades y la liberación de mediadores inflamatorios y actividad enzimática a lo largo del día. Otros conceptos: RITMO BIOLOGICO: variaciones temporales regulares de funciones o procesos que suceden en seres vivos en intervalos precisos. PERIODO: espacio de tiempo en el que suceden dos fenómenos idénticos y permiten distinguir distintos ritmos. FASE/ACROFASE: distancia entre el tiempo de referencia y el momento en el que sucede el máximo ritmo. Estudia la hora del día en que la variable adopta el valor más alto. NADIR: estudia la hora del día en que la variable adopta el valor más bajo. RITMOS ULTRADIANOS O DE ALTA FRECUENCIA: corresponde al periodo de ritmo menor a 20h Ej.: actividad cardiaca, respiratoria, secreción de neurotransmisores y secreción de hormonas. RITMOS INFRADIANOS/BAJA FRECUENCIA: corresponde al período de ritmo mayor de 28h Ej.: ritmos circaseptanos (7 días), ritmo circamensuales (30 días), ritmos estacionales. RITMOS CIRCADIANOS: corresponde al periodo de ritmo que oscila entre 20 y 28h Ej.: sueño-vigilia, secreción de catecolaminas, melatonina y hormona de crecimiento. pág. 24  Resumen Farmacología General – Franco Moreno UNIDAD IV – FARMACODINAMIA Concepto: es el estudio de los efectos de los medicamentos y de los cambios bioquímicos, celulares y fisiológicos que producen (mecanismos de acción). O sea, “lo que el fármaco le hace al cuerpo” Componentes de la farmacodinamia: 1. LIGANDO: farmacológico o fisiológico 2. RECEPTOR: fisiológico. 3. MECANISMO DE ACCIÓN. 4. ACCIÓN. 5. EFECTO. RELACIÓN ENTRE LOS COMPONENTES: Cuando el ligando se une y estimula al receptor se forma el complejo ligando- receptor y esto desencadena un mecanismo de acción, ese mecanismo de acción genera acciones (no se ven) y dichas acciones dan efectos (son observables o medibles). Esto se logra gracias a los cambios celulares, fisiológicos y químicos que genera el complejo ligando-receptor. Para que el fco produzca el efecto determinado, debe llegar al sitio de acción en concentraciones óptimas (biodisponibilidad biofásica) y poseer las siguientes propiedades: I. Afinidad del fármaco por el receptor: condicionada por las características fisicoquímicas de ambos, la cual está representada por una constante de asociación (K1 o teoría ocupacional de Clark) y una de disociación (K2 o teoría de disociación de Patton o Frecuencial). El modelo de los 2 estados determina que los receptores están en un equilibrio entre basal o inactivo (Ri) y activo (Ra). Los agonistas desplazan el equilibrio hacia la forma activada del receptor por los que tienen mayor afinidad. Los antagonistas no modifican el equilibrio. Los agonistas inversos se unen al receptor en su estado basal reduciendo la fracción de Ra alterando el equilibrio. II. Actividad intrínseca (K3 o teoría de la eficacia de Ehrlich): es la propiedad de generar un estímulo y desencadenar una respuesta luego de que la unión se haya llevado a cabo. Los agonistas son fármacos que poseen afinidad y actividad intrínseca (K1+, K2+ y K3 = 1). Los antagonistas carecen de actividad intrínseca (K1+, K2+, K3 = 0) por lo que bloquean los efectos que produce el agonista. Agonista parcial: fco que, siendo agonista, no puede desencadenar un efecto tan grande como el del agonista puro (K1+, K2+, K3 = 0,5), los mismos pueden comportarse como antagonistas si se dan en dosis altas. Agonista Inverso: fco que desencadena un efecto contrario, eficacia negativa. (K1+, K2+, K3 = -1). pág. 25  Resumen Farmacología General – Franco Moreno LEY DE ACCIÓN DE MASAS Tanto K1 como K2 responden a esta ley, la cual describe cómo la concentración de un fármaco y su afinidad por un receptor pueden influir en su efectividad. Según esta ley, “cuanto mayor sea la concentración de un fármaco en el sitio de acción, mayor será la probabilidad de que se una a su receptor y produzca una respuesta farmacológica, y cuanto mayor sea la afinidad del fármaco por su receptor, menor será la concentración necesaria para producir una respuesta”. Tanto la asociación como la disociación son procesos dinámicos y simultáneos que ocurren constantemente mientras está presente el fármaco en el sitio de acción. La velocidad de estos procesos depende de la afinidad del fármaco por el receptor y de la concentración de fármaco y receptor en el sitio de acción. Agonista (Unión a Ra) Agonista Parcial (Unión Ri > Ra) Antagonista (Unión Ri= Ra) Agonista Inverso (Unión a Ri) CUANTIFICACIÓN DE LA RESPUESTA: CURVAS DOSIS-EFECTO Cuando se estudia el efecto de los fcos, se representa en un eje cartesiano, en la Y el porcentaje de efecto máximo, en la X la concentración. Curvas dosis/efecto. Características I. Máxima eficacia o eficacia: capacidad de un agonista de producir respuesta máxima, se cuantifica por medio del parámetro Dosis efectiva 50 (DE50), o sea, la dosis capaz de producir el 50% de efecto máximo. El agonista completo es más eficaz que el agonista parcial ya que alcanza el 100% de actividad pág. 26  Resumen Farmacología General – Franco Moreno II. Potencia: capacidad de obtener un efecto mayor con dosis mínimas. Cuando el fco tenga una curva hacia la izquierda del otro, su DE50 es menor, es más potente. El fco 1 es más potente que el fco 2, ya que su DE50 es menor III. Forma de las curvas dosis-respuesta: las curvas muy pronunciadas pueden tener consecuencias nocivas ya que existe una diferencia muy pequeña entre dosis mínima de efecto y dosis capaz de producir el máximo. Esto resulta en que utilizar el fco puede ser peligroso, en este caso las curvas se denominan curva de tipo cuantal (o de todo o nada), para diferenciarlas de las curvas graduales (más aplanadas), que son típicas de un fco más seguro. Curvas dosis efecto cuantales TIPOS DE ANTAGONISMO 1. Antagonista competitivo: fco con afinidad al receptor que carece de actividad intrínseca, compite con el agonista por el sitio de unión. Se debe agregar más agonista para producir respuesta. El antagonista competitivo disminuye la potencia del agonista. (K1+, K2+, K3=0). 2. Antagonista no competitivo: el antagonista se une al receptor, pero en un sitio de unión diferente al del agonista, anulando su acción, sin que el incremento del agonista le permita alcanzar su eficacia máxima. 3. Antagonista irreversible: el antagonista se une al receptor de manera muy intensa, no permite la acción del antagonista. (K1+, K2=0, K3=0). Agonista (izq) frente a un antagonista competitivo Agonista (izq) frente a un antagonista no competitivo (der), disminuye su potencia (der), disminuye su eficacia pág. 27  Resumen Farmacología General – Franco Moreno OTROS TIPOS DE ANTAGONISMO Antagonista Funcional o Fisiológico: Se da cuando 2 fármacos A y B actúan sobre diferentes receptores, generando respuestas sobre un mismo sistema efector, puede que de la interacción B con su receptor resulte una acción que impida o interfiera en la respuesta provocada por A al unirse al suyo. Antagonista Químico: Este tipo de antagonismo no está relacionado con la interacción fármaco–receptor, sino que se debe a que el antagonista reacciona químicamente con el agonista, neutralizándolo e impidiendo por tanto que pueda ejercer sus efectos. Antagonista mixto (Agonista – Antagonista): en algunas condiciones se comporta como un agonista mientras que en otras condiciones se comporta como un antagonista. MODULACION ALOSTERICA Los moduladores son sustancias que se unen al receptor en un sitio distinto al ligando y modifican su fijación o efecto, dando inhibición o potenciación del agonista. Ej: benzodiacepinas son moduladores alostéricos positivos del receptor GABA potenciando su efecto inhibitorio. SINERGIA Cuando se utilizan dos fcos con diferentes mecanismos y logran efectos sinérgicos aditivos y positivos, permitiendo usar menos concentraciones minimizando los efectos adversos. Tipos de sinergia: - De suma: En este tipo de sinergia, la combinación de dos o más medicamentos produce un efecto terapéutico igual a la suma de los efectos de cada medicamento individual. Es decir, los medicamentos trabajan juntos para producir un efecto terapéutico mayor que si se usara cada medicamento de forma individual. Ej: Tramadol + paracetamol para el tto del dolor. - De potencia: la combinación de dos o más medicamentos produce un efecto terapéutico mayor que la suma de los efectos de cada medicamento individual, pero no en proporción directa a la cantidad de medicamentos utilizados, o sea, la combinación de medicamentos es más efectiva que si se usara cada medicamento de forma individual, pero el efecto no se duplica o triplica en función del número de medicamentos utilizados Ej: IECA + Diuréticos en el tto de la HTA. - De facilitación: la combinación de dos o más medicamentos produce un efecto terapéutico mayor que la suma de los efectos de cada medicamento individual, debido a que los medicamentos actúan de manera complementaria en el tratamiento de una enfermedad o condición. Ej: AINE + Corticoide, aine reducen inflamación y dolor, corticoide reduce inflamación y modula la respuesta inmunológica. pág. 28  Resumen Farmacología General – Franco Moreno RECEPTORES/BLANCO/DIANA. Son macromoléculas que cuando son estimulados por los agonistas generan mecanismo de acción/cambio conformacional es decir una señalización o cascadas química para dar efectos y respuestas. Clasificación de receptores: 1 - EXTRACELULARES (UBICADOS EN LA MP): Metabotrópicos: receptor acoplado a proteína G (GPCR: G protein-coupled receptor). Ionotrópico: acoplados a canales iónicos: - activados por voltaje. - activados por ligando. Receptores transmembrana asociados a enzimas intracelulares (catalíticos). Receptores transmembrana no asociados a enzimas intracelulares. 2 - INTRACELULARES: Citoplasmáticos/intracitoplasmático: ejemplo: receptores de hormonas esteroideas (corticoides y hormonas sexuales: estrógeno, testosterona, progestágenos). Nucleares/intranucleares: receptores de hormonas tiroideas (T3 y T4), vitamina A, vitamina D y PPRA. Enzimas intracelulares que actúan como R: R del óxido nítrico. 1: Intracelular, 2: Transmembrana NO asociado a enzima, 3: Transmembrana asociado a enzima, 4: Ionotrópico, 5: Metabotrópico pág. 29  Resumen Farmacología General – Franco Moreno RECEPTORES ACLOPADOS A PROTEINA G Comprenden una gran familia de receptores que abarcan la membrana como un paquete de 7 hélices (7TM), se denominan así porque ejercen su acción asociándose a proteínas heterotriméricas (formadas por subunidades alfa, beta y gamma) llamadas Proteínas G. Tipos de Receptores acoplados a proteína g - Gq - Gs - Gi/G0 RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA Gq En su forma inactiva, la subunidad alfa está unida a GDP. Cuando el ligando se une al receptor, la subunidad alfa se fosforila uniéndose al GTP, se activa y se separa de las subunidades beta y gamma, gracias a esto, se activa la enzima Fosfolipasa C (PLC) la cual actúa sobre los fosfolípidos de la membrana formando DAG (diacilglicerol) e IP3 (inositol-trifosfato) los cuales son 2º mensajeros. El IP3 difunde hacia el REL y genera que este libere Ca2+ el cual es un 2º mensajero también, de esta manera los segundos mensajeros van a producir cambios celulares, los cuales son: aumentar los niveles de calcio intracelular por la apertura de canales para dicho ion, y disminuir los niveles de potasio (K+) extracelular por el cierre de los canales para el mismo. De esta manera se genera la acción fisiológica que provoca los efectos (observables o medibles). RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA Gs En su forma inactiva, la subunidad alfa está unida a GDP. Cuando el ligando se une al receptor, la subunidad alfa se fosforila uniéndose al GTP, se activa y se separa de las subunidades beta y gamma, gracias a esto, se activa la enzima adenil-ciclasa la cual defosforila el ATP en AMPc el cual es un 2º mensajero que activa la proteínas kinasas dependiente de AMPc (PKA) y activa los canales de Ca2+ en la membrana y/o en el REL dando como resultado el aumento de los niveles de calcio intracelular por la apertura de los canales de dicho ion, y en disminuir los niveles de potasio extracelular por pág. 30  Resumen Farmacología General – Franco Moreno el cierre de los canales del mismo. De esta manera se genera la acción fisiológica que provoca los efectos. A tener en cuenta: en musculo liso, el efecto del aumento de AMPc disminuye la concentración intracelular de calcio debido a que estimulan la bomba ATPasa del REL llamada SERCA y de esta manera, genera ingreso de calcio al retículo y relaja la musculatura lisa. Por lo tanto, en musculo liso, el aumento de AMPc genera LO CONTRARIO que en el musculo estriado. RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA Gi/G0 Cuando un receptor Gi es agonizado o estimulado se activa la función inhibitoria de este receptor, la cual es inhibir la cascada de adenilato- ciclasa. El ligando se une al receptor Gi formando el complejo ligando- receptor. Esta unión estimula a dicho receptor el cual tiene la función de inhibir la enzima adenil-ciclasa encargada de la defosforilación de ATP en AMPc, el cual actúa como segundo mensajero. La falta de este segundo mensajero no genera aumento de calcio intracelular ni disminución de potasio extracelular, logrando así su efecto inhibitorio. Teniendo en cuenta que, en músculo liso, disminuir el AMPc implica que los SERCA no ingresen Ca2+ al REL y no disminuye el potasio extracelular, generando el efecto CONTRARIO que en el musculo esquelético. RECEPTORES IONOTROPICOS Canales de Iones a) Canales iónicos asociados a voltaje Constituyen una familia de canales que median la conductancia de Na+, Ca2+ y K+ en respuesta a un cambio en el potencial de membrana. pág. 31  Resumen Farmacología General – Franco Moreno b) Canales activados por ligando Son canales activados por la unión de un ligando a un sitio específico en la proteína del canal. Los principales son los aquellos canales que responden a neurotransmisores en el sistema nervioso como los canales de Glutamato (excitadores) y GABA o Glicina (inhibidores). RECEPTORES TRANSMEMBRANA ASOCIADOS A ENZIMAS INTRACELULARES Receptor Tirosina Cinasa (RTK) cuando el ligando (proteico) se une al receptor da dimerización, el receptor se autofosforila gracias a las enzimas intracelulares, se activación las quinasas y así inician la cascada de señalización. Ej.: el receptor de insulina y de los factores de crecimiento. Receptor RTK Receptores de péptido natriurético: guanilciclasas activadas por ligando. Son receptores para los péptidos PNA (péptido natriurético atrial), liberado por las aurículas, PNB (péptido natriurético tipo B), liberado por el ventrículo en respuesta a una sobrecarga, y PNC (péptido natriurético tipo C) sintetizado en el cerebro y células endoteliales. pág. 32  Resumen Farmacología General – Franco Moreno RECEPTORES TRANSMEMBRANA NO ASOCIADOS A ENZIMAS INTRACELULARES Vía del receptor JAK-STAT: carecen de actividad enzimática intrínseca, el dominio intracelular se une a una tirosina Cinasa intracelular llamada JAK. Cuando se dimeriza el receptor, la JAK fosforila otras proteínas llamadas STAT, que se transloca al núcleo y regulan la transcripción de genes diana. Permiten de llegar de manera directa a la transcripción de genes. Existen cuatro tipos de JAK y seis tipos de STAT en mamíferos. Son ejemplos: receptores para interferón y hormonas de crecimiento y prolactina. Receptores de tipo TOLL o en inglés: Toll-like receptor (TLR): son los más antiguos, se descubrieron por sus efectos antibacterianos y antifúngicos en la mosca de la fruta. Están relacionados con el sistema inmune innato, se encuentran en la membrana celular y membrana endosomal. Están muy expresados en células hematopoyéticas. El dominio exterior presenta predilección por sustancias patógenas como lípidos, peptidoglicanos, licopéptidos bacterianos y virus. El dominio interior al dimerizarse el receptor se une a la IL-1 iniciando la transcripción que lleva a la síntesis y liberación de interferón alfa y beta (IF). Son los encargados de generar respuesta inflamatoria a los microorganismos patógenos. Receptor serina-treonina cinasa: Ligandos como el factor de crecimiento transformador (TNF-β) activan una familia de receptores análogos a los RTK pág. 33  Resumen Farmacología General – Franco Moreno excepto que tienen un dominio serina-treonina cinasa en la región citoplasmática. Receptores a TNF-α (Factor de necrosis tumoral alfa): El mecanismo de acción de la señalización del TNF-α para los factores de transcripción NF- kB es similar al utilizado por el TLR. Poseen un dominio de muerte que activan la apoptosis y a la transcripción génica para síntesis de mediadores de la inflamación. No existen medicamentos que interrumpan las porciones citoplasmáticas del TNF-α, los anticuerpos monoclonales humanizados contra el TNF-α, como el infliximab y adalimumab, son usados en la artritis reumatoide. RECEPTORES DE HORMONAS NUCLEARES Y FACTORES DE TRANSCRIPCION Responden a un conjunto de diversos ligandos. Las proteínas receptoras nucleares son factores de transcripción capaces de regular la expresión de genes que controlan numerosos procesos fisiológicos, como la reproducción, el desarrollo y el metabolismo, incluyen receptores para hormonas esteroideas circulantes como andrógenos, estrógenos, glucocorticoides, hormona tiroidea y vitamina D. ENZIMAS INTRACELULARES QUE ACTUAN COMO RECEPTORES El óxido nítrico (ON) se produce localmente en las células endoteliales, el mismo, estimula a la Guanilato-ciclasa Soluble (GCs) para producir GMPc. Los efectos del GMPc en el sistema vascular esta mediado por la Fosfoquinasa G (PKG) que al activarse produce vasodilatación por inhibición de la liberación de Ca2+ intracelular, inhibición del flujo de Ca2+ desde el exterior y mayor recaptación de Ca2+ a las reservas intracelulares (REL). MECANISMOS DE ADAPTACIÓN FARMACODINAMICA. REGULACIÓN DE RECEPTORES Los receptores casi siempre están sujetos a la autorregulación por sus propias señalizaciones de salida. Cuando se encuentran en una estimulación continua por parte de los agonistas, da como resultado un estado de desensibilización/adaptación/refractariedad/down regulation de manera que la respuesta a la misma concentración del fco disminuye (hay que aumentar la dosis para obtener la misma respuesta). pág. 34  Resumen Farmacología General – Franco Moreno También se puede llevar a cabo la disminución del número de receptores por medio de las arrestinas que promueven la internalización de los receptores de membrana, dando como resultado la necesidad de aumentar la dosis para producir el mismo efecto, esto se conoce con el nombre de tolerancia, si esta tolerancia se produce de inmediato (en la primera dosis) o en forma aguda se llama taquifilaxia. La disminución sostenida de la estimulación del receptor suele llevar a un aumento en la sensibilidad o hipersensibilidad a los agonistas. Es un fenómeno fisiológico de adaptación que se produce cuando se bloquea o hay depleción del neurotransmisor de una vía nerviosa, por ejemplo. Es el resultado del aumento del número de receptores (up-regulation) como consecuencia de un incremento en el proceso de síntesis o una disminución en la tasa de degradación o a un aumento en la afinidad del ligando por los receptores. Da como resultado un aumento de la respuesta celular a la acción del ligando: rebote. Puede ser: Sensibilización homologa: cuando se da por agonistas o antagonistas del receptor. Ej.: supersensibilidad después de la retirada de un betabloqueante. Sensibilización heteróloga: cuando intervienen otros ligandos, que en forma indirecta estimulan la sensibilización de dichos receptores. Ej.: hipersensibilización producida por los bloqueantes de canales cálcicos que aumentan el número de receptores β1 adrenérgicos en miocardio. Variabilidad poblacional de la respuesta farmacodinámica. Esta variabilidad (datos sobre eficacia y toxicidad) se analiza por medio de una curva concentración-efecto cuantal. La dosis de un fco requerida para producir un efecto específico en 50% de la población es la de la dosis efectiva DE50. pág. 35  Resumen Farmacología General – Franco Moreno En los estudios preclínicos de drogas, en animales de laboratorio, se determina la dosis letal que produce la muerte del 50% de la población o muestra en estudio (DL50). La relación DL50/DE50 se conoce como índice terapéutico (IT), el cual muestra la selectividad de un medicamento para producir sus efectos terapéuticos, cuando mayor sea el IT, más seguro es para su uso. El IT en humanos casi nunca se conoce, son los ensayos clínicos y la experiencia las que revelan un rango de dosis efectivas y posiblemente toxicas. De estos ensayos surge el término índice terapéutico clínico que compara la concentración de un fármaco requerido para producir efectos tóxicos con la concentración requerida para producir efectos terapéuticos en la población. Verdadero índice de seguridad: es la relación entre la primera dosis que es capaz de provocar la muerte de un animal de laboratorio (DL1) y la dosis que es capaz de provocar un 99% de los efectos deseados (DE99). > seguridad cuando la DE99 de los pacientes esté más alejada de la DL1 Surge también el concepto de ventana terapéutica que es el rango entre la dosis mínima toxica (CMT) y la dosis mínima efectiva (CME). INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y TERAPIA COMBINADA Las interacciones farmacológicas pueden ser: - Farmacocinéticas: la BD de un fco se altera por la administración de otro que modifica su absorción, distribución, metabolismo, eliminación o cualquier otro parámetro cinético. Ej.: inductores o inhibidores CYP450. - Farmacodinámicas: Son interacciones a nivel del receptor. Ej.: dos fcos depresores del SNC. pág. 36  Resumen Farmacología General – Franco Moreno - Combinación de ambas: Ej.: Warfarina inhibe la síntesis de factores de coagulación que dependen de la Vit K la cual es sustrato de muchas interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas importantes: Alteraciones en la ingesta de vit k en la dieta pueden afectar la farmacodinamia. Administrada con AINEs aumenta el riesgo de hemorragia gastrointestinal ya que los AINEs inhiben la síntesis de prostaglandinas protectoras gástricas. Los AINEs desplazan la Warfarina de su unión con la albumina aumentando su fracción libre. Aspirina inhibe la agregación plaquetaria por inhibir la síntesis de tromboxano A2, incrementa el riesgo de hemorragia con Warfarina. pág. 37  Resumen Farmacología General – Franco Moreno UNIDAD V – FARMACONOCIVIDAD Etapas de la investigación de los fármacos: Fase pre-clínica: se realiza IN VITRO o en animales experimentales. Se determina propiedades físicas y químicas del nuevo medicamento, se estudian los parámetros farmacocinéticos determinando la dosis (sin efecto, mínima y letal) y la toxicidad ya sea aguda, crónica y los test de toxicidad especifica donde se prueban si los fármacos pueden ser teratógenos, causar cáncer o producir mutaciones. Fase de estudios clínicos: estos se realizan en humanos y se pueden dividir en: Fase I: se realiza en voluntarios sanos (10-20 personas) su objetivo es definir parámetros cinéticos y evaluar inocuidad del fco nuevo. Fase II: se realiza en un número mayor (50-500 personas), los voluntarios son individuos que padecen la condición clínica para la cual se usará el fco y su objetivo es determinar las propiedades farmacocinéticas, beneficios/riesgo, rango de dosis segura, eficacia y un mayor rango de toxicidad. Fase III (ensayo clínico amplio): se realiza en poblaciones mayores y su objetivo es para confirmar la seguridad y eficacia a corto y largo plazo. Aquí se definen las reacciones adversas y la variabilidad en respuesta. Luego de esta etapa el fco queda disponible para ser aprobado y comercializado. Fase IV: se mantiene todo en todo el tiempo, ya que pueden aparecer reacciones adversas severas que no fueron detectadas en las otras fases. Su objetivo es el control de la seguridad del fármaco en uso por gran parte de la población. EVENTOS ADVERSOS Y REACCIONES ADVERSAS Evento adverso: toda reacción no prevista dentro de un tratamiento farmacológico ajeno al fco. Reacción adversa: toda reacción debida al uso del fármaco y es conocida con anterioridad. Incluyen: tolerancia, idiosincrasia (genético) y alergia (inmunología). CONCEPTOS: Reacción adversa, según la OMS: Reacción nociva y no deseada que se presenta tras la administración de un fármaco. Efecto deseado: es el efecto que buscamos. Efecto colateral: efecto no buscado, pero que está dentro de las acciones del fco y aparece como extensión de su acción farmacológica. Son inevitables y puede considerarse adverso o no, pero siempre está. Ej.: sequedad bucal por anticolinérgicos. pág. 38  Resumen Farmacología General – Franco Moreno Efecto secundario: efecto debido a mecanismos diferentes por el cual el fco ejerce su efecto principal. Ej.: Hipopotasemia que aparece con el uso de diuréticos Tiazidas. Efecto tóxico: consumo de dosis superiores de un fco a las que se indica el margen terapéutico para un px determinado o por disminución de la sensibilidad del paciente. Puede ser agudo, subcrónico y crónico. - Agudo: acontece a las primeras 24h. - Sincrónico: aparecen luego de las 24h. - Crónico: aparece en días, semanas, meses o años luego de la toma. Idiosincrasia: efecto inusual de un fco, independiente de su intensidad o dosificación en una pequeña parte de la población, generalmente es de origen genético y no necesita una exposición previa al fco. Ej.: hepatotoxicidad por valproato. Reacción alérgica: respuesta anormal después de la administración repetida del fco en el cual participa el sistema inmune. Pueden ser: - Inmediata: menos de 1 hora. - Mediadas por IgE. - Retardadas mediadas por células T. Mediado Tipo Mecanismo Resultado Ejemplos por Desgranulación de I IgE Anafilaxia/Urticaria Penicilina mastocitos/basófilos Citotoxicidad por Ig contra Carbamazepina II IgG/IgM componentes de Anemia hemolítica Abciximab superficie. Fijación del complemento. Reacción por Enfermedad del Cefaclor III IgG/IgM complejos inmunes suero. Cotrimoxazol circulantes Vasculitis Activación de IVa IFN-γ monocitos, Eccema Neomicina macrófagos Exantema Activación de Minociclina IVb IL-4, IL-5 maculopapuloso/ eosinófilos Alopurinol ampolloso Perforina, Sulfasalazina IVc Citotoxicidad Ídem anterior granzima B Metronidazol Quimiotaxis y IVd IL-8 activación de Exantema pustuloso Sulfonamidas neutrófilos pág. 39  Resumen Farmacología General – Franco Moreno CLASIFICACION DE LOS EFECTOS ADVERSOS GRUPO TIPO DE EFECTO DEFINICION EJEMPLOS Aparición previsible y Alta Morbilidad común para el fco. Baja Mortalidad A Aumentada Depende de la dosis o de Corrección la sensibilidad del px. ajustando la dosis. Baja Morbilidad Alta Mortalidad Impredecible en dosis Corrección habituales. Puede ser B Bizarras retirando el idiosincrática o fármaco. inmunológica. Ej: anafilaxia por penicilina Efectos debido a ttos Ej.: Discinesia Continuas / prolongados, puede ser C tardía por Crónicas. dependencia, tolerancia o neurolépticos. taquifilaxia. Cáncer de cuello de útero en hijas Reacciones que aparecen Delayed (acción de madres que D en el tiempo, incluyen el tardía). utilizaron cáncer y teratogénesis. dietilestilbestrol (anticonceptivo) Reacciones que se End of Use (fin de producen cuando se Insomnio por E uso). termina el tto. También benzodiacepinas. denominado “rebote”. Disminución del Ocurre por interacciones y efecto de son dosis dependientes. anticonceptivos Son producidas por orales cuando se Falla o agentes agentes diferentes al usan inductores F ajenos (Failure o principio activo enzimáticos. Foreing). (excipientes, impurezas, Tetraciclinas contaminantes, fcos vencidas -> vencidos). Sindrome de fanconi CLASIFICACION DE TERATOGENESIS DE LOS FARMACOS. Teratogénesis: del griego terato “monstruo” y génesis “origen”, sustancia capaz de producir un defecto en la gestación. Según la OMS: efectos adversos morfológicos, bioquímicos o de la conducta causados durante la vida fetal detectados en el momento del parto o más tardíamente. Puede estar causada por fcos que actúan en la formación del embrión (directamente sobre el), sobre la placenta, sobre el útero o síntesis de hormonas maternas. Si el contacto es en las primeras semanas (3-10) se afecta la organogénesis, en las últimas semanas se afecta el funcionamiento de órganos o sistemas. pág. 40  Resumen Farmacología General – Franco Moreno CATEGORIA DE FACOS SEGÚN LA FDA (Food and Drugs Administration) CATEGORIA CARACTERISTICAS A Estudios en humanos no demuestran riesgo para el feto Estudios en animales NO han demostrado riesgo fetal. No B hay estudios en humanos. Estudios en animales han demostrado riesgo fetal. No hay C estudios en humanos, pero se debe considerar el beneficio potencial sobre el riesgo fetal. Hay evidencia de riesgo fetal en humanos, pero los D beneficios del uso pueden ser aceptables a pesar del riesgo. Estudios en animales y en humanos demuestran X anormalidades fetales. El uso del fármaco supera cualquier beneficio. PROHIBIDOS. Ejemplos de fármacos teratógenos Medicamento Efecto teratógeno Andrógenos Masculinización del feto femenino Deformaciones craneofaciales y de uñas de los dedos Carbamacepina de las manos Tumores vaginales y malformaciones genéticas y de la Dietilestilbestrol progenie Estrógenos Feminización del feto masculino Litio Defectos cardíacos Deformaciones craneofaciales y de extremidades, Fenitoína retraso del crecimiento Ácido retinoico Defectos craneofaciales, cardiacos y del SNC Talidomida Focomelia (deformaciones en las extremidades) Warfarina Defectos faciales, del cartílago y del SNC. FARMACOSEGURIDAD Abarca: estrategias, procesos y actividades orientadas a la consecución de los mejores resultados posibles en la atención en salud, controlando o evitando la aparición de lesiones innecesarias asociadas a la utilización de medicamentos. IATROGENIA: Estado anormal o alterado debido a la actividad del médico u otro personal autorizado, relacionado con la práctica profesional, procedimientos o con los sistemas, incluyendo fallos en la prescripción o en la comunicación y también con el etiquetado, envasado, denominación, seguimiento y utilización. Se relaciona con el error de medicación que puede ser una RAM causada por un medicamento, o estar relacionado con la práctica profesional. Los daños iatrogénicos pueden ser de tres tipos: - Predecibles (o calculados). - Aleatorios (o accidentales). - Por Negligencia (o ineptitud). pág. 41  Resumen Farmacología General – Franco Moreno CATEGORIAS DE GRAVEDAD DE LOS ERRORES DE MEDICACION Circunstancias o Error potencial o no incidentes con CATEGORIA A error capacidad de causar error. El error se produjo, CATEGORIA B pero no alcanzo al paciente. El error alcanzo al px, CATEGORIA C pero no le causó daño Error sin daño El error alcanzo al px, no le causó daño, pero preciso monitorización CATEGORIA D y/o intervención para comprobar que no había daño El error contribuyó o causó daño temporal CATEGORIA E en el px y precisó intervención. El error contribuyó o causó daño temporal al CATEGORIA F px y precisó o prolongó Error con daño la hospitalización. El error contribuyó o CATEGORIA G causo daño permanente en el px El error comprometió la vida del px y se CATEGORIA H precisó intervención para mantener su vida. El error contribuyó o CATEGORIA I Error Mortal causó la muerte del px pág. 42  Resumen Farmacología General – Franco Moreno FARMACOVIGILANCIA Actividad de salud pública que tiene como objetivo identificar, cuantificar, evaluar y prevenir los riesgos asociados al uso de los medicamentos una vez comercializados. Es una actividad que contribuye al bienestar del paciente y a la mejora de la salud pública. Se controlan tanto fcos sintéticos como fármacos fitoterápicos (derivados de vegetales) El documento donde se hacen las notificaciones de farmacovigilancia es la HOJA AMARILLA: ¿QUIENES PUEDEN NOTIFICAR? cualquier profesional sanitario (médicos, especialistas, enfermeros, odontólogos, etc.). Farmacéuticos. ¿QUE SE NOTIFICA? datos del paciente, los medicamentos sospechosos, vacunas (dosis, vía, indicación y períodos de administración, fecha de vencimiento) los eventos adversos, RAM graves. En Argentina el órgano de control es el ANMAT (Administración nacional de medicamentos, alimentos y tecnología médica). pág. 43  Resumen Farmacología General – Franco Moreno UNIDAD VI – AUTACOIDES Del griego autos (mismo) y akos (remedio), son “autoremedios”. Grupo numeroso de sustancias endógenas de forma química y efectos farmacológicos diversos. Son una categoría intermedia entre sustancias que actúan predominantemente como neurotransmisores (histamina, serotonina, glutamato y GABA) y las que actúan como péptidos vasoactivos (angiotensina, quininas, vasopresina, endotelinas). Se liberan en cantidades pequeñas y actúan muy brevemente sobre células cercanas o sobre la misma célula secretora. CLASIFICACION AMINAS AMINOACIDOS PÉPTIDOS EICOSANTES OTROS Histamina GABA Bradicinina Prostaglandinas Óxido nítrico Serotonina Glutamato Sustancia P Tromboxano Citocinas Angiotensina Glicina Leucotrienos II Endotelina PAF AMINAS HISTAMINA Neurotransmisor, neuromodular. A nivel central regula la temperatura, el apetito, vómitos y el sueño. A nivel periférico participan en la secreción de HCL, en las reacciones alérgicas e inflamatorias inmediatas. Biosíntesis: a partir del aminoácido histidina, por la enzima l-histidina descarboxilasa, se acumula en vesículas de los mastocitos o células entrocromafines del estómago. Las enzimas histamina-N-metiltransferasa o diaminooxidasa la degradan, eliminándose por orina. HISTIDINA l-histidina descarboxilasa HISTAMINA H H H Mastocito/Cel Enterocromafines Se libera de forma diferente según su localización - SNC: por estímulos de calcio. pág. 44  Resumen Farmacología General – Franco Moreno - Mastocitos: por interacción con la IgE, dependiente de Ca2+ y energía (desgranulación). - Inducción por morfina: daño de células cebadas por agentes nocivos, venenos o traumatismos mecánicos, todo independiente de Ca2+ y energía. RECEPTORES DE HISTAMINA 4 tipos, todos acoplados a proteína G, sólo hay fármacos para actuar sobre H1 y H2, los receptores H3 y H4 se localizan en el SNC, no hay fcos aún. Receptores H1: predominan en SNC, musculo liso y endotelio, pero también se encuentran en el corazón, bronquios, sistema gástrico y leucocitos. Son Gq, también aumentan el GMPc. Su activación en SNC aumenta el estado de alerta, en vasos sanguíneos: vasodilatación y aumenta la permeabilidad, estimula el musculo liso no vascular. Receptores H2: predominio en células parietales, pero también se encuentran en corazón, SNC, musculo liso vascular y leucocitos. Son Gs. Su activación produce incremento del HCL, vasodilatación y relaja el musculo liso. Receptores H3: predominantemente en el SNC y SNP en terminaciones presinápticas (Autorreceptor). Son Gi. Su estimulación produce descenso de histamina, la estimulación en el SNC modula la liberación de dopamina, acetilcolina, serotonina y noradrenalina. En el nervio vago disminuye la liberación de acetilcolina. Receptores H4: principalmente en las células hematopoyéticas y en el bazo, timo y colon. Son Gi/G0. Su activación aumenta la quimiotaxis de los mastocitos y leucocitos hacia sitios de inflamación. TIPO Mec. de Acción Localización Función Vasodilatación Broncoconstricción Gq Musculo liso, Implicados en H1 ↑IP3 endotelio y SNC rinitis alérgica y ↑DAG mareo por movimiento. Gs Células parietales Regula secreción H2 ↑AMPc (estómago) de HCL ↓la lib de SNC, Ganglios neurotransmisores Gi/G0 H3 basales y corteza (acetilcolina, ↓AMPc cerebral serotonina, noradrenalina) Recluta células Timo, Intestino Gi/G0 hematopoyéticas H4 delgado, bazo y ↓AMPc como los colon eosinófilos pág. 45  Resumen Farmacología General – Franco Moreno Fármacos relacionados y usos terapéuticos Antagonistas receptores H1: Primera Generación: liposolubles, atraviesan BHE, metabolización hepática, dan metabolito activo que induce la metabolización, duración de acción 3-8h. Poseen efectos anticolinérgicos que son las RAM más frecuentes. Usados para: cinetosis (mareo por movimiento), conciliar el sueño (por acción anticolinérgica): difenhidramina, dimenhidrato (dramamine), doxilamina, ciproheptadina. Usados como antieméticos: meclizina y prometazina. Otras acciones: bloqueantes α1 adrenérgicos, bloq 5-HT2, y antagonista de Ca2+. Segunda Generación: son menos liposolubles, escaso paso por la BHE, menor actividad anticolinérgica (son menos sedantes). Buena absorción oral, metabolismo hepático pudiendo inducirlo, duración de acción larga 3-24h. Usados como antialérgicos: loratadina, desloratadina, cetirizina, fexofenadina. Usos: - Prevenir y tratar reacciones alérgicas. - Vómitos y prevención de cinetosis. - Enfermedad de Parkinson: por su acción antimuscarínica (difenhidramina) mejora los síntomas de sialorrea. - Efecto sedante fuerte: difenhidramina, prometazina. RAMS: Sedación +fte. Fatiga, vértigos y zumbidos (acción anticolinérgica). Meclizina y doxilamina son teratogenicos. Antagonistas receptores H2: actúan a nivel del estómago ppalmente. Cimetidina, Ranitidina, Famotidina, Nizatidina: VO, T1/2 1 a 3h, duración de efecto de 12 a 24h. Cimetidina potente inhibidor de CYP450. Ranitidina es inhibidor más débil. Famotidina y Nizatidina no inhiben el metabolismo y se pueden administrar 1 vez al día. Usos: Ulcera péptica, Síndrome de Zollinger-Ellison: que presenta hipersecreción de HCL por gastrinoma (tumor secretor de gastrina). Inhibidores de la liberación de histamina. Cromolin y Nedocromil sódico: inhiben la lib de histamina y otros Autacoides en cel cebadas. Solo profilaxis para tto de asma y NO revierten el broncoespasmo. Vía inhalatoria. RAM: locales: faringitis, boca seca. pág. 46  Resumen Farmacología General – Franco Moreno SEROTONINA Neurotransmisor y neuromodulador, presente en células enterocromafines (90%), 10% restante en plaquetas y otros tejidos del SNC. Las plaquetas captan la serotonina de la circulación. Biosíntesis: a partir del triptófano por la triptófano-hidroxilasa, da 5- Hidroxitriptofano, por la descarboxilasa de aminoácidos da Serotonina (5- HT). Se almacena en gránulos formando un complejo con el ATP. El metabolito principal es el ácido 5-hidroxi-indolácetico (5-HIAA), realizado por las MAO (mono-amino-oxidasa). RECEPTORES Y MECANISMO DE ACCIÓN Posee 7 receptores diferentes y dentro de ellos hay subtipos. SOLO el 5-HT3 es un canal iónico, los demás son acoplados a proteína G. pág. 47  Resumen Farmacología General – Franco Moreno RECEPTORES SEROTONINERGICOS pág. 48  Resumen Farmacología General – Franco Moreno RAMS Triptanes (se ven con profundidad en Migraña): espasmo coronario, rubor, hipertensión, náuseas y vómitos. Todos se adm VO. Sumatriptán además se administra vía SC