Mecanismos Genéticos de la Enfermedad PDF

Mecanismos Genéticos de la Enfermedad Unidad 1: Bases Genéticas y Moleculares Sesión 1: Información Genética y Bases Moleculares de la Herencia No todas las enfermedades tienen componente genético. (Ej: fibrosis quística y hemofilia A...

Mecanismos Genéticos de la Enfermedad Unidad 1: Bases Genéticas y Moleculares Sesión 1: Información Genética y Bases Moleculares de la Herencia No todas las enfermedades tienen componente genético. (Ej: fibrosis quística y hemofilia A tienen un componente genético muy alto; pero las enfermedades infecciosas no tienen ninguna clase de componente genético; y enfermedades como DM tienen componente genético y ambiental) Mitosis: da como resultado 2 células hijas de igual contenido. ○ Profase ○ Metafase: aquí se ve con más claridad el ADN Meiosis: da como resultado 2 células hijas donde ha repartió la información. Nivel más bajo de organización: átomo. ○ Después viene la molécula que puede ser orgánica o inorgánica. ○ Moléculas orgánicas: carbohidratos, lípidos, proteínas y ácidos nucleicos. ○ Molécula - Célula - Tejido - Organismo Partes de la célula: membrana, citoplasma y núcleo. Dentro del citoplasma se encuentran las organelas. Información genética: ○ Ácidos nucleicos pueden ser ADN o ARN. ○ Núcleo: 46 cromosoma con ADN lineal ○ Mitocondria: ADN circular ADN Estructura: ADN se enrolla en histonas que se enrollan nuevamente formando los cromosomas. Empaquetan con proteínas: ○ Histonas: H2A, H2B, H3 y H4 ○ Para formar el nucleosoma necesita de H1. La unión de los nucleosomas da como resultado el collar de cuentas. Cromosomas Cromosomas Todos los cromosomas son distintos. Tienen 2 brazos: P (corto) y Q (largo) Telómeros: parte externa. Centrómero: parte central. Clasificación ○ Tamaño Grande Mediano Pequeño ○ Posición del centrómero: Metacéntricos (P y Q son iguales) Submetacéntricos (P es más corto) Acrocéntricos (P es casi inexistente) Los pares de cromosomas vienen por madre y padre, van a ser iguales por coincidir en las bandas. 46 cromosomas diploides 23 cromosomas haploides. (n) 46 = 2n 23 = n Alteraciones cromosómicas Numéricas Estructurales Aneuploidías (son más frecuentes) Deleciones: 46,XY del 5p ○ 2n +/- 1 Duplicaciones ○ 2n + 1: trisomía (47) Inserciones Somáticos: T21, T18 y T3 Translocaciones Sexuales: XXY ○ 2n - 1: monosomía 45, X0 Poliploidia (cuando es un múltiplo de n) ○ Triploidías (3n) (69 cromosomas) ○ Tetraploidía (4n) (92 cromosomas) ○ No es compatible con la vida. Mutaciones Mutaciones Gen: segmento de ADN que va a traducir una proteína. Los alelos/genes, tienen una ubicación específica (locus) dentro del cromosoma, tanto en el materno como paterno. Consecuencia ○ Ganancia  ○ Pérdida La variación de un nucleótido puede generar una alteración en el ADN. 3 nucleótidos van a formar un codón: este codón se traduce en el ribosoma y forma un aminoácido. El aminoácido va a ser la unidad funcional de la proteína. Causas ○ Luz UV ○ Tabaco Edad paterna y síndromes genéticos Mientras sea mayor la edad del padre, va a aumentarla probabilidad de desarrollar síndromes con origen genético. Patrones de herencia - Heredograma El Heredograma sirve para representar nuestra ancestría., y establecer si existe un patrón de herencia. Autosómico dominante ○ Es el gen que prevalece por encima del no dominante o recesivo. ○ Patrón de herencia vertical. ○ Si está presente: si o si se va a expresar. ○ Solo necesita uno para expresarse fenotípicamente. ○ a a A Aa Aa a aa aa ○ Ej. Polidactilia P: polidactilia p: normal Un solo padre afectado  p p P Pp Pp p pp pp 50% de probabilidad de tener un hijo afectado. Autosómico recesivo ○ Pueden existir portadores. ○ Patrón de herencia horizontal. ○ Suele estar relacionado con la consanguinidad en caso de expresarse fenotípicamente. ○ Cuando se casan 2 portadores: 25% A a A Aa Aa a Aa aa Ligado a X ○ En varón, la enfermedad se presenta sí o sí. ○ Las mujeres son normalmente portadoras. ○ Puede ser dominante o recesivo. ○ En el ejemplo es recesivo: Significa que todos los cromosomas X que posea deben estar afectados. ○ Ligado a X dominante No hay portadores. La madre puede tener solamente un cromosoma X afectado y tener la enfermedad. Las hijas tienen 50% de probabilidades de expresar o tener la enfermedad. Los hijos la van a tener sí o sí. Si el padre está afectado y la madre no: Todas las hijas tienen la enfermedad. Ningún hijo hombre la tiene. Ligado a Y ○ Se transmite solo de padres a hijos varones si o si. Mitocondrial ○ Varones y mujeres presentan la enfermedad, pero solo las mujeres lo transmiten. ○ Debido a que el espermatozoide sólo aporta el núcleo con ADN, mientras que la madre aporta toda la herencia mitocondrial.  ○ Factores que afectan la herencia Mosaicismo gonadal ○ Mutación dentro del embrión. Penetrancia Incompleta ○ En qué porcentaje se manifiesta la enfermedad en las personas que tienen el gen. Expresividad ○ En qué grado se presenta la enfermedad Heterogeneidad de locus ○ Distintos genes causan la misma enfermedad pero con distintos subtipos. Ej. Osteogénesis imperfecta. Imprinting ○ Expresión de los genes de manera diferente dependiendo del origen paterno o materno. Técnicas de estudio del ADN Citogenética y Citogenética molecular (FISH) PCR y PCR en tiempo real (QPCR) Microarrays ○ RNA ○ ADN ○ Proteínas Secuenciamiento ○ Sanger Termolabilidad para fragmentar el ADN. Secuenciación de fragmentos o genes específicos. ○ NGS Pasivo Origen de las variables genéticas ➔ Germinal: estas variantes se originan el ovulo o el espermatozoide y dan origen a las típicas enfermedades genéticas hereditarias ➔ Somático: las alteraciones se originan luego de la fecundación, y generalmente solo afectan parte de un tejido específico como es el caso del cáncer, en el cual existen múltiples variaciones genéticas en el tejido tumoral. ➔ Mosaico: las alteraciones se originan luego de la fecundación y generalmente afectan una línea celular o parte de un tejido específico y podrían producir malformaciones congénitas, por ejemplo, síndrome Down Mosaico. Caso Clínico 1 - Sesión 1 Paciente: el Sr Juan, de 30 años de edad, médico de profesión, acude a la consulta genética debido a la preocupación por tener un hijo con síndrome Down debido a su antecedente familiar. Se casó hace 5 años con Ana, de 30 años de edad, quien acude también a la consulta genética debido a que su abuela y su madre tienen diagnóstico de migrañas, y ella también ha experimentado episodios de dolor de cabeza intenso, recurrente incluso con hemiplejia en alguna ocasión durante las crisis. Historia Familiar de Juan: Su abuelo materno tenía un hermano con Síndrome Down. Su madre presenta craneosinostosis (osificación y fusión prematura del cráneo), y sindactilia en miembro superior e inferior como se observa en la siguiente fotografía Dos de tres tías maternas y 2 primos hijos de estas tías afectadas tienen la misma característica. Examen Físico de Juan: Tres manchas cafés con leche, dos en región axilar y una en la espalda, no comparte la sindactilia ni craneosinostosis materna. Historia Familiar de Ana: La abuela de Ana sufrió de migrañas frecuentes. La madre de Ana también tiene migrañas, pero sus síntomas son menos frecuentes y graves que los de su madre. Examen Clínico: Ana describe episodios de dolor de cabeza intenso y pulsante, acompañados de sensibilidad a la luz y al sonido. Los episodios pueden durar de 4 a 72 horas y a menudo van acompañados de náuseas y vómitos. 1. Realizar Heredograma 2. ¿Qué patrón de El patrón de herencia más probable en el caso de la familia de Juan y de la familia de Ana herencia es más es: Autosómico Dominante. probable en este caso de la familia de Juan y de Ana? 3. ¿Qué tipo de Familia de Juan: síndrome y ➔ Síndrome de Apert: caracterizado por acrocefalosindactilia. mutación/mutacion ◆ Es monogénica es podría estar ◆ Cromosoma 10: es herencia autosómica dominante. causando esta ◆ Locación: 10q26.13 característica en la ◆ Pecas (manchas café con leche) en axila e ingle. familia de Juan y de ◆ Patrón de herencia autosómica dominante y muestra penetrancia Ana? ¿Hay completa. penetrancia incompleta o Familia de Ana expresividad ➔ Migraña familiar hemipléjica variable en la ◆ Localización: 19q13.13 familia de Ana o ◆ Autosómica dominante Juan? ◆ Expresividad variable 4. ¿Cuál sería el Estudio recomendado: Prueba de citogenética en ambos padres. estudio más recomendado para Juan y su esposa ahora que planean tener un primer bebe? Sesión 2: Bioinformática Clínica Neurofibromatosis: Locación: 17q11.2 Fenotipo: Tipo 1 (NF1) Tipo de herencia: Autosómica dominante Características: se forman tumores (neurofibromas) de tejidos nerviosos en: ○ Las capas superior e inferior de la piel ○ Los nervios del cerebro (pares craneales) y la médula espinal (nervios o pares raquídeos) BIOINFORMÁTICA CLÍNICA Combina la biología, la genética y la informática para analizar y aplicar datos genómicos y clínicos en la investigación, diagnóstico, pronóstico y tratamiento de enfermedades humanas CONSULTA DE PACIENTE: Pedro Enrique, un varón de 28 años, no reporta ninguna manifestación neurológica en su historial clínico. Sin embargo, su preocupación surge debido a la historia familiar de demencia que ha afectado a varios miembros de su familia a partir de los 50 a 60 años de edad. Uno de los casos clave en la historia familiar es su padre, quien ha sido diagnosticado con leucoencefalopatía. CIE (Clasificación Internacional de enfermedades) ○ Identifica por código los tipos de una enfermedad. MedGen ○ Se encuentran manifestaciones clínicas y definición clara de una enfermedad ○ También tiene códigos. ○ Caso: pérdida global de las habilidades cognitivas sociales y ocupacionales que afecta memoria, pensamiento, lenguaje, juicio y comportamiento (problemas sociales que ya no le permiten aprender). OMIM ○ Catálogo de enfermedades genéticas ○ Permite ver las manifestaciones de esas enfermedades GeneReviews ○ Mutaciones, diagnóstico diferencial, manejo y tratamiento. ClinVar ○ Base de datos de variantes y fenotipos. Estudio de un caso 1. Descripción del caso a. Paciente: Pedro Enrique b. Edad: 28 años c. Género: Varón d. Antecedentes Familiares: i. Historia familiar padre y hermano con demencia a partir de los 50 a 60 años. ii. Manifestaciones neurológicas en familiares, incluyendo cambios de personalidad, relaciones sociales afectadas, disfagia y demencia. iii. Presencia de signos extrapiramidales en familiares. iv. Padre con diagnóstico de leucoencefalopatía. 2. Probable enfermedad a. Demencia con un factor de herencia autosómica dominante. b. Leucoencefalopatía 3. Diagnóstico diferencial a. GeneReviews: comparar que gene causan la enfermedad para determinar el causante. 4. Test Genético a. Confirmación i. Heterozygous pathogenic variant in CSF1R. ii. Nivel de certeza: 100% iii. Método: 1. SecuencimientoNGS: Se usa para determinar o encontrar un gen puntual b. gnomAD: se usa para ver si la variante genética se encuentra en personas sanas. 5. Diagnóstico diferencial 6. Diagnóstico y asesoría genetica a. Leucoencefalopatía b. ClinVar: base de datos de variantes y fenotipos. c. Identificar los patrones de herencia 7. Manejo y tratamiento a. GenReview: se ve el manejo y tratamiento de la enfermedad y su progresión. b. KEEG de la universidad de Tokio: muestra también que fármacos funcionan con cada tipo de mutación. c. PharmGKB: selección de fármacos, indicaciones y dosis. Solo te da información de tratamientos que ya existen para mutaciones. Caso Clínico 1 - Sesión 2 Manuel es un niño de 1 año, tiene talla corta desde el nacimiento, incluso intra-utero. ¿Cuál podría ser su diagnóstico? SHORT: S = stature; H = hyperextensibility of joints or hernia (inguinal) or both; O = ocular depression; R = Rieger anomaly; T = teething delay. La anomalía de Rieger es un defecto ocular congénito causado por una disgenesia del segmento anterior OMIM: Características Clínicas Retardo del crecimiento intrauterino Baja estatura Lipodistrofia/Lipoatrofia Cara triangular Hoyuelo en la barbilla Micrognatia Frente prominente Hipoplasia de la parte media de la cara Retraso del habla Orejas ○ Pérdida de audición, neurosensorial. ○ Orejas grandes Ojos ○ Ojos hundidos ○ Anomalía de Rieger ○ Telecanto ○ Glaucoma ○ Megalocórnea ○ Cataratas ○ Miopía Nariz ○ Alas nasales hipoplásicas. ○ Puente nasal ancho Boca ○ Comisuras de la boca caídas hacia abajo. Dientes ○ Retraso en la erupción dental. ○ Hipodoncia ○ Maloclusión GENITOURINARIO ○ Genitales externos (masculino) - hernia inguinal ESQUELÉTICO ○ Laxitud articular ○ Retraso en la edad ósea Intolerancia a la glucosa Diabetes resistente a la insulina LGR: Alias: ○ Genómico: LRG_453 ○ Transcrito: ti ○ Proteico: p1 Función  ○ La actividad está implicada en diversas respuestas celulares desencadenadas por receptores de la superficie de las células de los mamíferos. ○ Está relacionado con la fosforilación del ATP para volverlo ADP. ○ Se une a las proteínas Tyr quinasas activadas (fosforiladas), a través de su dominio SH2, y actúa como un adaptador, mediando la asociación de la unidad catalítica p110 a la membrana plasmática. Necesario para el aumento estimulado por la insulina en la captación de glucosa y la síntesis de glucógeno en los tejidos sensibles a la insulina. ClinVar: Variantes del gen: ○ Varía sólo un nucleótido Enfermedad relacionada: ○ Agammaglobulinemia 7, autosómico recesivo. ○ Agammaglobulinemia 7, autónoma recesiva - Inmunodeficiencia 36 síndrome SHORT. GenReviews: Dx diferenciales: ○  Manejo: ○ Evaluaciones iniciales: ○ Tratamiento de las manifestaciones:  ○ Vigilancia Decipher: Enfermedades relacionadas con el gen ○ ○ GARD: resume toda la información en las páginas anteriores OrphaNet: Base de datos/literatura.  Unidad 2: Enfermedades Genéticas, Congénitas de la Niñez y Adolescencia Sesión 3: GENÉTICA DEL DESARROLLO Y DEFECTOS CONGÉNITOS El Plan Corporal y Expresión Ectópica Existen genes que se expresan durante el desarrollo embrionario y fetal con el objetivo de crear un ser maduro. Hay genes que se expresan solamente en la etapa fetal o infantil Es necesario que se expresan estos genes para que no hayan malformaciones a la hora del nacimiento. Hay diferenciación de genes por miembro corporal y órganos, en momentos específicos de la formación. El primer órgano que se forma en la vida embrionaria es el corazón, y le sigue el cerebro. Una alteración estructural da origen a una malformación. ○ No es lo mismo hablar de anomalía congénita que de malformación congénita. ○ La malformación es una de las causas por las cuales se dan las anomalías congénitas Toda malformación es un anomalía, pero no toda anomalía es una malformación. ○ La malformación es la expresión fenotípica de un tipo de anomalía ○ Ejemplo: Ejemplo de expresión ectópica de gen PAX6 en Drosophila melanogaster, resultados de Mutaciones (catarata, corectopia) Mutaciones: variantes genéticas patogénicas. ○ Una alteración del tipo monogénica puede representar una variante. ○ Esto se da en la expresión de los expones. ○ Por ejemplo, el gen PAX6 también se expresa en humanos y puede generar también cataratas. Genes mediadores del desarrollo Vía de señalización de un gen: Va a formarse una cascada de señalización que va a inducir la activación de uno. Gen PAX6 ○ Genera la formación del ojo ○ En humanos, la expresión ectópica de este gen causa cataratas o corectopia (la pupila no está en el centro) ○ Leucocoria: opacidad en cristalino/pupila ○ Leucoma: opacidad de córnea Si uno solo de estos genes fallan a la hora de la cascada, el Wnt no puede realizar su acción. Moléculas de señalización paracrina ○ En vertebrados eje dorsoventral normal depende de vía de señalización Wnt ○ Glicógeno sintasa kinasa-3β que estabiliza a β-catenina se acumula en núcleos dorsales donde activa transcripción de genes-reguladores dorsales específicos. Ligando se une y contrae / activa el receptor Las cascadas están compuestas por proteínas que tienen como un fin de acción en el núcleo La región promotora tiene que estar activada Eje dorso ventral ➡ ectodermo (SN y piel)  Familia TGF-β ○ Vía BMP: inducción de tejido nervioso, óseo Hay dimerización de receptores y se activan dominios tirosin quinasa Todas las vías están compuestas por un receptor donde tiene que unirse el ligando y cuando se unen se activa una cascada que están compuestas por proteínas. Esas proteínas activaran una serie de cascadas y la acción terminará en el núcleo. El fallo en cualquier parte de esa cascada puede terminar en un trastorno. Vía BMP → para la formación del eje dorsoventral relacionada con el ectodermo. Sobreexpresión del gen BMP: Fibrodisplasia osificante progresiva Hay tejido óseo de más que se genera al menor trauma Muerte por insuficiencia respiratoria BMP: Proteína morfogenética ósea. Placa neural: engrosamiento del endodermo que me dan el pliegue neural, luego forma el tubo neural y de ahí forma las 5 vesículas secundarias. Receptores de factores de crecimiento de fibroblastos (FGFR) ○ Partes de la célula Membrana (rojo) Citoplasma (azul) Núcleo Espacio extracelular (amarillo) ○ En función en donde se da la mutación dentro del gen, va a aparecer en cierta parte de la célula o fuera de ella. ○ El receptor tiene una parte transmembrana ○ Tres tipos de receptores que generan distintas enfermedades FGFR1 FGFR2 FGFR3 En la craneosinostosis: cierre prematuro de las suturas, y tiene una macrocefalia relativa. Se debe medir el perímetro cefálico. Pfeiffer, Apert y Crouzon Mutaciones de Genes FGFR Síndrome Pfeiffer - FGFR1 Síndrome Apert - FGFR2 Síndrome Crouzon - FGFR2 o Síndrome de Wolf-Hirschhorn FGFR3 (Microdeleción 4p26)  Cráneo en trébol AD Disostosis craneofacial congénita Craneosinostosis Acrocefalosindactilia AD Sindactilia Problemas de visión, dentales, Anomalías en cráneo y rostro. auditivos o respiratorios. Acondroplasia Hipocondroplasia Displasia Tanatofórica Acortamiento de huesos largos y Personas de baja estatura Mueren al nacer o poco después Microdeleción del 4p26 cabeza relativamente grande AD No tienen capacidad Falta de formación de genitales respiratoria Talla corta y labio palatino Hipoplasia medio facial: la parte inferior es más corta que la parte superior Mutaciones en vía SHH Vía SHH (The Sonic Hedgehog-Patched-GLI-Pathway) Proliferación celular en tejidos de distribución específica Se expresa en notocorda (columna vertebral), cerebro, extremidades Se usa colesterol en la vía SHH funciona como un ligando. Núcleo pulposo ➡ rezago de la notocorda. Receptor Patched siendo proteína transmembrana inhibe a Smoothened ○ Unión de SHH con Ptch: desinhibe a Smo y causa cascada de señales para activar familia GLI de factores de transcripción Al inicio las células no están diferenciadas y se puede separar el embrión en cantidades iguales para dar lugar a seres humanos. Si una célula es un fibroblasto lo que va a sintetizar es el colágeno, elastina. Esta vía es particularmente importante para el desarrollo cerebral y desarrollo de genitales. Mutaciones: ○ Holoprosencefalia ➡ SHH ○ Síndrome Gorlin (Síndrome de carcinoma de células basales) ➡ PTCH ○ Meduloblastomas ➡ SMO ○ Síndrome Pallister-Hall ➡ GLI 3 ○ Síndrome Grieg ➡ GLI 3 ○ SLOS (Síndrome Smith-Lemli-Opitz) ➡ defecto en biosíntesis de colesterol que altera unión de SHH a PTCH  ○ Síndrome Rubenstein-Taybi ➡ CREBBP(cofactor de proteínas GLI) Holoprosencefalia Síndrome Gorlin Síndrome Pallister-Hall No hay una correcta separación de los Lesiones cutáneas que pueden terminar en Fusión de metacarpianos hemisferios cerebrales. cáncer. Se puede quedar con un solo ventrículo en forma alobar. Hipotelorismo: ojos muy pegados Alteración en SHH Síndrome Grieg SLOS Síndrome Rubinstein-Taybi Polisindactilia (tiene 6 dedos + están Microcefalia, sindactilia, retardo mental Dedos del pie y primer dedo de la mano fusionados) Dientes puntiagudos e incompletos tiene implantación baja y son gruesos Malformaciones genitales La narina está por encima de la punta de la Tx: colesterol nariz y tiene micro encefálica. Autosómico recesivo Narinas retro invertidas. Arco dental incompleto y retraso mental. FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN: GENES SOX (SRY-TYPE HMG BOX GENES) Diferenciación sexual en mamíferos Factor SRY: activa a los genes SOX, la diferenciación de las células Sertoli La secreción de HAM por las células Sertoli: regresión de los conductos de Müller La secreción de testosterona por las células de Leydig: estabilización de los conductos de Wolff GENES HOMEOBOX (HOX) Los genes homeobox: factores de transcripción que comparten un dominio de 60 aminoácidos Desarrollo de eje céfalo caudal, genital, extremidades Importante para el desarrollo de las extremidades se activan en cierta orden, los genes se activan solos en el momento en que deben. Si estos genes se activan en ciertos tejidos para la formación de pierna se logra y se desactivan. Lo primero que se forma normalmente son los miembros superiores, si la misma noxa afecta a los genes HOX producto de ingesta de teratógenos puede alterar la formación de miembros. Alteración del gen HOX ○ Todos son AD ○ Mutación Imagen Características Sindactilia Individuos mutantes para el gen HOXD13, AD Izquierda: heterocigoto Derecha: homocigoto (mano y pie) MUTACIONES DE GENES Mutación de TBX5 con pérdida de función T-BOX Displasia esquelética -Síndrome Holt-Oram No hay formación del: Rizomelia: tercio proximal Mesomedia: tercio medio Acromelia: tercio distal. Patrón de herencia Autosómico dominante Ausencia de hueso radio y pulgar, hay cardiopatías ARCOS FARÍNGEOS Deleción 22q11 con pérdida de 30 genes Síndrome DiGeorge Gen TBX1 involucrado en desarrollo de arcos faríngeos Uno de ellos es el labio leporino. DGCR8 (gen de región crítica) EXTREMIDAD COMO MODELO DEL DESARROLLO Algunos tejidos deben hacer apoptosis para que se formen los dedos ○ Esto falla en la sindactilia Participan: HOX, FGF y TBX HOX determina el tipo de extremidad ○ TBX5: forman miembro superior ○ TBX4: forman miembro inferior CORRELACIÓN DE ACTIVIDAD TEMPORO ESPACIAL DE GENES HOX GENES HOX: 13, 12, 11, 10 y 9 Para el desarrollo de todo el miembro superior: HOX 9 Ausencia de HOX 10: disomelia Ausencia de HOX 11: mesomelia HOX 12 y 13: pueden causar polidactilia en caso de mutaciones DISMORFOLOGÍA Estudio de morfogénesis anormal Causa importante de morbi-mortalidad infantil De orígenes: alteraciones cromosómicas, trastornos mendelianos, de herencia atípica, multifactoriales, teratógenos Pérdidas espontáneas del embarazo Malformaciones Mayores: comprometen vida, salud, funciones o aceptación social del individuo Menores: no tienen importancia médica si cosmética El límite entre ambas categorías no siempre está bien definido Incidencia en recién nacidos Malformaciones mayores Malformaciones menores Fosa preauricular Epicanto Estenosis del conducto lagrimal Manchas en el iris Fosas labiales Pliegue palmar único Clinodactilia del 5to dedo Mamas supernumerarias Hernia umbilical Hidrocele Fosa sacral MALFORMACIONES: ➔ Cabeza y Cuello ◆ Craneosinostosis, braquicefalia, turricefalia ◆ Microftalmia, buftalmos, cataratas, leucomas, hipotelorismo, hipertelorismo, telecanto, heterocromías de iris, aniridia ◆ Probóscide, hipoplasia nasal, narinas antevertidas ◆ FLP/FP (fisuras labiopalatinas) ◆ Micrognatia, mala mordida ◆ Microtias, apéndices, implantación baja ◆ Cuello corto, alado, fístulas ◆ Disgenesia de tiroides, ectopias ➔ Tórax ◆ Pectus excavatum, carinatum, escoliosis, alteraciones de segmentación costovertebral ◆ Cardiopatías (CIV, CIA, PCA, etc.), dextrocardia, ectopia cordis ◆ Malformaciones pulmonares quísticas, hamartomas, agenesia, hipoplasia ◆ Atresia de esófago, fístula traqueoesofágica ◆ Hernias diafragmáticas ➔ Abdomen ◆ Defectos de pared abdominal (onfalocele, gastrosquisis, hernias, prune belli)  ◆ Situs inversus ◆ Poliesplenia ◆ Atresias biliares ◆ Malrotación intestinal, MAR, Hirschsprung ➔ Cerebrales ◆ Microcefalia (microcraneo) 50 pacientes en manejo ➔ Enfermedad autosómica recesiva ➔ Una de las 4 enfermedades que se tamizan en el país. Síndrome Mayer-Rokitansky-Küster Hauser ➔ Genes desconocidos ➔ Ausencia de útero, vagina (agenesia de conductos de Müller), gónadas normales Tabla de Trastornos del Desarrollo Sexual (46,XX) Algoritmo dx en DSD: Mutaciones detectadas mediante panel NGS de 64 genes Diagnóstico  ➔ Clínico ◆ Examen físico, congénito, en la adolescencia o adultez ➔ Citogenético ◆ Cariotipo ➔ Molecular ◆ Panel ◆ Exoma Tratamiento ➔ Hormonal ➔ Quirúrgico Caso Clínico 1 - Sesión 4 Una familia no consanguínea sin antecedentes tiene dos hijos (6 y 8 años) con micropene, testículos pequeños, cariotipo 46,XY. Estudio de PCR para detección del gen SRY (+). La hija no presenta ningún hallazgo de importancia. En estudio de WES (secuenciación exómica) se reporta siguiente variante en el gen AR: NM_000044.6 exon8:c.2667C>T:p.(Ser889Ser). a. Revise en OMIM la AR: Receptores de andrógenos información sobre el Receptor de dihidrotestosterona gen y entidad clínica. Receptor esteroide de clase I Síndrome de Insensibilidad a los Andrógenos Feminización testicular. b. Ubique variante en Variante patológica: es estructuralmente silente pero funcionalmente patogénica. ClinVar, ¿qué opina? c. ¿Qué asesoría va a Asesoría psicológica y clínica para poder abordar la crianza de sus hijos, y los brindar a la familia? tratamientos hormonales y quirúrgicos necesarios a partir de este momento. d. ¿Qué tratamiento Testosterona propone? Orquidopexia Gonadectomía Sesión 5: ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO ➔ Grupo de trastornos hereditarios que afectan el metabolismo debido a defectos enzimáticos. ➔ Afecta uno cada 2500 recién nacidos, es el 10% de las enfermedades monogénicas en niños. ➔ Todos los errores innatos del metabolismo son enfermedades hereditarias ➔ Tamizaje del estado peruano (MINSA): ◆ Cardiopatía congénita ◆ Hipoacusia congénita ◆ Catarata congénita ◆ Metabólicas. Hipotiroidismo congénito ○ Cretinismo (evolucionan a discapacidad intelectual) Fenilcetonuria Hiperplasia suprarrenal congénita Fibrosis quística Galactosemia (Privado) ➔ Las enzimas son proteínas (agrupaciones de aminoácidos) que son creadas a partir del molde de ADN. ➔ La mayoría tienen patrón autosómico recesivo. Ambos alelos deben estar alterados en el gen para que se presente la enfermedad. ➔ Algunos están ligados a X. ➔ Unidad funcional del ADN: gen. ➔ Nucleótido: grupo fosfato, unidad ribosa y un grupo nitrogenado. ➔ Codón: 3 nucleótidos. Mecanismo molecular: Vías metabólicas Metabolismo: Tiene el objetivo de conseguir ATP. Vía catabólica: degradación de moléculas. Vía anabólica: de simple a complejo. Importante: glucosa. Normalmente la falla de la enzima o su déficit es lo que causa la enfermedad. ○ Hay una acumulación del sustrato en la célula y se vuelve tóxico, también va a buscar una vía alterna para metabolizarse y resulta ser también tóxico. Manifestaciones clínicas ➔ Heterogéneo (Olor característico)  ◆ Fenilcetonúria: Moho ◆ Tirosinemia: Coliflor cocida ◆ MSUD: Azúcar quemado, Jarabe de arce ◆ Aciduria Glutárica tipo II: Pie Sudado ➔ Convulsiones (Sin explicación neurológica) ➔ Cansancio ➔ Letargia ➔ Falla hepática ➔ Alteraciones en el hemograma (leucocitos elevados sin foco infeccioso) ➔ Hipoglicemia Manifestaciones clínicas: 1. Benigna 2. Probablemente benign 3. Significado incierto 4. Probablemente patológica 5. Patológica Clasificación General ➔ Según el tipo de sustancia afectada: ◆ Carbohidratos ◆ Aminoácidos ◆ Ácidos grasos ◆ Ciclo de la urea Metabolismo de los ácidos orgánicos ➔ Otros ◆ Mitocondriales ◆ Lisosomales ◆ Peroxisomales ◆ Metabolismo de metales Metabolismo de CARBOHIDRATOS  Fructosa Defecto enzimático de aldolasa B ➔ Acumulación tóxica de sustratos: Fructosa 1p ◆ Hígado ◆ Riñón ◆ Cerebro (no llega glucosa) ➔ Falta glucosa ➔ La fructosa no se degrada bien, debido al defecto enzimático de aldolasa B y comienza a acumularse fructosa-1-P dentro de las células. Intolerancia hereditaria a la fructosa ➔ Hipoglicemia ➔ Vómitos ➔ Hemorragia ➔ Fallo hepático ➔ Muerte Tratamiento: no comer frutas (todo lo que tenga fructosa) Suplementos de frutas. Galactosa Galactosemia: ➔ Trastorno metabólico autosómico recesivo que afecta la conversión de galactosa en glucosa. La galactosemia ocurre debido a deficiencias en alguna de las enzimas responsables de la conversión de galactosa en glucosa. ◆ Galactosa 1 fosfato uridil transferasa ◆ Galactoquinasa ◆ Aldosa reductasa ◆ Etc ➔ 4 tipos de galactosemia ➔ Periodo neonatal ◆ Mala succión ◆ Falta de crecimiento ◆ Ictericia (Fala hepática) ◆ Septicemia ◆ Hiperamonemia ◆ Shock ◆ Muerte ➔ Tratamiento ◆ Eliminación de galactosa en la dieta: evitar estrictamente la galactosa en su dieta. L a leche y todos los productos lácteos, que contienen lactosa (una combinación de galactosa y glucosa). ◆ Sustitutos de leche: Los lactantes con galactosemia deben ser alimentados con fórmulas libres de galactosa. ◆ Seguimiento médico: Es necesario realizar controles regulares para monitorear el crecimiento y el desarrollo, así como para detectar cualquier complicación, como cataratas, problemas hepáticos o infecciones Glucosa ➔ DM ◆ Tipo 1 y 2 ➔ Diabetes del adulto de inicio juvenil Glucógeno Enfermedades de almacenamiento del glucógeno (GSD), son un grupo de trastornos hereditarios que afectan la (Glucogenosis) forma en que el cuerpo almacena o utiliza el glucógeno, que es la forma en que el cuerpo almacena glucosa (azúcar). GLUCOGENOSIS (Acumulación de glucógeno) Signos y síntomas: ➔ Hipoglucemia: Bajos niveles de glucosa en sangre debido a la incapacidad de liberar glucosa del glucógeno almacenado. ➔ Hepatomegalia: acumulación excesiva de glucógeno. ➔ Debilidad muscular: Dificultad para realizar ejercicio, fatiga, y calambres musculares ➔ Intolerancia al ejercicio: Dolor muscular o fatiga durante el esfuerzo físico. ➔ Problemas metabólicos: Aumento de los niveles de ácido láctico, ácido úrico o lípidos en la sangre. Tratamiento ➔ Dieta especializada: como altas en carbohidratos o proteínas, y alimentación frecuente para prevenir la hipoglucemia. ➔ Suplementos de almidón de maíz: En enfermedades como la de Von Gierke, el almidón de maíz puede ayudar a mantener niveles estables de glucosa en sangre. ➔ Terapia de reemplazo enzimático: En la enfermedad de Pompe, el reemplazo de la enzima alfa -glucosidasa puede ralentizar la progresión de la enfermedad. ➔ Monitoreo regular: De los niveles de glucosa, función hepática y síntomas musculares. Metabolismo de PROTEÍNAS FENILALANINA - FENILCETONURIA Epidemiología ➔ La frecuencia de hiperfenilalaninemia es de 1/10.000 y en algunas poblaciones puede ser 1/90 000 Fenilcetonuria Retardo del crecimiento y desarrollo. Acumulación tóxica de sustratos: Fenilalanina, acido fenilpiruvico Defecto enzimático fenilalanina hidroxilasa Falta de tirosina, melanina y tiroxina Tratamiento ➔ Dieta baja en fenilalanina: Evitar alimentos ricos en proteínas que contengan fenilalanina, como carne, pescado, huevos, productos lácteos, nueces y legumbres. ➔ Suplementos de tirosina: Como la tirosina no se produce en cantidades suficientes en personas con PKU, es necesario suministrarla a través de la dieta o suplementos. ➔ Sapropterina (Kuvan):Es un cofactor que aumenta la actividad residual de la fenilalanina hidroxilasa en algunos pacientes con formas más leves de PKU Desórdenes del Ciclo de la urea Concepto ➔ Producen acumulacion de amoniaco y glutamina ➔ Acumulación de amoníaco en la sangre, lo que resulta en hiperamonemia tóxica para el SNC ➔ No se forma Urea PARA ELIMINAR por la orina Principales trastornos Manifestaciones ➔ Encefalopatía (debido a la toxicidad del amoníaco en el cerebro) clínicas ➔ Letargia ➔ Vómitos ➔ Convulsiones ➔ Coma (en casos graves) ➔ Retraso en el desarrollo neurológico (si no se trata a tiempo) Diagnóstico ➔ Niveles elevados de amoníaco en sangre. ➔ Pruebas genéticas para identificar mutaciones en las enzimas del ciclo de la urea. ◆ Secuenciación ◆ Paneles genéticos Tratamiento ➔ Dieta baja en proteínas: Para reducir la producción de amoníaco. ➔ Fármacos: Como el fenilbutirato o benzoato de sodio, que ayudan a eliminar el amoníaco. ➔ Terapia de reemplazo enzimático y en casos graves, trasplante de hígado. EIM de Ácidos grasos ➔ Afectan la capacidad del cuerpo para descomponer y utilizar los ácidos grasos como fuente de energía. ➔ Deficiencias en las enzimas involucradas en el metabolismo de los ácidos grasos, particularmente en la beta-oxidación. Principales trastornos Manifestaciones Clínicas  ➔ Hipoglucemia: Dado que los ácidos grasos no pueden ser usados como fuente de energía. ➔ Miopatía: se producen síntomas de debilidad muscular. ➔ Rabdomiolisis: La degradación muscular puede causar dolor y daño renal. ➔ Hepatomegalia: El hígado puede aumentar de tamaño debido a la acumulación de lípidos y grasa Diagnóstico ➔ Análisis de ácidos grasos en sangre: Detecta la acumulación de acilcarnitinas específicas. ➔ Pruebas genéticas: Identificación de mutaciones en genes que codifican las enzimas del metabolismo de ácidos grasos. ➔ Pruebas de laboratorio: Medición de los niveles de glucosa y ácidos grasos en sangre durante crisis metabólicas. Tratamiento ➔ Evitar el ayuno prolongado: Mantener la glucosa en sangre mediante comidas frecuentes. ➔ Dieta rica en carbohidratos y baja en grasas: Evitar que el cuerpo dependa de los ácidos grasos para la energía. ➔ Suplementación con triglicéridos de cadena media (MCT): Los ácidos grasos de cadena media pueden ser metabolizados de manera más eficiente en algunos de estos trastornos. Peroxisomas: Transporte y metabolismo de ácidos grasos. ➔ Síndrome de Zellweger alteración peroxisomal (síndrome cerebro-hepato-renal) EIM MITOCONDRIALES Genoma Mitocondrial: ➔ Las enfermedades mitocondriales: causados por mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt) o en los genes nucleares que afectan el funcionamiento de las mitocondrias, los orgánulos encargados de generar energía en forma de ATP mediante la respiración celular. ➔ Alteración de la producción de energía. ➔ 37 genes mitocondriales ➔ Herencia es netamente de la madre. Alteraciones: MELAS ○ Acúmulo de ácido láctico ○ Miopatías ○ ACV Neuropatía óptica hereditaria de Leber Manifestaciones Las enfermedades mitocondriales son altamente variables y pueden incluir: clínicas ➔ Neuropatías: Pérdida de funciones motoras, epilepsia, y disfunciones neurológicas progresivas. ➔ Miopatías: Debilidad muscular, fatiga extrema, intolerancia al ejercicio. ➔ Oftalmoplejía: Pérdida de movimiento de los ojos, visión borrosa, ceguera. ➔ Cardiopatías: Miocardiopatía, arritmias. ➔ Enfermedad hepática: Disfunción hepática. ➔ Diabetes: Debido a la disfunción en la producción de energía en las células pancreáticas. ➔ Acidosis láctica: Elevación de los niveles de lactato debido al mal funcionamiento de la cadena respiratoria Diagnóstico ➔ Biopsia muscular: Puede mostrar fibras rojas rasgadas, un hallazgo histológico característico en algunas miopatías mitocondriales. ➔ Pruebas genéticas: Se utilizan para identificar mutaciones en el ADNmt o en genes  nucleares asociados con las funciones mitocondriales. ➔ Análisis de lactato en sangre y LCR: La acidosis láctica es común en muchas enfermedades mitocondriales. ➔ MRI: Pueden mostrar lesiones en áreas específicas del cerebro, como los ganglios basales Tratamiento El tratamiento se enfoca en el manejo de los síntomas y puede incluir: ➔ Suplementación de cofactores: Coenzima Q10, riboflavina (vitamina B2), carnitina. ➔ Terapias dirigidas a reducir el estrés oxidativo: Vitaminas antioxidantes como la vitamina C y la vitamina E. ➔ Fisioterapia y programas de ejercicios diseñados para mejorar la tolerancia y la fuerza muscular. ➔ Soporte específico para el órgano afectado: Tratamiento de miocardiopatías, diabetes, control de convulsiones ENFERMEDADES LISOSOMALES Vías de degradación celular. ➔ Contienen enzimas encargadas de la degradación de ciertas sustancias intracelulares ➔ Deficiencia de estas enzimas producen atesoramiento (acúmulo) de dichas sustancias ➔ Enfermedades lisosómicas o TESAUROSIS, más de 40 ➔ Acumulación de mucopolisacáridos. MPS: Mucopolisacaridosis. Manifestaciones ➔ Facies tosca clínicas ➔ Opacidad corneal ➔ Retardo mental ➔ Hernias ➔ Hepato-esplenomegalia ➔ Alteraciones óseas: Mano en garra Alteraciones del transporte Metales - EIM PEROXISOMALES ➔ Las alteraciones del metabolismo de los metales se refieren a una serie de trastornos metabólicos que afectan la regulación, absorción, transporte, almacenamiento y excreción de metales esenciales en el cuerpo humano. ➔ Los metales como el hierro, cobre, zinc Programas de detección precoz - TAMIZAJE ➔ Detección en el recién nacido permite tratamiento precoz ➔ Aplicable a todo recién nacido ➔ Métodos simples, sensibles, poco costo, poco específicos ➔ Tratamiento es la restricción dietética ➔ Posibilita tratamiento precoz y prevención de síntomas Tratamiento y manejo de las EIM Caso Clínico 1 - Sesión 5 Presentación del Paciente: Pedrito es un niño de 4 años que es llevado al departamento de urgencias por convulsiones recurrentes que han ocurrido durante el último mes. Los padres notaron que las convulsiones se producen principalmente después de las comidas y son más frecuentes por la mañana. Además de las convulsiones, los padres han notado retraso en el desarrollo de su hijo y que también muestra un comportamiento inusual, como irritabilidad y dificultad para comunicarse. Los padres refieren que al nacer le hicieron tamizaje para enfermedad metabólica, resultados que nunca recogieron, también le guardaron sangre de cordón umbilical. Evaluación Clínica: El niño es sometido a una evaluación médica exhaustiva, que incluye un examen físico, análisis de sangre y estudios de imágenes cerebrales. Los resultados de los análisis de sangre revelan niveles elevados de amonio en sangre y niveles bajos de citrulina. Evaluación Genética: en hospitalización le solicitaron un estudio de panel para epilepsias y resultó Negativo. Luego fue evaluado por genetista a quien le indicaron que su primer hijo (6 años) también presentó las mismas manifestaciones y por esta razón decidieron darle una dieta especial, incluso el niño rechaza comer carnes y leches, por estas razones el médico solicitó panel para enfermedades metabólicas y se encontró: NM_000531.6(OTC):c.119G>A (p.Arg40His) y NM_000531.6(OTC):c.608C>T (p.Ser203Phe) Heredograma Presunción Desorden del ciclo de la úrea. diagnostica Desorden de la OTC (Ornitina transcarbamilasa) Exceso de amonio y deficiencia de citrulina. Interpretación de Las convulsiones no tienen un origen neurológico. (Negativo el panel de estudio genético epilepsias) Hermano mayor con los mismos síntomas previos Enfermedades metabólicas: ○ Mutación patogénica: NM_000531.6(OTC):c.119G>A (p.Arg40His) ○ Mutación probablemente patogénicca: NM_000531.6(OTC):c.608C>T (p.Ser203Phe) c.119G>A: mutación missense en el gen OTC. Deficiencia. c.608C>T: mutación missense en el gen OTC. Probable patogenicidad y deficiencia. Diagnóstico definitivo Deficiencia de la OTC (Ornitina transcarbamilasa) Manejo del paciente Manejo del déficit de ornitina transcarbamilasa (OTC): Tratamiento: ➔ Se recomienda un tratamiento coordinado por un médico especialista en metabolismo y un dietista metabólico. ➔ En caso de coma hiperamonémico, el tratamiento debe realizarse en un centro especializado con experiencia en el manejo de esta deficiencia. ➔ Durante la fase aguda, se busca reducir rápidamente los niveles de amoníaco en sangre (≤200 μmol/L), utilizando terapia de reemplazo renal si es necesario. Además, se emplean fármacos para eliminar el exceso de nitrógeno y se revierte el catabolismo para prevenir daño neurológico. ➔ A largo plazo, el objetivo es promover el crecimiento y desarrollo y prevenir episodios hiperamonémicos. En los casos graves de inicio neonatal, se suele realizar un trasplante de hígado antes de los seis meses. ➔ Los pacientes con deficiencia parcial pueden requerir trasplante de hígado si presenta episodios hiperamonémicos frecuentes. Vigilancia: ➔ Inicialmente, se miden los niveles de amoníaco y aminoácidos en plasma cada dos semanas, con ampliación gradual de los intervalos. ➔ Se deben analizar anualmente posibles deficiencias vitamínicas y minerales. ➔ Evaluación de la función hepática cada 3-6 meses, o más frecuentemente si ya se habían detectado anomalías. ➔ Se recomienda realizar pruebas neuropsicológicas en hitos importantes del desarrollo. Agentes o situaciones a evitar: ➔ Valproato, haloperidol, ayuno, corticosteroides sistémicos, estrés físico o psicológico. Evaluación de familiares en riesgo: ➔ Si se conoce la variante patogénica en la familia, se debe realizar pruebas genéticas en recién nacidos en riesgo lo antes posible. Si no se conoce, se pueden realizar análisis bioquímicos o pruebas de actividad enzimática. Manejo del embarazo: ➔ Las mujeres heterocigotas tienen riesgo de catabolismo durante el embarazo y el posparto. Deben seguir protocolos de tratamiento adaptados a sus necesidades. Asesoramiento genético: ➔ La deficiencia de OTC se hereda de forma ligada al cromosoma X. Las madres portadoras tienen un 50% de probabilidad de transmitir la variante patogénica a cada hijo. Los hombres afectados transmiten la variante a todas sus hijas pero no a sus hijos. Sesión 6: GENÉTICA DE LA DISCAPACIDAD INTELECTUAL/ Discapacidad Intelectual y Trastornos de Conducta- Aprendizaje ➔ 1 millón de familias Peruanas tienen al menos 1 miembro con algún tipo de discapacidad intelectual ◆ 320 mil niños. ➔ Existe una correlación entre el CI de una población y la riqueza de su país. ◆ Las naciones de bajo CI poseen industrias vinculadas a la agricultura y la minería, poco demandadas en los mercados internacionales. ¿Qué es la discapacidad intelectual? ➔ Déficit del neurodesarrollo caracterizados por limitaciones del funcionamiento intelectual y en el comportamiento adaptativo ➔ Desarrollo psicomotor Si se afectan las 5 esferas se llama retraso global, si solo es uno es retraso en esa área. ◆ Motor grueso ◆ Motor fino ◆ Lenguaje ◆ Socialización ◆ Sentidos ➔ Se presentan desde el nacimiento y se manifiestan antes de los 22 años. ◆ Por encima de los 22 años ya no se considera una discapacidad intelectual, si no se considera que tiene un problema subyacente. ➔ Términos: Retraso Mental (RM), Discapacidad Intelectual (DI), Retraso del Desarrollo Psicomotor (RDPM) ➔ OMS: prevalencia del ◆ 0.5-2.8% en países desarrollados ◆ 4.8%en países en vía de desarrollo ◆ Estudios australianos: DI leve en el 7.9% Causas de discapacidad intelectual ➔ Genéticas: ◆ Estas pueden incluir Anomalías cromosómicas. ○ Estructurales ○ Numéricas ○ Se usa cariotipo. Variaciones en el número de copias (CNVs) ○ Menores a 7Mpb, son considerados microdeleciones o microduplicación. ○ Se utiliza aCGM (Micro array) Mutaciones en un solo gen (Monogénicas) ○ Se usa secuenciamiento, PCR o MLPD ○ Pueden ser autosómicos dominantes, recesivos o ligados a los cromosomas sexuales (X). ○ Está ligado al metabolismo. ○ Ej: S. de Cornelia de Lange, ligado a un gen NIPGL, es autosómico dominante. ◆ Poseen sinofridia (no hay separación de las cejas) ◆ Narinas ante vertidas. ◆ Labio fino ◆ Pestañas largas ◆ Microcefalia ◆ Filtro largo (de la base de la nariz al labio superior) ◆ RISOMESOMELIA  ◆ Retraso del crecimiento e intelectual S. Rubstein Tayb: autosómico dominante ○ Autosómico recesivos ○ ◆ Fenilcetonuria ◆ Hipotiroidismo congénito ○ Ligado a X: ◆ Síndrome a X frágil: FMR1 ◆ Estas anomalías genéticas pueden provocar errores innatos del metabolismo, defectos neurodesarrollativos o neurodegeneración. ◆ Las causas genéticas más comunes son: Síndrome de Down (trisomía 21): La causa cromosómica más común. ○ Mosaiquismo: 3% ○ Trisomía libre: 95% ○ Translocación: 2% (es la única heredable) Síndrome X Frágil: La causa genética más común de discapacidad intelectual hereditaria. ➔ Exposición Ambiental: ◆ La exposición materna a toxinas, agentes infecciosos, condiciones médicas no controladas, complicaciones durante el parto, y traumatismos postnatales o exposición a toxinas e infecciones pueden contribuir. Ej: TORCH ◆ La causa prevenible más común es el síndrome alcohólico fetal, que resulta de la exposición prenatal al alcohol. Asociaciones Pueden estar asociadas con un considerable número de problemas relacionados y concurrentes ➔ Salud mental (por ejemplo, depresión y ansiedad) ➔ Neurodesarrollo (por ejemplo, trastornos del espectro autista y trastorno por déficit de atención e hiperactividad) ➔ Afecciones neurológicas (por ejemplo, parálisis cerebral infantil) ➔ Médicas (por ejemplo, meningitis) Clasificación Leve: CI: 50 y 70 Moderada: CI: 35 y 50 Grave: CI: 20 y 35 Profunda: CI: