Bases Moleculares de la Patología - Tema 3. Alteraciones Genéticas I, Biomedicina PDF

# Bases Moleculares de la Patología-l ## Grado en Biomedicina ### Tema 3. Alteraciones Genéticas I - **Dr. Marcello Rossi S.** - Curso 2024-2025 ### Objetivos - Repasar conceptos básicos de Biología y Genética Molecular. - Repasar las principales fuentes de las variaciones genéticas en el ser human...

# Bases Moleculares de la Patología-l ## Grado en Biomedicina ### Tema 3. Alteraciones Genéticas I - **Dr. Marcello Rossi S.** - Curso 2024-2025 ### Objetivos - Repasar conceptos básicos de Biología y Genética Molecular. - Repasar las principales fuentes de las variaciones genéticas en el ser humano, y reconocer el papel de las mutaciones y sus diferentes tipos, en la variabilidad genética y en el desarrollo de patologías. - Comprender el papel de alteraciones o fenómenos epigenéticos como causantes de patologías a nivel molecular, y de los mecanismos de reparación del ADN. - Repasar los conceptos clave de herencia mendeliana, así como los distintos mecanismos de herencia operantes en el ser humano y en las distintas patologías. ## Biología Molecular y Citogenética - La Biología Molecular es una rama de la Biología que estudia la composición, función y las relaciones que se establecen entre las biomoléculas que forman parte de las células de los seres vivos. - En el campo de las ciencias de la salud, permite: - El avance en el conocimiento de los procesos biológicos normales y patológicos, lo cual ha permitido a su vez al desarrollo de tratamientos de enfermedades, basados en procedimientos dirigidos a restaurar las vías moleculares específicas alteradas o que dejan de funcionar. - El diagnóstico más preciso y cada vez menos invasivo de las enfermedades. ## Biología Molecular y Citogenética - La Citogenética es la rama de la Genética que estudia el material hereditario dentro de la célula, centrándose fundamentalmente en el análisis de la estructura, función y comportamiento del ADN que se condensa durante la división celular para formar los cromosomas. - Se ha convertido en una herramienta de gran importancia que permite: - Realizar el diagnóstico en pacientes con indicación clínica de cromosomopatías, cánceres, enfermedades metabólicas, etc. - Asesorar a las familias en relación al comportamiento genético de dichas enfermedades, su pronóstico y riesgo de recurrencia. ## Importancia de la Biología y Genética Molecular - **Diagnóstico molecular:** Todas las especialidades clínicas aplican la biología molecular (PCR, ISH, IF, IHQ, Secuenciación, Microarrays, etc...) para el diagnostico, seguimiento, predicción del curso de la enfermedad, selección de terapias y monitorización, e incluso vigilancia epidemiológica de enfermedades. - **Genética molecular:** Permite el análisis del ADN humano en relación con la enfermedad. Desde la comparación de la secuencia de ADN de un determinado gen entre paciente y el gen WT (Silvestre), hasta la comparación de genomas entre células tumorales y sanas de un mismo paciente, y los estudios metagenómicos de comunidades de microorganismos patógenos o no, en condiciones de enfermedad o normalidad. - Año 1995-2020: Era de oro de la secuenciación de genomas. - Año 2000: Primer borrador del genoma humano. - Año 2003: Primera publicación del genoma humano. - Actualidad: Mas de 5.000 test genéticos disponibles. ## Estructura Molecular del ADN humano - ADN humano organizado en cromosomas (22 pares autosómicos + 1 par sexual). - Tamaño total genoma ≈ 3 billones de pb. (3.000.000.000.000 pb.) - En forma lineal el ADN contenido en una célula humana mide aproximadamente 2 m. - Tamaño de Cromosomas oscila entre 33,4 Mb (Chr.-22) a 263 Mb (Chr.-1). - Aproximadamente 1/2-2/3 del genoma representado por secuencias repetitivas (no codificantes). - El resto de secuencias no repetitivas incluye a los genes. - Aproximadamente el 2% genoma codifica para proteínas (60.000.000.000 pb.) ## Estructura Molecular del ADN humano - **La materia oscura del genoma** - 1,5% Genes: ADN que sirve para fabricar proteínas. - 98,5% ADN 'basura': ADN humano que no sirve para fabricar proteínas. Tradicionalmente se pensaba que este ADN no servía para nada. La epigenética estudia sus múltiples funciones. - Funciones del ADN basura: Se cree que tienen importantes funciones de regulación. - Regulación cercana: Zonas a las que se unen proteínas que activan o inactivan genes próximos. - Regulación a distancia: Actúan sobre un gen alejado en la cadena de ADN. - Modificación de histonas: Afecta a lo compacto que está el ADN. - Zonas no compactadas: Los genes son accesibles, por lo que se pueden leer. - Zonas compactadas: Los genes no son accesibles y no se pueden leer. - Metilación del ADN: Inactiva ciertos genes. - Interacciones a muy larga distancia: Interacciones entre zonas muy lejanas, incluso pertenecientes a diferentes cromosomas. - Aunque todas las células tienen los mismos genes, las modificaciones del ADN basura varian entre diferentes células y tejidos. - **Histonas:** Proteínas sobre las que se enrolla el ADN. El ADN y las histonas se compactan formando un cromosoma. ## Genoma humano - Es el total de información genética del organismo (incluye la contenida en el ADN nuclear y el ADN mitocondrial). - Cada ser humano o individuo tiene un genoma único. - El 99,9% del genoma es idéntico entre individuos → nos define como especie. - Sin embargo 2 personas no relacionadas → 3 x 10^6 variaciones en la secuencia → nos definen como individuos diferentes entre sí. - La mayoría de estas variaciones no tienen relevancia biológica observable, pero sí pueden tener efectos (no detectables) y dan lugar a la diversidad existente en humanos. - Otras diferencias determinan cambios fenotípicos detectables. ## Polimorfismo (SNP) ### Single Nucleotide Polymorphism - Son variaciones en la secuencia del ADN que afectan a un solo nucleótido. - Se presenta en al menos 1% de la población mundial. - Los SNP constituyen el 90% de todas las variaciones genómicas humanas. - Aparecen en promedio cada 100 a 300 pb a todo lo largo del genoma. - Aproximadamente 2/3 corresponden a sustituciones de C por T. - Pueden aparecer en regiones codificantes o no codificantes del ADN, e incluso en el ARN. ## Polimorfismo (SNP) ### Single Nucleotide Polymorphism - Son variaciones en la secuencia del ADN que pueden: - Determinar una expresión diferencial de síntomas de una enfermedad (Ej: Bronquiolitis Alveolar Pediátrica) - Afectar la respuesta de las personas a fármacos. - Aumentar la susceptibilidad a ciertas enfermedades. ## Polimorfismo (SNP funcionales): Functional ### Single Nucleotide Polymorphism - Los SNP codificantes (CSNP) son los que afectan la función de la proteína. - Los SNP reguladores (rSNP) tienen implicaciones funcionales sobre los niveles de expresión génica. - Los SNP ARN estructurales (srSNP) son los que alteran el corte y empalme del ARN, la estabilidad del ARNm y su traducción. - Los rSNP y srSNP que aparecen en el ADN tienen una importancia funcional, como determinantes genéticos de enfermedades como: - Hipertensión Arterial (HTA) - Obesidad - Artritis reumatoide - Enfermedad de la arteria coronaria, etc. ## Polimorfismo (SNP funcionales): Functional ### Single Nucleotide Polymorphism - El análisis genético de los SNPs puede revelar también el riesgo de padecer enfermedades como: - Parkinson - Diabetes - Trastorno bipolar ## Microsatélites - Son regiones sin función conocida dispersas por todo el genoma eucariota. - Se describieron por primera vez dentro del ADN satélite, y por ser de pequeño tamaño recibieron el nombre de Microsatélites. - Se conocen también como Simple Sequence Repeats (SSR). - Tienen una alta variabilidad de secuencia (son polimórficas) entre individuos. - Se caracterizan por ser repeticiones de una serie de unidades compuestas por 1-6 nucleótidos. - Pueden llegara a tener una longitud total de 100 pb. ## Microsatélites - La cantidad de segmentos repetidos en una secuencia microsatélite con frecuencia varía entre las personas. - Esta variabilidad las hace útiles como marcadores polimórficos para estudiar: - Patrones de herencia en familias. - Para crear una huella dactilar de ADN (DNA Fingerprinting), a partir de muestras obtenidas en la escena de un crimen. ## Mutaciones génicas - En una cadena de ADN, los genes pueden experimentar cambios diversos. - Las mutaciones génicas son alteraciones en la secuencia de nucleótidos de la cadena de ADN. - Según el mecanismo que las determina, estas pueden ser: - **Sustituciones:** Cambio de un solo nucleótido por otro distinto al que debería aparecer en la secuencia. - **Adiciones:** Se agregan 2 o más nucleótidos. - **Supresiones:** Se suprime un nucleótido. - **Deleciones:** Se pierde un segmento del ADN del gen. ## Mutaciones génicas - Según su efecto, las mutaciones pueden ser: - **Deletéreas:** Conducen a la muerte, o enfermedad en el organismo que lo experimenta. - **Benéficas:** Suponen una ventaja adaptativa y selectiva en el organismo que lo experimenta. - **Sin efecto:** No desencadena enfermedad al no afectar la funcionalidad de los genes y proteínas implicados. ## Mutaciones génicas - Según la extensión del cambio genético puede ser: - **Genómicas:** Afectan a todo el genoma o conjunto total de los genes de un organismo. Determinan cambios en el número de cromosomas por ganancia o pérdida de cromosomas. - Ejemplos: Síndrome de Down (trisomía del cromosoma 21), síndrome de Turner (monosomía del cromosoma X). - **Cromosómicas:** Afectan a fragmentos de cromosomas. Conducen a alteraciones en la estructura de los cromosomas por pérdidas, duplicaciones, inversiones o translocaciones de segmentos cromosómicos, que determinan la alteración del orden o la cantidad de genes en un cromosoma. Ejemplos: Síndrome del maullido de gato o de Cri du Chat (deleción del brazo corto del cromosoma 5). ## Mutaciones génicas - Según las células que afectan, las mutaciones pueden ser: - **Somáticas:** Si ocurren en células somáticas → Cáncer (Neoplasias no hereditarias). - **Germinales:** Si ocurren en células madre que dan origen a nuevas células, o en células germinales reproductivas (precursores de óvulos y espermatozoides) → Cáncer (Neoplasias hereditarias que se pueden transmitir a las generaciones hijas). ## Agentes mutágenos - Son aquellos capaces de alterar la secuencia de nucleótidos del ADN. - **Radiación:** - Radiación UV: Ambas natural y camas de bronceo. - Rayos X: Médicos, dentales, monitoreo de seguridad en aeropuertos. - **Químicos:** - Humo de cigarro: Contiene docenas de químicos mutagénicos. - Peróxido de benzoilo: Ingrediente común en productos para el acné. - Nitratos y conservantes: En hot dogs y otras carnes procesadas. - Asar: Crea químicos mutagénicos en la comida. - **Agentes infecciosos:** - Papiloma Humano (HPV): Virus de transmisión sexual. - Helicobacter Pylori: Bacteria que se contagia a través de comida contaminada. ## Características y tipos de mutaciones genéticas - **Mutaciones:** En genética se refiere a cualquier variante genética que produzca cambio en la secuencia con respecto al WT (sea o no funcional/patogénica). - **Mutaciones:** En patología muchas veces se refiere únicamente a los casos en los que producen una enfermedad. - **Mutaciones polimórficas:** En algunos casos si las mutaciones se presentan con una frecuencia ≥1% dentro de la población → mutaciones polimórficas (ej: mutacion AF508 de fibrosis cística en Europa del Norte, mutación HbS de la anemia falciforme en África). - **Mutaciones:** La mayoría de las mutaciones son muy raras a nivel poblacional. ## Características y tipos de mutaciones genéticas - **Mutaciones:** Algunas incluso afectan a una sola familia → Mutaciones privadas (ej: mutación con pérdida de sentido por cambio homocigótico de una G por una A en el exón 11, cambiando una valina por una metionina en el codón 456 [V456M]). - **Mutaciones:** La mutación previamente descrita afecta a un aminoácido conservado de la Miofosforilasa o glucógeno fosforilasa, no estaba presente en la población control estudiada, afecta la actividad de la enzima ocasionando la enfermedad de McArdle (glicogenosis tipo V) → imposibilidad de movilizar glucosa a partir del glucógeno → miopatía metabólica ## Tipos de mutaciones genéticas - Según el impacto directo que tienen sobre secuencias codificantes de aminoácidos en las proteínas: - **Mutaciones Nonsense:** Sin sentido, cambio de un aa por un codón de terminación. (AA1 → STOP) - **Mutaciones Missense:** De pérdida de sentido, cambio de un aa por otro. (AA1 → AA2) - **Mutaciones Silent:** Silentes, silenciosas o sinónimas, no hay cambio en aa en esa posición de la secuencia, si bien se produce cambio en la secuencia de nucleótidos. (AA1 → AA1) - **Mutaciones Indels:** Ocurren normalmente por inserción o deleción de pocos nucleótidos. Pueden ser muy extensas afectando exones completos, genes o incluso varios genes en una región codificante. Pueden o no producir cambios de fase o marco de lectura (Frameshift). ## Tipos de mutaciones genéticas - Según el impacto directo que tienen sobre la función de las proteínas: - **Mutaciones de perdida de función (LOF):** Reducen la actividad de un gen, ya sea impidiendo la traducción de la proteína codificada, o disminuyendo su actividad. Pueden producir una perdida total o parcial de función (loss-of-function, lof). También pueden producir un cambio de la función (ej: activación constitutiva en una proteína que solo se activa ante determinados cambios postraduccionales). - **Mutaciones de ganancia de función (GOF):** El producto normal de un gen se expresa de forma inapropiada (en niveles anormalmente altos y/o en el momento o lugar equivocados), o adquiere una nueva función anormal por alteración del propio producto del gen. ## Tipos de mutaciones genéticas - Según Priori et al. (2015), en individuos sanos el intervalo QT del ECG oscila entre 350 y 450 ms en los varones y entre 360 y 460 ms en las mujeres. - El SQTC es una enfermedad arritmogénica primaria que se caracteriza por un intervalo QT del ECG anormalmente corto (QTc ≤ 320 ms) o de un intervalo QTc <360 ms. - Se produce por conductancias de Na+ y Ca2+ por LOF de los canales de Na+, y ↑ conductancias de K+ por GOF de sus canales. - Presenta patrón de herencia autosómica dominante, pero sólo se conoce el gen responsable en un 20% de los pacientes genotipados. - Generalmente se presentan uno o más de los siguientes hallazgos en los afectados: - Historia de parada cardiaca o síncope. - Historia familiar de MSC antes de los 40 años de edad o antecedentes familiares de SQTC. ## Mutaciones por expansión de tripletes - Genes normalmente tienen un número variable de repeticiones de ciertos tripletes de nucleótidos. - Las repeticiones pueden expandirse significativamente durante la división celular en el desarrollo embrionario, o en la gametogénesis (formación de los espermatozoides u óvulos). - Una secuencia de tres nucleótidos (CGG, CAG, GAA, CTG, etc.) se repite un número anormalmente elevado de veces en el ADN. - Ocurren en secuencias codificantes (Exones), no codificantes (Intrones) o regiones UTR. - El número de tripletes expandidos por exón, intrón o UTR permite categorizar los alelos de los genes como: - Normales (≤ 30-35 expansiones) - Pre-mutados (entre 50-200 expansiones) - Mutado (entre >36 y >200 expansiones) - Expanden y afectan genes generando patologías diversas. ## Mutaciones por expansión de tripletes - La expansión de secuencias repetidas de tripletes (ej: CGG dentro del gen FMR1 causa el síndrome de X- frágil). - Repeticiones (CGG)n dentro del promotor de FMR1. - Mas de 200 repeticiones producen la hipermetilación del promotor → bloqueo expresión de FMR1. - FMR1 codifica FMRP → regulador del splicing, transporte y estabilidad de mRNA → función importante en desarrollo neuronal y plasticidad sináptica. ## Mutaciones por expansión de tripletes - Expansiones en Intrones: Efectos más complejos: Más variados y menos directos sobre la función génica. Estos efectos pueden incluir: - Alteración del procesamiento del ARN: La expansión puede afectar el splicing del ARN (proceso por el cual se eliminan los intrones y se unen los exones para formar el ARNm maduro) → producción de proteínas truncadas o con exones adicionales. - Inestabilidad del ARN: La expansión puede afectar la estabilidad del ARNm, ↓ cantidad de proteína producida. - Efectos posicionales: La posición exacta de la expansión dentro del intrón ↑ gravedad de la enfermedad. - Ejemplos: Síndrome del X frágil, ataxia de Friedreich. ## Mutaciones por expansión de tripletes - La AF es causada por una expansión anormal de repeticiones GAA en el gen FXN. - Ocasiona la expresión de la proteína mitocondrial frataxina involucrada en: - Biogénesis de los clusters hierro-azufre de proteínas de la cadena de transporte de electrones mitocondrial, la producción de energía celular y la reparación del ADN. - Evita la acumulación tóxica de Fe mitocondrial. ## Alteraciones o modificaciones epigenéticas - No se deben a cambios en la secuencia de nucleótidos del ADN. - Alteran la accesibilidad de las enzimas que participan en la transcripción del ADN, estructuración de la cromatina, mantenimiento de la integridad del genoma, regulando la expresión genética. - En este tema solo se tratarán las que ocurren directamente sobre el ADN, las que afectan a la cromatina (modificaciones de histonas, entre otras) se estudiarán en el TEMA 4. - Constituyen modificaciones químicas del ADN y la cromatina, que funcionan como llaves y candados que favorecen procesos biológicos normales y patológicos (artritis, enfermedad de Azheimer, diabetes y cáncer). ## Alteraciones o modificaciones epigenéticas - El ejemplo más estudiado de modificación epigenética es la metilación del ADN: Ocurre en todo el genoma pero es más frecuente a nivel de las citosinas de las islas CpG (fragmentos ≥ 200 pb. con al menos 50% de dinucleótidos C+G). - Se presenta en: - Cuerpos génicos: Dentro de las regiones codificantes de los genes. - Secuencias repetitivas: Como los elementos transponibles. - Regiones reguladoras distantes: Promotores distales, enhancers. - Generalmente la metilación del ADN inhibe la expresión de genes. - Efecto inhibitorio: Mayoritario. - Hipermetilación del promotor o de regiones cercanas al promotor inhibe la transcripción ## Metilación de las islas CpG y transcripción - Represión de la transcripción: La metilación de C en islas CpG de los promotores de los genes, recluta proteínas metil-CpG-binding (MeCP) y complejos de remodelación de la cromatina que promueven una conformación cerrada y compacta de la cromatina que dificulta el acceso de la maquinaria de transcripción al ADN → inhibición de la expresión génica. - Silenciamiento génico: La metilación estable y extensa de las islas CpG en un promotor conduce al silenciamiento a largo plazo del gen correspondiente. Esto es especialmente importante en procesos como la inactivación del cromosoma X y el imprinting genómico. - Mantenimiento de la identidad celular: La metilación de las islas CpG contribuye al establecimiento y mantenimiento de los patrones de expresión génica específicos de cada tipo celular, lo que es esencial para la diferenciación celular y el desarrollo. ## Mecanismos de reparación del ADN - Tratan de corregir errores en la secuencia ADN que ocurren durante la replicación, o por daños producidos por agentes externos o internos. - Existen tres mecanismos de reparación: - **Direct reversal repair:** Repara daños en el DNA sin eliminar/reemplazar ningún nucleótido. - **Excision repair:** Realizado por varias enzimas que escinden la(s) base(s) o nucleótido(s) incorrectos, los remplazan por los correctos y ligan. Existen tres mecanismos que se distinguen según el contexto del error, si se repara una base o el nucleótido completo, y el número de bases o nucleótidos que se afectan (la longitud del fragmento a reparar) - **MMR (Mismatch repair):** Repara errores surgidos durante replicación ADN escindiendo el nucleótido en transiciones (purina por purina, o pirimidina por pirimidina: G-T or A-C), o en transversiones (purina por pirimidina, o pirimidina por purina: C-C, T-T, C-T; A-A, G-G, A-G). Los apareamientos erróneos de nucleótidos surgen cuando en los procesos de reparación de errores en el ADN, se inserta un nucleótido complementario pero inapropiado. Participan una serie de proteínas y enzimas (MutS, MutL y MutH). - **Double strand repair:** Usa la misma maquinaria que en recombinación meiótica. Repara DSBS causados por exposición agentes químicos, radiación ionizante, trasposición o recombinación somática. Existen dos tipos: NHEJ (Non-homologous end joining) y HR (Homologous recombination). ## Mecanismos de reparación del ADN - **Direct reversal repair:** El mecanismo mas común es la reacción de fotorreactivacion que ocurre para reparar daños por UV → dimeros de Pirimidina (T normalmente). Son reparados por una fotoliasa dependiente de luz, que los vuelve a separar usando la energía de la luz para romper enlace covalente formado entre dos Pir. - **Direct reversal repair:** Otro mecanismo de Direct reversal repair, es por la acción de la alquilltransferasa que elimina grupos alquilo transferidos al ADN por exposición del organismo a agentes alquilantes. ## Mecanismos de reparación del ADN - **BER (Base excision repair):** Repara la base nitrogenada afectada, no al nucleótido. Repara daños causados al ADN por oxidación. Consiste en un complejo multienzimático con actividades glicosidasa, liasa, fosfatasa y endonucleasa especificas que escinde la base dañada por oxidación. La base nitrogenada escindida es sustituida por la correcta gracias a la ADN polimerasa ẞ y las brechas selladas por una ligasa específica. ## Mecanismos de reparación del ADN - **NER (Nucleotide excision repair):** Repara por escisión de un oligonucleótido. Actúa predominantemente en la reparación de daño al ADN provocado por exposición a UV. Vía compleja en donde intervienen al menos 30 proteínas. - **NER:** Existen dos tipos o vías de NER: - **Global genome repair NER (GG-NER):** Repara errores en áreas del genoma que no se transcriben. - **Transcription-coupled NER (TC-NER):** Repara errores en áreas de transcripción activa. ## Mecanismos de reparación del ADN - **Mutaciones en el sistema de reparación NER:** La Xeroderma pigmentosa es una enfermedad autosómica recesiva. Se produce por mutaciones en hasta 7 genes involucrados en NER. Se caracteriza por sensibilidad al sol y aparición de canceres de piel y de las membranas mucosas (ojos, labios), inducidos por la luz UV. ## Mecanismos de reparación del ADN - **NHEJ:** No usa ADN molde para reparar. Reúne directamente los extremos rotos independientemente de su homología. Ocurre durante todo el ciclo celular pero mayoritariamente en G1. Es el mecanismo mas rápido pero comete errores. - **HR:** Requiere secuencia de ADN homologo. Requiere procesamiento de los extremos de ADN (rotura). Requiere cromátida hermana → no puede ocurrir en G1. HR esta inhibida en G1. Es mas lento y no comete errores. ## Modos de Herencia ### Herencia Mendeliana - Basada en idea: Un gen/locus = un rasgo/fenotipo. - Ley segregación: Sólo una de las dos copias de un gen segrega durante la meiosis. Segregación es al azar. - Expresión fenotípica de 2 tipos: - Cuando una copia sola produce fenotipo = dominante. - Cuando se requieren las dos copias para dar fenotipo = recesivo. - Existen 5 patrones de herencia mendelianos (expuestos en la figura de la izquierda)→ Según donde se localiza gen y como es expresión fenotípica. ## Tipos de herencia mendeliana ### Herencia autosómica dominante: - Autosómica porque el gen afectado se encuentra en uno de los 22 pares de cromosomas no sexuales (autosomas). - Dominante porque el gen mutado "domina" sobre el gen sano, y por lo tanto, la enfermedad se manifiesta siempre que se presente el alelo en estado dominante. - Se cumple que la patología se presenta con igual frecuencia entre heterocigotos y homocigotos (Ф heterocigoto = O homocigoto). - Patrón de generaciones afectadas con distribución vertical. - Igual distribución entre machos y hembras. - Ambos sexos transmiten el fenotipo. - Ejemplos: - Mutaciones que confieren nueva e inapropiada actividad al producto de un gen (ej: Enfermedad de Huntington y otros desordenes causados por expansión de tripletes CAG dentro de una región codificante de Gln → expresión de Hungtintina con poli-Gln → toxicidad neuronal). ## Tipos de herencia mendeliana ### Herencia autosómica dominante: - Ejemplos: - Predisposiciones a padecer cáncer hereditario que suelen ser dominantes (ej: mutaciones en genes supresores de tumores. Una copia del gen mutado se hereda de padres a hijos y es suficiente para predisponer al cáncer. Sin embargo, para que el desarrollo del tumor a nivel celular se requiere una segunda mutación (two hits hypothesis [Knudson]) genes supresores de tumores necesitan dos mutaciones (una germinal y otra somática) para producir enfermedad. Actúan como alelos recesivos a nivel celular, pero como desordenes dominantes a nivel del organismo (ej: cáncer de mama; con la inactivación de BRCA1 o BRCA2. síndrome de Lynch; con la inactivación de uno de los genes MMR, y el. Retinoblastoma bilateral por mutación del gen Rb en el locus del cromosoma 13q14). - Mutaciones dominantes negativas: Cuando la mutación afecta proteínas oligoméricas que forman di- o trímeros para generar un complejo activo. Si muta un solo alelo, la presencia de una proteína mutante es capaz de inactivar el complejo. (ej: Osteogenesis imperfecta). ## Tipos de herencia mendeliana ### Herencia autosómica recesiva: - Autosómica porque el gen afectado se encuentra en uno de los 22 pares de cromosomas no sexuales (autosomas). - Recesiva porque el gen el gen "sano" es dominante sobre el gen "mutado". Para que la enfermedad se manifieste, la persona debe heredar dos copias del gen mutado, una de cada progenitor. - La patología solo se presenta el homocigoto. - Presenta igual distribución entre machos y hembras. - Muestra un patrón de pedigrí horizontal (varios individuos afectados entre hermanos). - Se distinguen: - Individuos portadores: Tienen la mutación pero no la enfermedad. En un árbol genealógico de una familia con un hijo con la enfermedad, los padres deben ser portadores obligatorios. El riesgo a ser portador queda definido por la posición en el árbol de cada individuo respecto a alguien que padece la enfermedad. Ej: un hermano de un portador obligatorio de anemia falciforme tiene 50% de ser portador. - Individuos enfermos: Tienen los dos alelos mutados. ## Tipos de herencia mendeliana - Herencia recesiva asociada al X: esta herencia es designada en genealogía cuando lo presentan machos hijos de madres no afectadas (madres heterocigotas). Todas las hijas descendientes de un macho afectado son portadoras obligadas. No hay transmisión directa de padre a hijo, aunque si indirectamente de padre a nieto (a través de una hija afectada). Ej: Hemofilia A en la familia real Británica desde la reina Victoria que era portadora. La casa de los Windsor (actual familia real) es descendiente de un varón no afectado (Eduardo VII), así que esta rama de la familia no tiene la enfermedad. - Herencia dominante asociada al X: se designa cuando se presenta principalmente en hembras (ratio 2:1), y todas las hijas descendientes de un padre afectado están afectadas, pero ningún hijo. - Herencia dominante letal masculina asociada al X: se designa cuando el aparece únicamente en hembras. Hay un elevado índice de aborto espontáneo (correspondiente a los machos) en la familia. Aproximadamente el 50% de las hembras descendientes de madres afectadas están también afectadas. - Herencia asociada al Y, herencia Holándrica: se designa cuando el el aparece únicamente en machos con un cromosoma Y. La genealogía muestra únicamente transmisión de padre a hijo. Pocas enfermedades están asociadas al cromosoma Y. ## Tipos de herencia mendeliana - ¿Sabemos reconocer los modos de herencia mendeliana observando el pedigrí? - Autosómica recesiva - Asociada al X recesiva ## Tipos de herencia mendeliana - ¿Sabemos reconocer los modos de herencia mendeliana observando el pedigrí? - Holándrica (ligada al Y) - Autosómica Dominante ## Tipos de herencia mendeliana - ¿Sabemos reconocer los modos de herencia mendeliana observando el pedigrí? - Dominante asociada al X ## Tipos de herencia no mendeliana - Herencia epigenética - Genetic Imprinting: Es el proceso por el cual sólo se expresa una copia de un gen en un individuo (mientras que se reprime expresión de la otra copia). Se produce por modificaciones que no afectan a la secuencia del ADN, sino que son marcas epigenéticas (metilación del ADN, o modificación de histonas). Estos cambios epigenéticos se establecen en la línea germinal (surgen durante la formación de óvulos o espermatozoides), y que producen el silenciamiento de un determinado gen. A efectos fenotípicos convierten un gen en haploide. - UPD = uniparental disomy: Los dos cromosomas homólogos son heredados de un solo padre (ej: trisomía del X). Pueden darse UPD debido a imprinting (se inactiva una de las copias proveniente de uno de los padres con lo que a efectos funcionales el gen afectado es haploide y proviene de solo uno de los padres). Se designa como mUPD cuando se expresa solo el alelo materno, y como pUPD cuando se expresa solo el alelo paterno. - Ejemplos: (PWS/AS) Ch15q11-13 - AS (Angelman syndrome): región silenciada en Ch15 materno. Solo se expresa la copia paterna. - PWS (Prader Willi Syndrome): Misma región silenciada en Ch15 paterno. Solo se expresa la copia materna. - Ambas enfermedades presentan fenotipos clínicos distintos, pero ambas se asocian con retraso mental. ## Tipos de herencia mendeliana - Herencia de DNA mitocondrial. - En enfermedades producidas por mutaciones en genes contenidos en mitDNA. Se heredan de la madre, y afecta a toda su descendencia (hombre o mujer) por igual. Constituyen el 10-25% de las enfermedades mitocondriales → no confundir herencia mitocondrial con enfermedad mitocondrial. - Herencia multifactorial. - Se da cuando la enfermedad es causada por mezcla de factores genéticos y ambientales. Esta asociada con la mayoría de las enfermedades complejas (cáncer, enfermedades cardiacas, autismo, etc.). Generalmente están involucrados varios genes, de tal forma que el efecto neto de mutaciones en varios genes va a exacerbar o disminuir un determinado fenotipo clínico. - Herencia esporádica. - Es reconocida cuando ocurre un solo caso dentro de una familia. Es el caso mas común de genealogía en la clínica practica. Generalmente aparecen cuando el tamaño de la familia es pequeño o el conocimiento clínico sobre la familia es escaso → Es importante distinguir entre casos aparentes y reales ya que se pueden confundir con casos de herencia autosómica recesiva o asociados al X recesiva cuando tamaño de la familia es pequeño. ## Suponiendo que estudiamos un gen mutado, que según se sabe, causa una enfermedad particular ¿Todas las personas que tengan alelos mutados, en función de su patrón de herencia, desarrollarán la enfermedad? - Para saber esto debemos estudiar la penetrancia genética, ya que no todas las personas con una mutación genética desarrollarán la enfermedad en la misma medida, o incluso la desarrollarán siempre. ## ¿Para qué en BMP 1? - Lo estudiado hasta ahora nos brinda una base sólida para comprender cómo se transmiten las enfermedades genéticas de una generación a otra. ## Expresión fenotípica - Penetrancia genética. - Es la probabilidad de que un fenotipo ocurra asociado a un genotipo. - Mide cómo de frecuente se presenta un fenotipo asociado a un genotipo particular (Ej: penetrancia del 100% = todos los individuos con una determinada mutación presentan la enfermedad). Una penetrancia reducida puede dificultar el patrón de herencia en la genealogía de una determinada enfermedad. - La estudiamos porque permite hacer predicciones más precisas: - Riesgo individual: La penetrancia de una mutación permite estimar el riesgo de desarrollar una enfermedad en una persona que lleva la mutación. - Asesoramiento genético: Permite a los profesionales de la salud informar a las familias sobre las probabilidades de que la enfermedad se manifieste en futuras generaciones. - Comprensión de la expresión fenotípica: A nivel de Variabilidad clínica (la penetrancia ayuda a entender por qué personas con la misma mutación pueden presentar síntomas muy diferentes o incluso no presentar síntomas en absoluto). - Influencia de otros factores: Permitiendo explorar como el ambiente, otros genes y factores epigenéticos pueden interaccionar para influir en la expresión de una mutación. ## Expresión fenotípica - Penetrancia genética. - La penetrancia se ve afectada por muchos factores intrínsecos y extrínsecos tales como: - Age-related penetrance (penetrancia asociada a la edad). La expresión fenotípica de una enfermedad se modifica con la edad. Normalmente se incrementa el fenotipo (ej: