Antiepilepticos y Anticonvulsivantes.pdf

BLOQUE III. FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL TEMA 11. FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS Y ANTICONVULSIVANTES 1. EPILEPSIA La epilepsia es una enfermedad crónica de etiología diversa: - Epilepsia primaria o idiopática: no es posible identificar la causa de la crisis....

BLOQUE III. FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL TEMA 11. FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS Y ANTICONVULSIVANTES 1. EPILEPSIA La epilepsia es una enfermedad crónica de etiología diversa: - Epilepsia primaria o idiopática: no es posible identificar la causa de la crisis. - Epilepsia secundaria: alteraciones de los neurotransmisores o alteraciones en la formación del SNC; factores como la hipoxia, traumatismos intracraneales, infecciones, neoplasias, alcoholismo, etc., son responsables de la aparición de la crisis. Se caracteriza por la presencia de episodios críticos recurrentes, denominadas crisis convulsivas (descargas excesivas de las neuronas), las cuales se presentan en ciclos de tiempo, el cual no es el mismo para todos, depende de la persona y del daño o del origen de la epilepsia. Cursan con manifestaciones clínicas o paraclínicas (no se ven directamente con alteración orgánica, se verán con un efecto a largo plazo o más difuminado). CRISIS EPILÉPTICAS: descargas paroxísticas, hipersíncronas, excesivas e incontroladas de un gran número de neuronas. Empiezan por un foco de neuronas de características anómalas (grupo de neuronas en una zona del SNC que genera una descarga por encima de lo normal). Esas neuronas transmiten el impulso a las neuronas adyacentes hasta que se involucra todo el SNC; se propagan a estructuras normales subyacentes a los focos y posteriormente a espacios intercelulares a distancia. Estas crisis pueden ser: - Parciales/focales: no tienen por qué tener una manifestación clínica o paraclínica que afecte a todo el organismo, puede ser parcial (solo MMII, por ejemplo).  Simples: no existe alteración de la conciencia, y los síntomas dependen del área cerebral afectada.  Complejas: alteración de la conciencia, cambios episódicos del comportamiento y cierta actividad motora. Las crisis son precedidas por pródromos que los pacientes identifican como previos a la crisis.  Parciales secundariamente generalizadas - Generalizadas: su origen es de naturaleza dispersa. La pérdida de conciencia se produce desde el primer instante del ataque y las manifestaciones motoras afectan a todas las extremidades.  Tónico-clónicas (gran mal): fase tónica que se inicia sin previo aviso y se manifiesta por pérdida de conciencia y contracción tónica de los músculos con caída; fase clónica que dura 2-4 minutos, con contracciones clónicas de las extremidades, salivación, etc.; coma posconvulsivo y secuelas como cefalea y somnolencia.  Ausencias (petit mal): más frecuentes. Detención súbita de la actividad consciente sin actividad muscular convulsiva. Pueden ser tan breves que no sean aparentes, y son más frecuentes en niños y pueden provocar retraso escolar. No hay estado confusional postictal. - Mioclónicas: afectan solamente a la estructura muscular (pueden ser parciales o generales) El diagnóstico de la epilepsia está basado en la descripción clínica y en los patrones electroencefalográficos: 2. CARACTERÍSTICAS DE L OS FÁRM ACOS EFECTO DE LOS ANTIEPILÉPTICOS: bloqueo o anulación de la transmisión de los impulsos de alta frecuencia. MECANISMOS DE ACCIÓN De todos estos fármacos, es posible pensar que existen determinados mecanismos de acción similares. Cuando se desarrollaron y estudiaros estos fármacos, se observó que había unos mecanismos de acción por los cuales nosotros podíamos intentar controlar un cuadro convulsivo, ya sea la crisis o la activación de un foco para producir una crisis. - Inhibición de los canales de sodio dependientes de voltaje: se impide la apertura del canal, bloqueando la trasmisión del impulso.  Prolongan la inactivación rápida  Prolongan la inactivación lenta - Inhibidores de los canales de calcio dependientes de voltaje: se intenta bloquear la activación que un potencial de acción hace sobre el canal e intentar evitar la movilización de los iones. Se intenta dificultar la entrada de calcio a la célula lo que puede provocar la liberación del neurotransmisor, por ejemplo.  Canales P/Q activados por voltaje  Canales T activados por bajo voltaje - Potenciadores del tono gabaérgico: el GABA es un receptor que al abrirse permite la entrada de cloro a la célula y bloquea la transmisión. Es el neurotransmisor inhibidor del SNC. Con los fármacos se quiere aumentar la actividad del GABA y bloquear de esta forma la transmisión del impulso.  Por bloqueo del transportador GAT-1  Por inhibición de la GABA-transaminasa  Por activación de los receptores GABA-A Un aumento de la actividad del GABA va a ser difícil que bloquee la activación de un foco epiléptico, pero puede hacer que la descarga del foco sea de menor intensidad, por lo que la transmisión que se puede provocar va a ser menor. Pero lo principal que va a hacer el GABA es bloquear la transmisión del impulso, disminuyendo la intensidad de la frecuencia que produce el foco, pero sobre todo se va a bloquear la transmisión de las neuronas. - Inhibición glutamatérgica: el glutamato es un neurotransmisor estimulante. Actuando sobre sus receptores se bloquea la respuesta excitatoria en el SNC.  Antagonismo de receptores AMPA  Antagonismo de receptores NMDA  Moduladores de la proteína SV2A: en neurona presináptica se encuentran las vesículas de almacenamiento del neurotransmisor, las cuales  tienen una proteína de superficie (SV2A). Si se actúa sobre esta, se impide que la vesícula, por exocitosis, se abra y libere el glutamato. CLASIFICACIÓN En la clasificación por generaciones nos referimos al periodo de tiempo que llevan desarrollados. - Primera generación: Etosuximida, Fenitoína, Fenobarbital, Primidona. - Segunda generación: Ácido valproico, Benzodiacepinas, Carbamazepina. - Tercera generación: Gabapentina, Lacosamida, Lamotrigina, Levetiracetam, Oxcarbazepina, Pregabalina, Retigabina, Tiagabina, Topiramato, Zonisamida. - Uso restringido: Estiripentol, Rufinamida, Vigabatrina Todos los fármacos antiepilépticos se denominan por siglas. 3. FÁRM ACOS ANTIEPIL ÉPTICOS ÁCIDO VALPROICO Se trata de un ácido graso carboxílico de cadena corta. Es considerado un fármaco antiepiléptico de 2ª generación. Es de los pocos anticonvulsivantes considerados de alto espectro, es decir, sirve para todos los tipos de epilepsias que puede tener una persona. MECANISMO DE ACCIÓN: su principal acción es sobre el GABA, potencia su efecto inhibidor postsináptico - Aumenta la síntesis de GABA - Disminuye la destrucción de GABA (enzima GAT-1 se bloquea) - Aumenta la liberación de GABA (favorece la movilización de las vesículas de almacenamiento para la liberación del GABA) - Reduce la liberación de aspártico (neurotransmisor excitador): fundamentalmente se bloquea la liberación del aspártico. Es decir, se bloquea la acción estimulante del SNC, provocando una depresión con bloqueo de la activación por encima de lo normal. - Inhibe los canales T de calcio: actúa en la neurona presináptica, aumenta la concentración de Ca++ y se favorece la liberación del neurotransmisor. Si se bloquean/inhiben, los canales de calcio no se abren, este no entra y no se libera el neurotransmisor. ACCIÓN: - Se considera un antiepiléptico/anticonvulsivante de amplio espectro - Convulsiones tónico-clónicas, mioclónicas, ausencias - Sirve de acción inmediata y para efecto prolongado/crónico FARMACOCINÉTICA: absorción por vía oral, completa y rápida, se consigue la concentración máxima entre 1 y 4 horas. Se une el 90% a proteínas plasmáticas, lo que puede condicionar sus interacciones con otros fármacos. También se puede administrar oír vía intravenosa. Se elimina por metabolismo hepático en el 95% por reacciones de fase I, en concreto la oxidación (principalmente enzima CIP3A4, la cual es utilizada por muchos otros fármacos antiepilépticos como no antiepilépticos, lo que lleva a pensar que hay una potencialidad de interacción metabólica de otros fármacos con el ácido valproico). Tiene una semivida de eliminación de 15 horas aproximadamente. REACCIONES ADVERSAS: relacionadas con la dosis - Digestivas: náuseas, vómitos y anorexia; a dosis no muy altas con TTO crónico - SNC: ataxia, sedación y temblor - Varias: erupciones, alopecia, estimulación del apetito; necesitan TTO crónico para aparecer - Muy raras: hepatitis fulminante, y en niños 50%) y el 35% a nivel renal inalterado. Al tener un metabolismo lento, su vida media es larga, de 50 a 70 horas. REACCIONES ADVERSAS: somnolencia, alteración cognitiva, confusión, mala concentración. LACOSAMIDA MECANISMO DE ACCIÓN: - Aumenta la inactivación lenta de los conductos del sodio; el canal irá más lento, no lo bloquea (por lo que la transmisión del impulso no se disminuye tanto). - Bloquea el efecto de las neurotrofinas (vía CRMP-2), enzimas que catalizan la síntesis de los neurotransmisores. ACCIÓN: - Convulsiones tónico-clónicas generalizadas - Convulsiones parciales FARMACOCINÉTICA: absorción oral buena; mínima unión a proteínas plasmáticas. Tiene un metabolismo hepático dando lugar a metabolitos inactivos y se elimina por vía renal. Su vida media es de 12 a 14 horas. REACCIONES ADVERSAS: mareo, cefalea, nausea BENZODIAZEPINAS Las BDZ útiles son: Diazepam, Clonazepam, Lorazepam y Midazolam. Clobazam y Clonazepam como coadyuvantes de tratamiento crónico. MECANISMO DE ACCIÓN: aumenta la acción del GABA, se unen a un lugar específico del receptor, por lo que solo efectúa su efecto cuando el GABA está unido al receptor. ACCIÓN: - Tratamiento agudo de las convulsiones y el estado del mal epiléptico (estatus epiléptico  cuadro convulsivo no cede a partir de los 5-10 minutos) - Convulsiones tónico-clónicas generalizadas - Convulsiones focales - Útiles en ausencias y mioclonías 4. INTERACCIONES MET ABÓLICAS Si los fármacos interaccionan o son interaccionados con otros fármacos a nivel metabólico se puede aumentar el metabolismo o disminuirlo y, por lo tanto, aumentar o disminuir la vida media. Esto es un problema, ya que puede repercutir directamente en la concentración plasmática, en el control del cuadro epiléptico y en la aparición de reacciones adversas. CYP: enzimas ligadas a citocromo P450, enzimas de oxidación UGT: enzimas ligadas a la uridin quinasa. Como inductores enzimáticos tenemos pocos fármacos, como la oxcarbazepina, primidona (profármaco que cuando llega a hígado se metaboliza y se forma fenobarbital) y la Rufinamida, entre otros, y la mayoría se autoinducen, tienen un fenómeno de eliminación relacionado con el fenómeno de Michaelis-Menten, por lo que la velocidad de metabolismo va a caer mucho. La inhibición del metabolismo es algo menor, lo inhiben pocos de ellos: oxcarbazepina, valproato sódico, topiramato, etc. Muchos fármacos son metabolizados entre sí; es decir, fármacos que utilizan los mismos tipos de enzimas metabólicas se pueden metabolizar los unos a los otros. Todos los fármacos que actúen sobre el 2C9/19 van a actuar sobre fenobarbital, primidona, valproato, lacosamida, etc. Todo esto nos lleva a entender que, cuando se trata a un paciente con un cuadro epiléptico con un fármaco de estas características, no solo hay que ver las características de la crisis epiléptica, sino que también es necesario ver qué fármaco se ajusta más a esas características de la crisis y sobre todo qué otras asociaciones de fármacos se van a poder llevar a cabo, ya que puede influir en el nivel plasmático del fármaco. MONITORIZACIÓN TERAPÉUTICA: control de las dosis en función de la concentración plasmática que tenga el paciente. Se empieza con una dosis estándar, y luego se saca sangre para ver el nivel plasmático que tienen de ese fármaco. Factor de conversión: se aplica a la concentración en función del tipo de unidades y dosis que se esté administrando. Se multiplica por el nivel plasmático, y nos dirá si se deben cambiar las dosis. Resumen indicaciones: Resumen mecanismos de acción: