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BLOQUE VIII. FARMACOLOGÍA DEL APARATO DIGESTIVO 29. FARMACOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES RELACIONADAS CON LA SECRECIÓN ÁCIDA 1. INT RODUCCIÓN La función del sistema digestivo es transformar los alimentos ingeridos en sustancias de fácil absorción para que...

BLOQUE VIII. FARMACOLOGÍA DEL APARATO DIGESTIVO 29. FARMACOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES RELACIONADAS CON LA SECRECIÓN ÁCIDA 1. INT RODUCCIÓN La función del sistema digestivo es transformar los alimentos ingeridos en sustancias de fácil absorción para que las utilice el organismo. Esto puede atribuirse a la secreción de jugos digestivos, entre los que encontramos ácido clorhídrico y pepsina, así como la motilidad del tracto gastrointestinal, y que, una vez que estas sustancias son absorbidas por la mucosa, llegarán al torrente circulatorio desde el lumen. Cuando alguno de estos procesos son modificados, la patología va a aparecer, de tal manera que el tratamiento irá indicado a corregir el problema en la secreción, ya sea exceso o déficit, motilidad o absorción. ENFERMEDADES RELACIO NADAS CON EL ÁCIDO Cuando hablamos de las enfermedades relacionadas con el ácido nos referimos a las enfermedades ulcero- erosivas del tracto gastrointestinal, que está expuesto a la acción del HCl. Algunas de estas patologías son: esofagitis por reflujo, úlcera gástrica o duodenal, gastropatías por fármacos (por ejemplo, los AINES), síndrome de Zolligen – Ellison, entre otras. Diversas localizaciones a lo largo del tracto digestivo alto: esófago distal, antrogástrico y duodeno. Todas estas enfermedades, independientemente de la causa que las origine (HCl, pepsina, infección por microorganismos, consumo de etanol, AINES...) e independientemente también de la localización, van a requerir un tratamiento farmacológico para restablecer el equilibrio perdido entre los agentes agresores de la mucosa y los mecanismos defensivos. Por eso vamos a administrar fármacos: - Fármacos que disminuyan la acción del agente agresor, el HCl. - Fármacos que inhiben la secreción ácida o antisecretores - Fármacos que neutralizan la secreción ácida o antiácidos - Fármacos que aumenten la capacidad defensiva de la mucosa, los protectores de la mucosa - Erradicadores del Helicobacter Pylori La mejor forma de reestablecer el equilibrio que se pierde entre los agentes agresores y los mecanismos defensivos de la mucosa es tratar la causa. En nuestro caso, cuando la causa es el Helicobacter Pylori, contamos con una serie de fármacos que son erradicadores, por tanto podremos curar la enfermedad. Sin embargo, no siempre conocemos la causa que da lugar a esta enfermedad o no podemos tratar la causa, aunque la consumamos (por ejemplo, un paciente que toma antiinflamatorios y su calidad de vida dependa de ello, no podremos retirarle este tratamiento). Entonces, utilizaremos un tratamiento no erradicador que tiene como objetivos aliviar la sintomatología, cicatrizar las erosiones o ulceraciones de la mucosa, prevenir las complicaciones y prevenir las recidivas. 2. FÁRM ACOS ANT ISECRET ORES ANT IHIST AM ÍNICOS H2 Cambiaron la evolución de las enfermedades relacionadas con la secreción ácida. Hasta su llegada resultaba complicado conseguir el alivio sintomático de las enfermedades o conseguir la cura. Con la llegada de estos fármacos no solo se conseguía aliviar la sintomatología sino también producir una cicatrización de las lesiones. Son: cimetidina, ranitidina, nizatidina, famotidina y ebrotidina. Mecanismo de acción: bloquean de manera competitiva y reversible las acciones de la histamina mediadas por los receptores H2. Los receptores H2 además de encontrarse en el corazón y en la musculatura lisa de los vasos, se encuentra también en las membranas de las células parietales de la mucosa gástrica. Estos fármacos no tienen actividad sobre el receptor, se limitan a bloquearlo. Una de las acciones que produce este receptor cuando la histamina lo estimula es la secreción de HCl y pepsina, lo que hacen estos fármacos al bloquear al receptor es inhibir las secreciones. Cada uno de estos fármacos va a tener un poder antisecretor diferente, pero al ajustar la dosis para su administración, se va a conseguir con todos el mismo nivel de inhibición. Farmacocinética: se absorben muy bien por VO, los alimentos no parece que interfieran en la cantidad de fármaco que se va a absorber, pero si enlentecen el proceso. Si los administramos con antiácidos o secretores de mucosa reducen su absorción entre un 10 y un 30%. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 1-3 horas tras su administración. Se unen poco a proteínas plasmáticas. - Existen preparados de cimetidina y ranitidina para administrar por vía IM e IV. Intravenosa tanto en bolo, perfusión continua o perfusión intermitente. Estos fármacos se pueden administrar tanto con salino, como glucosado e incluso con bicarbonato. - Se distribuyen bien por todo el organismo, llegando incluso al SNC, la que más llega es la cimetidina, el resto llegan mínimamente. Todos ellos atraviesan la barrera placentaria y llegan a la leche materna. Todos ellos se biotransforman en el hígado en metabolitos inactivos, salvo la nizatidina que lo hace en un metabolito activo. La cimetidina tiene una gran afinidad por el citocromo P450, el resto de fármacos casi nada. - Interacciones con fármacos que requieran esta vía para su metabolismo. De todos ellos la que más afinidad tiene es la cimetidina, la ranitidina tiene 10 veces menos afinidad por este citocromo y el resto de los antihistamínicos H2 apenas interactúan con él. Se eliminan fundamentalmente con la orina (el 50% de la dosis de la cimetidina se elimina sin sufrir metabolismo) y con las heces. Cuidado cuando se administren en pacientes con insuficiencia renal. Acciones farmacológicas: - Inhiben la secreción ácida del estómago, tanto la basal como la que se produce por cualquier otro tipo de estímulo como por ejemplo la presencia de alimentos. Además, se ha visto que son especialmente efectivos en la secreción que se produce durante la noche. - No modifica la velocidad del vaciamiento gástrico. - Tienen efecto curativo: acelera la cicatrización de las lesiones de las mucosas - Administradas de manera continuada, evitan las recidivas - La ebrotidina tiene un efecto citoprotector sobre la mucosa, pues estimula la proliferación de las células epiteliales y modifica las propiedades del moco (lo hace más denso). Reacciones adversas: son fármacos bien tolerados, los efectos son poco frecuentes e importantes, además todos ellos son reversibles: - Intolerancia digestiva leve: estreñimiento, diarrea, epigastralgia. - Vértigos y cefaleas. - Erupciones cutáneas (alergia). - Dolores musculares. - Alteraciones en la función hepáticas que se manifiestan por un aumento de las transaminasas. - Efectos cardiovasculares si se administran por vía IV rápidamente: bradicardia, hipotensión, bloqueos AV. Por ello, si administramos por bolo tardemos por lo menos 5 minutos y si no para evitar problemas diluir el fármaco en SSF de 50 o 100 ml de suero a pasar en 15-20 minutos.  - La interrupción brusca del tratamiento puede producir efecto rebote. - Efectos antiadrogénicos: ginecomastia, galactorrea, impotencia, disminución de la libido. - Efectos SNC (cimetidina): agitación, alucinaciones, confusión, inquietud, somnolencia, vértigos centrales, cefalea. Estos efectos son más frecuentes en ancianos y pacientes con insuficiencia renal y hepática. - Efectos hematológicos son raros: anemia, neutropenia, trombocitopenia y pancitopenia. - El hígado puede verse afectado por el tratamiento prolongado o las dosis elevadas de estos fármacos. Los efectos hepáticos pueden ser: disminución del flujo sanguíneo hepático, y en ocasiones originan hepatitis inducidas por fármacos. Interacciones: - Fármacos que requieren un pH ácido para su absorción - Fármacos que necesitan la vía del citocromo P450 para metabolizarse, especialmente la cimetidina, porque el resto apenas tienen afinidad por este citocromo (hay un proceso de competición). - Fármacos que se excretan por la orina INHIBIDORES DE LA BOM BA DE PROT ONES Aunque son posteriores a los H2, han demostrado ser muy efectivos inhibiendo la secreción ácida. Tal es así, que han dejado en segundo plano a los H2, con estos fármacos se consiguen valores intragástricos por encima de 4, no solo se consiguen rápidamente, sino que se mantienen cosa que resultaba compleja de realizar con los H2. Otra de las ventajas es que presentan menos efectos adversos. Son: omeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, rabeprazol. Mecanismo de acción: bloquean de manera no competitiva e irreversible la bomba H+/K+/ATPasa que es la última responsable del paso de los H+ a la luz gástrica. Farmacocinética: características farmacocinéticas y farmacodinámicas de todos ellos no son idénticas, pero si similares, por lo que se suele tomar como modelo el omeprazol. Se absorben bien por VO, pero los tenemos que administrar en forma de suspensión tamponada, cápsulas o tabletas con cubierta de protección entérica para que no sean degradados en el medio ácido del estómago, dado que son bases débiles que se tienen que absorber en el intestino delgado. Alcanzaremos concentraciones plasmáticas máximas a los 30 minutos si se ha administrado en forma de suspensión y de 1-3 horas si se administra en cápsulas o tabletas. Existen preparados de omeprazol, esomeprazol y pantoprazol para administrar por vía IV. Se unen a proteínas plasmáticas en un 95%. Su vida media es muy corta, 1 hora, aun así, una sola dosis mantiene su efecto antisecretor durante 2-3 días, debido a que estos fármacos bloquean la enzima hidrogenión potasio ATPasa de manera irreversible, por tanto, hasta que no se vuelvan a sintetizar todas estas enzimas y bombas de hidrogeniones no se podrá volver a normalizar la secreción ácida. Se biotransforman en el hígado en metabolitos inactivos siguiendo la vía del citocromo P450 (cuidado en la administración de otros fármacos que requieran esta vía para su metabolismo). Se eliminan fundamentalmente por orina (80%) y heces (20%). Excepto en el caso del Lansoprazol, se excretar fundamentalmente vía biliar. La velocidad de eliminación de estos fármacos se va a alargan en pacientes de edad avanzada, con IR o insuficiencia hepática. Son más efectivos cuando la secreción ácida está activada y cuanto mayor número de bombas de protones estén funcionando, esto sucede cuando estamos comiendo. Por tanto, podemos administrarlos con los alimentos, su absorción se va a retrasar, aunque no la cantidad de fármaco que se va a absorber. Si se administran con otros antisecretores su actividad y efectividad se verá reducida. Acciones: - Inhiben la secreción ácida del estómago, tanto la basal como la producida por otros estímulos. - Son más rápidos que los antihistamínicos H2 en conseguir el alivio sintomático y la cicatrización de las lesiones de la mucosa. - Son eficaces en las úlceras refractarias, que no respondían a los antihistamínicos H2. - Administrados a largo plazo evitan las recidivas sin apenas efectos adversos. - No modifican la velocidad de vaciamiento gástrico. Reacciones adversas: son fármacos bien tolerados y sus efectos adversos son poco frecuentes e importantes, además de reversibles - Intolerancia digestiva leve: estreñimiento, diarrea, epigastralgia - Vértigo, jaqueca - Erupciones cutáneas A dosis elevadas o en tratamientos prolongados originas: - Hipergastrinemia - Incrementa la susceptibilidad a infecciones entéricas o en el tracto respiratorio, sobre todo en pacientes de edad avanzada y lactantes. No solo se ha observado con los inhibidores de la bomba de protones si no también con los H2. - La interrupción brusca del tratamiento no origina efecto rebote, pero una vez suspendido el tratamiento se requieren 2/3 días para recuperar los niveles normales de producción ácida. - No producen teratogenia, se pueden utilizar durante la gestación excepto en el tercer mes porque es cuando más afecta la pirosis. Sin embargo, no se recomiendan durante la lactancia, pues se les ha asociado con un menor aumento de peso en el neonato. Interacciones farmacológicas: - La alteración del pH modificará la absorción de los fármacos. - Fármacos que requieren la vía del citocromo P450 para su metabolismo (interacción hará que disminuya el metabolismo). - Su efectividad disminuye si se administran conjuntamente con otros antisecretores. Su efectividad mejora cuando la secreción ácida está estimulada y no al contrario. ANT ICOLINÉRGICOS Fueron, junto a los antiácidos, la base de tratamiento de las enfermedades con la secreción ácida, pero con la aparición de los antihistamínicos H2 dejaron de utilizarse. Para conseguir que se redujera o evitara la secreción gástrica era necesario administrar dosis altas, por lo que siempre originaban efectos adversos. Además, producía estreñimiento, una disminución importante de la motilidad intestinal. Los últimos fármacos que se utilizaron con este fin fueron la Pirenzepina, Propantelina y Telenzepina, pero anteriores a ellos se utilizaban la atropina y la escopolamina. 3. FÁRM ACOS ANT IÁCI DOS O NEUT RALIZ ANT ES Fueron EL tratamiento base de enfermedades de secreción ácida, y cuando aparecieron los antihistamínicos H2 pasaron a ser un tratamiento de segunda línea. Sin embargo, continúan siendo uno de los grupos más utilizados para controlar la sintomatología. Son compuestos inorgánicos cuya función es neutralizar el HCL de la cavidad gástrica. Sin embargo, si se neutraliza el ácido clorhídrico va a aumentar el pH intragástrico (se hace más básico), lo que trae consecuencias: la actividad péptica (acción de la pepsina) disminuye o desaparece, produciendo una alteración en la absorción y biodisponibilidad de los fármacos. Se clasifican según el grado de absorción en absorbibles y no absorbibles. - No absorbibles: hidróxido de aluminio, sales de Mg (hidróxido de Mg y trisilicato de Mg), almagato, magaldrato, almasilato. ABS ORBI BLES - Bicarbonato sódico: antiácido potente, de acción rápida pero poco duradera, pues acelera el vaciamiento gástrico. La neutralización tan rápida que lleva a cabo puede originar un efecto rebote. No debe utilizarse en tratamientos prolongados porque es un antiácido que se absorbe pudiendo producir alcalosis sistémica y retención de líquidos. Cuidado en pacientes que tienen IR, HTA e ICC. - Sales de calcio: hidróxido de calcio y carbonato cálcico. Pueden administrarse solos o en combinación con el hidróxido de Mg para contrarrestar el efecto astringente. Tienen una potente acción rápida y poco duradera, y al absorberse pueden originar alcalosis sistémica y efecto rebote (por la neutralización rápida). A dosis altas puede producir hipercalcemia e hipercalciuria. NO ABSORBI BLES - Hidróxido de aluminio: antiácido débil, pero tiene una acción más prolongada porque lo que hace es retrasar el vaciamiento gástrico. Tiene capacidad de proteger la mucosa, y lo hace aumentando la secreción de moco y bicarbonato, y adsorbiendo la pepsina (es decir, atrayéndola hacia sí misma; se queda fija a él y no actúa sobre la mucosa). Inhibe la musculatura lisa intestinal originando estreñimiento. En el intestino se une a los fosfatos de la dieta impidiendo su absorción, por lo que puede originar hipofosfatemia. - Sales de magnesio:  Hidróxido de Mg: antiácido moderado, de acción rápida y prolongada, pues retrasa el vaciamiento gástrico. Produce diarrea porque acelera el tránsito intestinal, por eso se asocia al hidróxido de aluminio en muchos preparados para contrarrestar este efecto.  Trisilicato de Mg: antiácido moderado de acción lenta y prolongada, produce un retraso del vaciamiento gástrico. Tiene un efecto protector ya que adsorbe pepsina. Produce diarrea porque estimula la musculatura lisa intestinal. - Almagato y Magaldrato: son compuestos del aluminio y del magnesio en forma de gel e insolubles en agua. Son los más utilizados a día de hoy por su eficacia neutralizante y los pocos efectos adversos que origina. Hay que saber que el almagato tiene un ligero efecto laxante. - Almasilato: compuesto de aluminio, magnesio y silicio que hay que disolver en agua (su presentación es en polvo). Además de neutralizar, adsorbe ácidos biliares. GENERALIDADES DE LOS ANT IÁCIDOS La acción neutralizante persiste mientras el fármaco está en la cavidad gástrica, por lo que hay que administrarlos con frecuencia. Son más efectivos cuando se administran en suspensión y una hora después de las comidas. El efecto se mantiene después de las comidas entre 4 y 5 horas, mientras que si lo administramos en ayunas ese efecto neutralizante solo persiste entre 15-20 minutos. Hay varios efectos secundarios según el antiácido que se administre. Alteran la absorción y la biodisponibilidad de los fármacos (producen cambios intragástricos en el pH), por ello habrá que administrarlos 2 horas antes o después del antiácido. Además, pueden alterar el pH urinario, por lo que puede alterar más a otros fármacos. 4. PROT ECT ORES DE MUCOSA Su efecto cicatrizador y de alivio sintomático no supera al de los antisecretores. Son: sucralfato, sales de bismuto coloidal, acexamato de cinc, derivados prostaglandínicos, carbenoxolona. SUCRALF AT O Farmacocinética: - Administración vía oral una hora antes de las comidas. - Presenta gran afinidad por la mucosa, especialmente la dañada, y esa afinidad es tanto mayor cuanto más bajo es el pH. - Se absorbe muy poco, es insoluble en agua y en alcohol. - El 97% de la dosis permanece en el tracto gastrointestinal realizando su efecto tópico, el 3% restante se absorbe y no sufre ningún tipo de metabolismo. - Se elimina fundamentalmente con las heces, el 3% con la orina. Mecanismo de acción y acciones farmacológicas: favorece la cicatrización de la mucosa sin alterar el volumen ni el pH de las secreciones gástricas: - Forma una barrera física protectora impidiendo la acción del ClH, la pepsina y los ácidos biliares. - Actúa como un antiácido local, liberando iones de aluminio en la proximidad de la mucosa dañada y adsorbiendo pepsina. - Estimula los mecanismos defensivos de la mucosa: aumenta el flujo sanguíneo, la producción y secreción de moco y bicarbonato, participa en la proliferación del tejido de granulación de la zona lesionada. Efectos adversos: infrecuentes por su mínima absorción - Estreñimiento, el más frecuente. - Sequedad de boca. - Náuseas, vómitos, epigastralgias. - Erupciones cutáneas. Interacciones: - Altera la absorción y biodisponibilidad de los fármacos, por ello habrá que administrarlos 2 horas antes o después del protector. - No administrar conjuntamente con antiácidos, si fuera necesario hacerlo 11 horas antes o después del protector. SALES DE BISM UT O COLOIDAL El dicitrato tripotásico de Bi es la única sal comercializada en España como protector de mucosa. Farmacocinética: - Administración vía oral una hora antes de las comidas. - Presenta gran afinidad por la mucosa, especialmente la dañada, y esa afinidad es tanto mayor cuanto más bajo es el pH. - Se absorbe muy poco, sus moléculas son muy grandes. - La mayor parte de la dosis permanece en el tracto gastrointestinal realizando su efecto tópico, lo poco que se absorbe (1-2%) está muy por debajo de lo que se consideran los niveles tóxicos mínimos para el bismuto. La administración con antisecretores aumenta su absorción. - Se elimina fundamentalmente con las heces, el 1-2% con la orina. Mecanismo de acción y acciones farmacológicas: - Favorecen la cicatrización de las lesiones de la mucosa. - Evitan la acción de los agentes agresores: ClH, pepsina. - Ayudan a erradicar el Helicobacter Pylori.  - ¿Como lo hacen?  Formando una barrera física protectora impidiendo la acción del ClH, la pepsina y los ácidos biliares.  Forma coágulo blanquecino insoluble que se fija sobre la superficie de la mucosa dañada.  Estimulando los mecanismos defensivos de la mucosa: aumenta el flujo sanguíneo, la producción y secreción de moco y bicarbonato, participa en la proliferación del tejido de granulación de la zona lesionada.  Tienen actividad antibacteriana ( Helicobacter Pylori). Efectos adversos e interacciones: infrecuentes por su mínima absorción - Oscurecen la lengua. - Decoloran las heces. - El dicitrato tripotásico se prescribe poco por temor a la encefalopatía tóxica que han generado otros compuestos de bismuto. Con él no se ha descrito ningún caso. - No administrar más de 8 semanas, y con mucha precaución en gestantes y pacientes con insuficiencia renal. - No administrar con antiácidos. ACEX AM AT O DE ZINC No es un protector puro de mucosa: - Estimula la producción de moco y prostaglandinas. - Aumenta el flujo sanguíneo de la mucosa. o Inhibe moderadamente la secreción ácida. Se absorbe poco y se elimina rápidamente. No se le conocen efectos tóxicos importantes a dosis terapéuticas, ni tampoco efectos teratogénicos a dosis terapéuticas. DERIVADOS PROST AGL ANDÍNICOS Se sintetizan buscando el efecto reparador y protector de mucosa de las prostaglandinas fisiológicas. En España el único comercializado con este fin es el MISOPROSTOL, cuyos efectos son: - Reparador y protector de mucosa. - Inhibidor moderado de la secreción ácida. Se absorbe bien por VO, las comidas grasas reducen la absorción. Se transforma en su ácido libre que es el responsable de sus acciones, y su vida media es muy corta. Se elimina con la orina. Solo dosis altas consiguen la cicatrización de las úlceras gastroduodenales originando frecuentes efectos secundarios: diarrea, dolores cólicos, calambres abdominales, contracciones uterinas. Solo se utilizan a corto plazo para prevenir las lesiones gástricas inducidas por AINES. No se deben administrar en mujeres gestantes y con precaución en mujeres en edad fértil. CARBENOXOL ONA Derivado sintético del ácido glicirrínico (compuesto del regaliz). Es eficaz en el tratamiento de la úlcera péptica. Se utiliza poco por la gran cantidad de efectos adversos que origina. Su mecanismo de acción no se conoce muy bien: - Aumenta la secreción y la viscosidad del moco gastrointestinal. - Origina hipopotasemia. - Retiene Na+ originando edemas y aumento de la TA. 5. ERRADICADORES DEL HELICOBACT ER PYLORI Para conseguir la erradicación del H.P. es importante la elección correcta del fármaco, de la dosis, y del tiempo que ha de administrarse. El éxito o el fracaso del tratamiento radica en SU PERFECTO CUMPLIMIENTO. A día de hoy, la mejor pauta terapéutica está por llegar. Las existentes hasta ahora se van modificando a medida que se obtienen evidencias nuevas sobre la utilización de distintos tratamientos. Las pautas terapéuticas actuales combinan: - 2 o 3 antimicrobianos orales con antisecretores (generalmente IBP) y con sales de bismuto coloidal. - Los antimicrobianos pueden administrarse a la par o secuencialmente (2018 no se aconseja). Según el número de fármacos administrados se habla de terapia triple o cuádruple. La utilización de una u otra pauta terapéutica se determina por: - Las resistencias locales a los antibióticos y por tanto a las tasas erradicadoras existentes para el H.P. - El coste del tratamiento. - Disponibilidad de los fármacos.