Patologia del Rene PDF

Patologia e fisiopatologia II, lezione 26, 14/11/2024 Prof. Patergnani PATOLOGIA DEL RENE Il professore fa un breve richiamo dell’anatomia e fisiologia...

Patologia e fisiopatologia II, lezione 26, 14/11/2024 Prof. Patergnani PATOLOGIA DEL RENE Il professore fa un breve richiamo dell’anatomia e fisiologia del rene. I reni sono organi retroperitoneali, pesano circa 150 g, hanno un diametro longitudinale di 11 cm, diametro trasverso di 6 cm e antero-posteriore di 3 cm. Sono composti da una zona corticale esterna e una midollare interna; al loro interno troviamo le piramidi del Malpighi dove avviene la filtrazione. È un organo altamente vascolarizzato: riceve ¼-⅕ della gittata cardiaca tramite l’arteria renale, che poi si divide in ramo anteriore e posteriore, successivamente i rami si dividono nelle varie arterie interlobari, poi nelle arterie arcuate, interlobulari e infine arteriole afferenti, una per ogni glomerulo. Il professore procede a spiegare l’immagine. Piramidi del Malpighi Le piramidi del Malpighi corrispondono alla parte principale del rene. Ciascuna piramide presenta una papilla che sfocia verso l’ilo, mentre la base confina con la zona corticale. Si definisce lobo renale la formazione che comprende: una piramide renale, il sovrastante tratto di tessuto corticale e le due colonne adiacenti. 1 Nel lobo renale avviene la filtrazione e la produzione di urina. Il liquido che ne risulta sarà incanalato nei dotti che percorrono la papilla renale e sfocia all’interno di un complesso di calici, i quali confluiscono nella pelvi renale, una larga cavità da cui trae origine l’uretere. Nefroni e glomeruli Nefrone: unità funzionale e strutturale del rene, responsabile della filtrazione del sangue e della formazione dell’urina. Ogni rene contiene circa un milione di nefroni, che lavorano in maniera coordinata per regolare l’equilibrio idrico ed elettrolitico del corpo. All’interno del nefrone troviamo il glomerulo, responsabile della filtrazione glomerulare. La filtrazione è possibile grazie alla pressione arteriosa dei capillari glomerulari, che spingono acqua e piccole molecole fuori dai capillari, nella capsula di Bowman. Il filtrato in condizioni fisiologiche risulta privo di cellule del sangue e grandi proteine, poiché la barriera glomerulare è altamente selettiva. La presenza di questi elementi è un classico marker di patologia renale. Il nefrone è composto da: 1. Glomerulo: è un gomitolo di capillari situato all’interno della capsula di Bowman. Il glomerulo riceve il sangue da un’arteria afferente e inizia la filtrazione grazie alla pressione arteriosa del capillare. 2. Tubulo prossimale: riceve il filtrato dal glomerulo ed è responsabile del riassorbimento di acqua ed elettroliti. 3. Ansa di Henle: struttura a forma di “U” che consente il riassorbimento selettivo di acqua e soluti, contribuendo a concentrare l’urina. 4. Tubulo distale: completa il processo di riassorbimento e svolge un ruolo chiave nel controllo del pH sanguigno. 5. Dotto collettore: riceve il fluido dai tubuli distali di diversi nefroni e lo convoglia verso i dotti maggiori e poi verso la pelvi renale. 2 Principali cellule del glomerulo Podocita: cellule epiteliali che avvolgono i capillari del glomerulo formando uno strato della barriera di filtrazione glomerulare, che permette il passaggio di acqua e piccole molecole, trattenendo cellule del sangue e proteine più grandi. Alterazioni del podocita e dei suoi componenti possono causare la glomerulosclerosi segmentaria e focale (FSGS), la sindrome nefrosica e la nefropatia diabetica. Mesangio glomerulare (impalcatura strutturale): comprende le cellule mesangiali e una matrice extracellulare prodotta dalle cellule stesse, contribuendo alla stabilità del glomerulo. Alterazioni della funzionalità e della struttura delle sue cellule causa: Nefropatia diabetica, Glomerulonefriti e la Malattia da depositi di IgA (Nefropatia IgA). Cellule endoteliali: rivestono le pareti vascolari. Le cellule endoteliali glomerulari sono fenestrate per permettere il passaggio di acqua e piccoli soluti ma impediscono il passaggio di cellule ematiche e proteine troppo grandi. Membrana basale glomerulare: membrana che può essere interposta tra podocita e endotelio o tra podocita e mesangio. Ha una grandissima funzionalità strutturale, ma al tempo stesso è fondamentale per la filtrazione. E’ formata da una rete complessa di proteine della matrice extracellulare, qualsiasi alterazione e rottura determina gravi disfunzioni renali. Malattie congenite Le patologie congenite si verificano durante lo sviluppo embrionale. Sequenza di Potter Una delle principali sindromi congenite del rene è la Sequenza di Potter, che non identifica una vera e propria singola patologia renale un insieme di malformazioni caratteristiche del feto. E’ una condizione patologica associata ad una diminuzione del liquido amniotico durante la gravidanza. Il liquido amniotico è principalmente 3 prodotto dall’urina fetale, ne consegue che tutte le malformazioni che avvengono con questa alterazione di produzione di urina sono dovute principalmente al rene. A parte una compromissione della funzionalità dei reni in questa malattia congenita si ha una compromissione dello sviluppo del feto, in particolare del sistema polmonare e del volto. Dal punto di vista del sistema urinario la sequenza di Potter presenta un’ipoplasia renale e ci può essere anche un’agenesia renale bilaterale. Può verificarsi anche un’agenesia renale unilaterale, in questo caso non è necessaria una terapia specifica, perché il rene funzionante va incontro ad ipertrofia e compensa il rene mancante. Durante la sequenza di Potter, l’agenesia renale unilaterale può essere associata a ipoplasia del rene controlaterale, dovuto ad un sovraccarico del nefrone. Ipoplasia Renale Nell’ipoplasia renale troviamo dei reni più piccoli rispetto a quelli normali ma istologicamente uguali a questi ultimi, quindi completamente funzionanti. L’unico problema è il numero ridotto di nefroni che rende i reni altamente suscettibili, con fallimento delle loro funzionalità. Può esserci uno sviluppo incompleto di uno o entrambi i reni, come mostrato nell’immagine. Nella ipoplasia il numero di lobi risulta pari o inferiore a sei, di conseguenza si ha una filtrazione ridotta. Da non confondere con una riduzione secondaria del rene dovuta ad atrofia o cicatrizzazione, l’ipoplasia renale è congenita. Come per l’agenesia renale unilaterale, i pazienti affetti da ipoplasia unilaterale non hanno sintomi e il rene normale riesce a mantenere la funzione totale. Mentre nei casi bilaterali si ha un’insufficienza renale cronica, già nell’infanzia, con segni come ritenzione di liquidi, ipertensione e difficoltà di crescita. In questi casi è assolutamente necessario il trapianto di rene (con alta percentuale di successo) oppure la dialisi. Rene ectopico Il rene ectopico non è altro che un errore nella migrazione del rene durante il suo sviluppo. Solitamente durante la vita intrauterina i reni si sviluppano nella regione pelvica e migrano verso l’addome superiore. Un blocco o un difetto di questa migrazione causa la formazione di un rene in una posizione anomala. 4 A seconda di dove si localizza questo rene definito ectopico si ha una specifica denominazione: Rene pelvico: il rene si trova nella pelvi. Rene intratoracico: il rene si sviluppa nella cavità toracica, sopra il diaframma, in questo caso è necessaria la sua esportazione per evitare la compressione del torace. Rene sovra-renale: il rene si trova più in alto rispetto alla sua sede normale, in questo caso a volte può continuare a funzionare. Rene iliaco: il rene si trova nell’area pelvica, vicino all’osso iliaco. Rene fuso o fuso renale: risulta la condizione congenita più pericolosa. Viene mantenuta la funzionalità del rene, il rene non migra rispetto alla sua posizione originale ma può andarsi a fondere con l’altro rene, si rischiano quindi ristagni, patologie ostruttive o infettive perché gli ureteri devono bypassare il punto di unione. Detto anche rene “a cavalluccio” o “a ferro di cavallo”. In tutti i casi, compreso l’ultimo, se l’altro rene è normale, non risulta generalmente invalidante. Displasia renale La displasia è l’alterazione del tipo di tessuto in un altro. In questa condizione si creano tessuti renali anomali e disorganizzati. Come si può vedere nel preparato istologico presente nell’immagine, ci sono i tubi e i dotti (in blu) che presentano un epitelio cubico o colonnare che è immerso in un tessuto mesenchimale, all’interno di questo tessuto ci sono cellule muscolari e cartilagine che vanno a creare da una parte un ispessimento dell’epitelio renale e dall’altra una formazione di cisti. Quando si parla di displasia renale vi sono diverse classificazioni: Aplastica: quando uno o entrambi i reni non si sviluppano correttamente. Si può andare incontro ad un’assenza completa del rene (agenesia) o il rene può essere sottosviluppato. Multicistica: il rene è caratterizzato da un grandissimo numero di cisti che, a differenza della malattia policistica renale, non sono organizzate e l’organo risulta alterato strutturalmente, con epitelio inspessito. Solitamente questa displasia colpisce soltanto uno dei due reni. Cistica diffusa: entrambi i reni hanno una struttura anomala, con presenza di cisti. Quindi si ha una forte insufficienza renale che può essere corretta con la dialisi o il trapianto. Ostruttiva: un’ostruzione dell’epitelio renale determina uno sviluppo dei dotti non propriamente adeguato, a cui consegue una riduzione del calibro e quindi un’ostruzione, che determina un accumulo di urina. Questo accumulo può andare a determinare una dilatazione dei dotti (idronefrosi) e un’alterazione dello sviluppo del tessuto renale, con grande sviluppo di cisti. 5 Malattie ereditarie Il professore procede ad elencare le malattie ereditarie più frequenti. Rene policistico autosomico dominante: il rene risulta caratterizzato dalla presenza di numerose cisti, che crescono progressivamente e man mano sostituiscono il tessuto renale sano, portando ad insufficienza renale. Sindrome di Alport: dovuta a mutazioni specifiche a livello dei geni che codificano particolari proteine come quelli per il collagene IV (COL4A3,-4,-5). A causa della mancanza o dell’errata produzione di collagene, la membrana basale glomerulare risulta alterata portando a glomerulonefrite, ematuria e, nei casi gravi, insufficienza renale. Sindrome di Bartter (SLC12A1 e KCNJ1) e Sindrome di Gitelman (SLC12A3): queste sindromi genetiche sono caratterizzate da disfunzioni nel riassorbimento di elettroliti nei tubuli renali, essendo queste proteine, specialmente quelle della famiglia SLC, responsabili del passaggio degli elettroliti. Nefronoftisi (NPHP1,-3): determina una fibrosi interstiziale e una progressiva perdita di nefroni, causando una potente insufficienza renale cronica. È una delle principali cause di insufficienza renale nei bambini. Il professore procede ad elencare altre malattie ereditarie riportandone solo il nome: Sindrome di Fanconi, Cistinosi, Malattia di Fabry, ecc. Il professore procede spiegando nel dettaglio solamente il rene policistico, la malattia ereditaria più frequente. Rene policistico (APKD) È la più frequente malattia ereditaria renale, con un’incidenza di 1:400-1:1000, nel 50% dei casi determina insufficienza renale, a causa di questo accumulo progressivo di cisti che porta a un fallimento delle funzionalità del glomerulo. Il 5% delle persone affette da questa malattia vanno incontro a dialisi o trapianto. Inoltre è una delle principali malattie renali irreversibili nei malati di diabete o ipertensione. Il professore procede a spiegare l’immagine a lato: sia la corticale che la midollare risultano, all’esame autoptico, ricche di cisti; sia a livello esterno in cui si può notare la loro colorazione rossa, che indica la presenza di sangue, e gialla, che indica la presenza di infiammazione in quanto vi è essudato. La formazione di cisti crea volume e quindi le dimensioni dei reni risultano aumentate. Dal punto di vista epiteliale ed istologico le cisti sono composte da epitelio cubico o colonnare, ed al loro interno vi è la presenza di liquido, composto da materiale sieroso, proteine, cristalli. In casi di infiammazione ci possono essere anche componenti del sistema immunitario ed essudato. 6 Da un punto di vista sistemico le cisti, nella persona affetta da questa malattia, non si sviluppando solamente a livello del rene, ma anche a livello del fegato nel 33% dei casi, a livello della milza nel 10% dei casi e pancreatiche nel 5% dei casi. Una curiosità, di cui non si è ancora capita la ragione, è che nonostante non ci siano cisti a livello del cervello, un 20% dei pazienti affetti dal rene policistico è portatore di aneurisma. L’insorgenza della malattia non è immediata, come si può notare nell’immagine a fianco: fino ai trent’anni la presenza del rene policistico, se non viene diagnosticata geneticamente, può essere trascurata. Man mano che si va avanti con l’età naturalmente le cisti aumentano, di conseguenza i glomeruli e i nefroni risultano non più funzionanti e si va in contro al fallimento della funzionalità renale. Dal punto di vista molecolare la patogenesi risulta ancora sconosciuta, nonostante si conoscano i geni mutati. La mutazione avviene a livello di queste due proteine: PKD1 (85% dei casi) e PKD2 (15% dei casi). Queste proteine si vanno a localizzare a livello degli epiteli tubulari e nei complessi di adesione cellula-cellula, hanno un ruolo a livello strutturale ma anche dal punto di vista funzionale, in quanto vanno a regolare i meccanismi cellulari come la proliferazione, l’apoptosi e l’omeostasi del calcio. Se queste proteine risultano alterate, oltre a disfunzioni strutturali possiamo avere anche: Disregolazione del 𝐶𝑎 2+: alterazioni del segnale calcio possono provocare molti tipi di danno cellulare, in questo caso si è visto che vanno ad alterare i livelli di AMP ciclico (cAMP), determinandone un aumento. Questo causa l’attivazione della protein-chinasi A, favorendo la proliferazione cellulare, quindi la formazione di nuove cisti, e determina un’alterazione dell’equilibrio ionico causando la secrezione di liquido nelle cisti. mTOR e Wnt: risultano spesso attivate in ADPKD. In particolare, l’attivazione della via mTOR, aumenta la sintesi proteica e la proliferazione cellulare, favorendo lo sviluppo delle cisti. Dilatazione tubulare: causata dall’accumulo di filtrato glomerulare. In questo caso il tubulo perde la connessione con il glomerulo e il fluido può accumularsi nelle cisti Fibrosi tubulo-interstiziale: una vera e propria cicatrizzazione. Questa fibrosi è accompagnata da un’infiammazione cronica che può contribuire alla progressiva perdita della funzione renale. Malattie glomerulari Le malattie glomerulari possono avvenire solamente a livello del glomerulo (nefropatia a IgA) o essere una delle sedi di una malattia sistemica (glomerulopatia secondaria). 7 Ci sono dei segni e dei sintomi specifici che vanno a identificare una perdita della funzionalità del glomerulo, e sono la sindrome nefrosica e la sindrome nefritica. Sindrome nefrosica: condizione clinica con insieme di sintomi, che si manifestano a carico dei glomeruli renali e quindi viene meno la filtrazione del rene. Dal punto di vista clinico e di laboratorio ci sono dei segni che identificano questa sindrome: Proteinuria massiva: perdita eccessiva di proteine nelle urine (oltre 3,5g al giorno); Ipoalbuminimia: bassi livelli di albumina nel sangue a causa della perdita di proteine; Edema: dovuto al fallimento delle funzionalità renali, si ha gonfiore in diverse parti del corpo, soprattutto su gambe, piedi, mani e volto; Ipelipidemia: in quanto il fegato cerca di compensare la perdita di proteine, aumentando la produzione di lipoproteine. Il professore procede a leggere la foto a fianco elencando i diversi tipi di sindrome nefrosica e l’incidenza in relazione all’età. Sindrome nefritica: è un insieme di segni e sintomi che derivano da un’infiammazione dei glomeruli renali. Questa infiammazione determina una ridotta capacità di filtrazione renale, con conseguente ritenzione di liquidi e sostanze di scarto nel corpo. Anche in questo caso abbiamo segni e sintomi che contraddistinguono questa sindrome: Ematuria: presenza di sangue nelle urine, che le fa apparire di color scuro; Oliguria: riduzione del volume urinario; Ipertensione: aumento della pressione dovuto alla ritenzione di liquidi; Proteinuria moderata: presenza di proteine nelle urine, però in quantità inferiore rispetto alla sindrome nefrosica; Edema: gonfiore su mani e piedi che contraddistingue un paziente con insufficienza renale. A differenza della sindrome nefrosica ci troviamo in una condizione di infiammazione, in cui abbiamo infiltrato leucocitario, ci può essere dovuto a una iperplasia delle cellule glomerulari e necrosi. Evoluzione della glomerulonefrite: Acuta: insufficienza renale reversibile; Rapidamente progressiva: insufficienza renale immediata e potente risolvibile con trattamenti aggressivi; Cronica: dovuta al mantenimento dello stato infiammatorio, è caratterizzata da esacerbazioni intermittenti, fino ad insufficienza renale completa. 8 Per quanto riguarda la glomerulonefrite nelle immagini a fianco vengono riportati i tre esempi in cui si può manifestare; sono glomerulonefriti anticorpo mediate, ciò che viene maggiormente colpito è la membrana basale. Ci può essere un legame dell’antigene con il sistema del complemento, che richiama cellule del sistema immunitario e vanno a creare danno a questo livello fino alla distruzione della membrana basale. Immagine in alto Ci può essere una glomerulonefrite dovuta a immunocomplessi, in questo caso questi ultimi risultano circolanti nel sangue che sfuggono alla fagocitosi. Arrivati al glomerulo si vanno a depositare a livello della membrana basale, dove vanno a scatenare una reazione immunitaria, portando alla distruzione della membrana basale. Immagine centrale Infine, ci può essere una reazione autoimmune in cui si vanno a creare dei complessi Anti-Anca, questi attivano direttamente i leucociti, i quali secernono citochine o chemochine che vanno a danneggiare la membrana basale. In tutti i casi, quindi, c’è un danno della membrana basale, con conseguente alterazione del glomerulo, della sua funzionalità e della filtrazione. 9  Diagnosi glomerulonefrite Dal punto di vista clinico le diagnosi di glomerulonefriti sono ostiche, ne esistono decine, ciascuna delle quali con un trattamento specifico. Il punto principale per identificare il tipo di glomerulonefrite sta nell’identificare il tipo di danno che subisce la membrana basale. Si va quindi a vedere se ci sono: anticorpi circolanti, immunocomplessi glomerulari oppure ANCA circolanti. Una volta identificata la causa della glomerulonefrite è possibile suddividere le patologie in tre pattern e successivamente, tramite osservazione clinico patologica, si può raggiungere una diagnosi (che può essere ad esempio: nefropatia da IgA, nefrite lupica, ecc...) Le glomerulonefriti si suddividono in: primarie (non derivano da altre patologie sistemiche) o secondarie (la cui causa è un'altra patologia) Alle glomerulonefriti primarie appartengono: Glomerulonefrite a lesioni minime Glomerulosclerosi focale: si manifesta con aree cicatriziali (sclerosi) in segmenti di alcuni glomeruli, è spesso associata a sindrome nefrosica e può progredire verso l'insufficienza renale. Glomerulonefrite membranosa: caratterizzata da ispessimento della membrana basale glomerulare dovuto a depositi di immunocomplessi. Glomerulonefrite membrano-proliferativa: caratterizzata da proliferazione delle cellule mesangiali e ispessimento della membrana basale. Nefropatia da IgA (malattia di Berger): è causata da depositi di immunoglobuline A nei glomeruli che provocano infiammazione. È comune negli adulti e spesso si manifesta con ematuria ricorrente. Glomerulonefrite a lesioni minime (minimal-change disease) È caratterizzata dalla scomparsa dei pedicelli dei podociti. Ad un esame al microscopio ottico non appaiono alterazioni, quindi la patologia è difficilmente diagnosticabile; mentre al microscopio elettronico si possono apprezzare i podociti ma non i pedicelli (immagine a lato). È responsabile del 90% delle sindromi nei bambini sotto ai 5 anni, del 50% nei bambini sopra ai 5 anni e nel 15% degli adulti. Nella patologia si può notare che i pedicelli sono appiattiti, questo danneggiamento compromette l'integrità della barriera glomerulare alterandone la permeabilità e ciò viene riscontrato principalmente attraverso proteinuria massiva. 10 Da un punto di vista patogenetico non è ancora stato compreso appieno come avviene la distruzione dei pedicelli ma trattandosi di un'infiammazione è stato notato un massivo rilascio di citochine che creano danno a livello della membrana e della cellula stessa. È possibile un coinvolgimento di una citochina specifica come il fattore di permeabilità glomerulare, che aumenta la permeabilità della barriera glomerulare, però non è stato riscontrata questa alterazione in tutti i casi. A differenza di altre glomerulonefriti non si osservano depositi di immunocomplessi nella membrana basale glomerulare. Sono stati notati fattori genetici e ambientali quali: infezioni virali, allergie, eccessivo uso di farmaci, associazione a tumori; ma sono solo supposizioni perché non sono stati condotti studi a riguardo. Essendo un’infiammazione si utilizza un trattamento corticosteroideo che porta alla scomparsa della patologia entro 8 settimane nei bambini mentre negli adulti dopo un periodo più lungo. È stato però notato che pazienti sottoposti a questo trattamento abbiano avuto delle ricadute intermittenti anche a distanza di 10 anni dovendo ripetere la terapia. Glomerulonefriti secondarie Nefropatia diabetica Tra le più comuni, caratterizzata da un ispessimento della membrana basale glomerulare che subisce un processo di sclerosi. È una delle principali cause di insufficienza renale cronica nei diabetici. Glomerulonefrite lupica È un’amiloidosi renale dovuta a depositi di proteine amiloidi nei glomeruli che compromettono la funzione di filtrazione renale. Sindrome di Goodpasture È una malattia autoimmune in cui gli anticorpi attaccano la membrana basale dei glomeruli portando a una rapida distruzione del tessuto. Vasculiti Appaiono molto spesso a livello renale. Possono essere localizzate esclusivamente lì oppure possono essere la conseguenza di danno vascolare su più sedi. Esempi: Vasculite criobulinemica: c'è una accumulo di crioglobuline nel sangue che causa un aumento della sua viscosità e quindi un danno ai glomeruli. 11 Goodpasture syndrome: causa danno alla zona vascolare del tratto respiratorio e colpisce anche i glomeruli. Esistono patologie in cui i danni sono causati in vasi di medio calibro come nella malattia di Kawasaki. Questa può portare ad un esteso danno renale fino ad arrivare ad infarto ed emorragia. Tra le patologie che colpiscono vasi di grande calibro c'è la malattia di Takayasu che porta ad una totale insufficienza renale. In questi casi ci può essere un ispessimento del vaso oppure un accumulo lipidico o un infiltrato leucocitario che può portare danno all'interno del vaso. Oppure un infarto a livello renale o un accumulo di essudato conseguente a necrosi in questa sede. Glomerulonefrite lupica Il 70% dei pazienti affetti da lupus è portatore di questa infiammazione. Le manifestazioni sono variabili e classificabili, si va da un livello I ad un livello VI e questo dipende dalla zona colpita e dall'intensità della reazione autoimmune. Le forme più diffuse sono la III e la IV rispettivamente forma focale e forma diffusa; le quali richiedono un uso continuo di corticosteroidi e immunosoppressori per evitare l'insufficienza renale. C’è un'alta possibilità di transizione, cioè si può passare rapidamente da uno stato ad un altro. Solitamente l'esordio avviene 5 anni dopo la diagnosi di lupus. I: Nefropatia mesangiale minima. Ci sono depositi di immunocomplessi nel mesangio senza alterazioni strutturali. II: nefropatia mesangiale proliferativa. Man mano che si sale di livello l’entità degli immunocomplessi aumenta e si inizia ad avere una necropatia a livello del mesangio dovuta a un aumento della quantità di cellule che si deve creare III: glomerulonefrite focale. Nella quale ci sono lesioni infiammatorie. IV: glomerulonefrite diffusa. Le lesioni infiammatorie riguardano più del 50% dei glomeruli con alto rischio di andare incontro ad insufficienza renale. V: stadio avanzato nei quali si va incontro a forti necropatie, globulonefriti avanzante che possono portare nello stadio VI fino al 90% dei casi Nell'immagine istologica si può notare una forte colorazione che indica una grande ipercellularità mesangiale che va a creare un grande ispessimento. 12 Patogenesi È legata principalmente al deposito di immunocomplessi. Il sistema immunitario produce anticorpi contro componenti self come il DNA e le proteine nucleari. Questi auto-anticorpi formano immunocomplessi che si depositano nei glomeruli renali causando una reazione infiammatoria. Gli immunocomplessi attivano il sistema del complemento; da un lato si ha un esacerbazione dei fattori infiammatori e dall'altro viene amplificato il danno ai glomeruli. Danno glomerulare. Il danno vero e proprio è causato dal deposito di immunocomplessi che porta a iperplasia (proliferazione delle cellule glomerulari), formazione di cicatrici (sclerosi) dovuta al richiamo di fibroblasti e ispessimento della membrana basale glomerulare che compromette la funzione di filtrazione. Glomerulopatie associate ad infezioni Nefropatia da HIV Causata direttamente dal virus stesso che può portare al fallimento dei glomeruli. Glomerulonefrite post infettiva È la più frequente ed è dovuta a: streptococchi A, stafilococchi (in aumento negli ultimi anni), HBV e malaria (questi ultimi due sono rari). Dall'infezione all'insorgenza della glomerulonefrite passano dai 9 ai 14 giorni. Il meccanismo non è completamente noto; ciò che si è visto è la deposizione di immunocomplessi sul glomerulo formati da anticorpi e proteine del microrganismo. Per la sua diagnosi devono essere rispettati almeno 2 criteri: (es. post streptococcica) - Pregressa faringotonsillite febbrile o scarlattina nel mese precedente (infezione primaria) - Tampone positivo (per streptococco) - Titolo anticorpale di una certa quantità specifica, presenza AB-Dnasi B (enzima prodotto dai batteri). Dal punto di vista patogenico si ha: 1. Infezione iniziale (faringite) e produzione di antigeni (streptolisina o e Dnasi B). 2. Formazione di complessi immuni: gli antigeni vengono riconosciuti dagli anticorpi. Attraverso il sangue arrivano al glomerulo e si depositano. 3. Attivazione del sistema del complemento: si ha infiammazione e richiamo di cellule immunitarie. (Il preparato istologico mostra, infatti, una vasta invasione leucocitaria) 4. Danno glomerulare: l'infiammazione e l'accumulo di cellule immunitarie causano danno e aumento della permeabilità. Quindi avviene il passaggio di proteine e globuli rossi nelle urine (proteinuria e ematuria primi marker dell’infiammazione). Manifestazioni cliniche 13 Si può vedere un’ematuria macroscopica (urine scure), edema e ipertensione. Altri segni possono includere oliguria e insufficienza renale acuta. Il recupero è completo senza danno renale permanente a meno che il paziente non sia immunocompromesso oppure non ben trattato. Glomerulopatie ereditarie Sono causate da mutazioni genetiche che colpiscono le strutture dei glomeruli. Le due principali sono: Malattia della membrana basale sottile: è un'alterazione dello spessore della membrana basale che porta a una filtrazione grossolana dei soluti. Se ben trattata ha una prognosi benigna senza insufficienza renale. Sindrome di Alport (nefrite ereditaria): è una malattia che colpisce anch'essa la membrana basale ma il danno è più importante perché riguarda il collagene di tipo IV presente nella membrana basale glomerulare, nelle membrane dell'orecchio interno e dell'occhio. La sindrome è quindi associata anche a sordità e anomalie oculari. La sindrome di alport può essere trasmessa in tre modalità diverse. - X-linked: la principale (85% dei casi); è causata da mutazioni COL4A5. Essendo sull'X colpisce più gravemente i maschi portando a una più rapida progressione verso l'insufficienza renale. - autosomica recessiva: 15% dei casi. Riguarda l'isoforma A3 e A4 del collagene IV. Non c'è distinzione tra maschi e femmine. - autosomica dominante: forma rara, colpisce anch'essa le isoforme A3 e A4 ma ha un decorso meno aggressivo rispetto alla forma x-linked. Nella sindrome di Alport si ha una compromissione sia della stabilità che dell'integrità della membrana basale glomerulare. In condizione patologica la membrana appare meno compatta e striata a causa dei solchi che presenta. A livello renale la patologia presenta: - ematuria: sin dall'infanzia; - proteinuria: aumenta con la progressione della malattia; - insufficienza renale: la membrana basale non riesce più a svolgere le funzioni di filtraggio e strutturali. Si presenta solitamente entro la seconda o terza decade di vita nei maschi con forma x-linked. A livello dell’orecchio: - Perdita dell'udito: progressiva e successiva al coinvolgimento renale. - Ipoacusia neurosensoriale: inizia durante l'infanzia o l'adolescenza; è causata dal danno alla membrana basale nella coclea dell'orecchio interno. A livello dell’occhio: - Alterazioni e opacità del cristallino 14  - Anomalie della retina Glomerulopatia da farmaci e tossine: indotta da: - farmaci: alcuni farmaci come la penicillamina e l’oro, utilizzati nelle malattie reumatiche, possono causare danno glomerulare perché devono passare dal rene per essere filtrati e quindi si possono depositare a livello glomerulare ed essere causa dell’attivazione del sistema immunitario. - tossine ambientali: metalli pesanti (piombo, mercurio) possono danneggiare i glomeruli - alcol e droghe: in particolare la cocaina può danneggiare i reni causando sindromi nefrosiche acute e croniche. - veleni naturali: ad esempio tossine prodotte da funghi (mycotossine) possono danneggiare i vasi sanguigni renali e i glomeruli. Meccanismi di danno di questi farmaci/tossine Reazione immunologica: si ha la formazione di immunocomplessi che si depositano nei glomeruli causando infiammazione e danno. Danno diretto: possono danneggiare direttamente le cellule endoteliali del glomerulo (podociti e cellule del mesangio). Tossicità vascolare sistemica: creano un danno glomerulare e vasculite portando a una alterazione e riduzione del flusso sanguigno fino ad arrivare ad un danno ischemico e un infarto renale Malattie dei tubuli e dell'interstizio Si identifica un quadro patologico specifico: l'insufficienza renale acuta (IRA) caratterizzata da un’ipercreatinina. L’IRA si suddivide in due tipi: - prerenale: se è causata da una riduzione del flusso sanguigno ai reni; - intrarenale: se il danno avviene all'interno del rene ed è quindi causata da un'ostruzione specifica delle vie urinarie. Questa viene ulteriormente suddivisa in base alla porzione del rene che subisce il danno: glomeruli, vasi, tubuli (es. danno ischemico acuto dei tubuli è la causa più comune di IRA e porta ad una necrosi tubulare). Le zone colpite sono caratterizzate da un’importante rossore o da un giallo pallido. Patogenesi del danno ischemico a livello dei tubuli 15 La riduzione della perfusione renale porta ad ipotensione. Le cellule epiteliali tubulari sono altamente metaboliche per cui sono particolarmente sensibili ad una condizione di ipossia (esauriscono rapidamente l’ATP). Si ha una progressiva degenerazione, a livello istologico si nota l'appiattimento dell'epitelio tubulare dovuto allo sfaldamento del citoplasma apicale, le cellule muoiono, si sfaldano e si ritrovano nelle urine cilindri pigmentati visibili. A sua volta la perdita di filtrazione glomerulare è causata da: vasocostrizione intrarenale (ridotta pressione di filtrazione glomerulare); lo sfaldamento delle cellule va a creare un'ostruzione, questo caso una ridotta pressione e quindi una ridotta filtrazione; avviene il reflusso dei liquidi; si ha la diffusione del filtrato nell'interstizio; Patogenesi molecolare Si ha: ischemia, stress ossidativo, danno mitocondriale, morte cellulare, infiammazione, riparazione e fibrosi. Tutto questo è accompagnato da squilibri di sali (Na, K, Ca) e si ha uno switch metabolico: si passa dalla fosforilazione ossidativa alla produzione di acido lattico. Un segno caratteristico dello stato patologico è l'accumulo di uromodulina (proteina di Tamm-Horsfall) che normalmente svolge funzioni strutturali, di protezione dalle infezioni e regolazione del flusso salino e osmotico. Una volta che la proteina subisce un danno comincia ad accumularsi e a formare cristalli che danno ostruzione (è un ottimo biomarcatore per la patologia e la sua gravità) Sintomi principali a seguito del danno del tubulo Oliguria: 400-500 ml/die; Ritenzione idrica: porta a edema alle gambe e ai piedi (polmonare nei casi più gravi); Acidosi: si ha un accumulo di ioni idrogeno e un mancato riassorbimento di bicarbonato. Questa acidosi può sfociare in acidosi metabolica, infatti il segno principale della patologia é la respirazione di Kussmaul (respiro profondo e rapido) come tentativo di compensare l'acidosi; Iperuricemia: accumulo di cristalli di acido urico che possono causare a loro volta un danno strutturale e funzionale; Alterazioni nelle urine (macroscopiche): Le urine appaiono scure o rossastre a causa della presenza di elementi del sangue o della necrosi delle cellule tubolari; granularità dell'urina; accumulo di sodio in quanto i tubuli non riescono a riassorbire il sodio 16 Sintomi sistemici Si ha confusione mentale (dovuta all’acidosi), nausea, vomito, perdita di appetito e debolezza. Pielonefrite (infezione de rene) L’80% è a carico di E. Coly perché i suoi pili si legano benissimo alle proteine espresse dagli uroteli e dagli epiteli renali. La malattia può essere dovuta a: -un'infezione batterica dell'urina; -al reflusso di urina infetta tramite gli ureteri fino alla pelvi renale; -alla penetrazione diretta del batterio nel parenchima renale attraverso le papille. Il genere femminile è più esposto a pielonefrite data la minore lunghezza dell'uretere e la mancanza delle secrezioni prostatiche che uccidono il battere. Inoltre le donne sono maggiormente esposte ad infezioni genitali e durante la gravidanza il progesterone riduce il tono della vescica; l'urina quindi ristagna perché non viene espulsa del tutto e se per caso è infetta si ha la sostituzione della flora batterica normale con quella patologica. Condizioni strutturali causa di pielonefrite -Uretere geneticamente più corto: in condizione normale l'uretere si stringe bene per eliminare tutta l'urina. Se questo è corto durante la minzione si può avere un reflusso dell'urina in direzione del rene; -Penetrazione retrograda di urina tramite le papille composte periferiche nei tubuli collettori: normalmente i tubuli collettori presentano una forma convessa per cui l'urina rimbalza e non riesce ad entrare nei dotti. Nelle papille semplici si ha una forma concava che favorisce l'accumulo di urina e in caso di presenza di batteri si ha l'infezione. Cronicizzazione pielonefrite Si ha principalmente quando c'è un c'è un'infezione batterica ricorrente unita ad un reflusso, non adeguatamente trattati. Si può avere un'infezione delle papille composte periferiche che danno cicatrici ai poli. Se avviene l'ostruzione totale del flusso dell'urina aumenta la pressione e quindi l'urina se infetta riesce a entrare anche nelle papille periferiche (anche se compresse) e quindi si ha una diffusa cicatrizzazione con danno maggiore e un assottigliamento della corticale. Complicanze: -cicatrizzazione renale con possibile progressione verso la fibrosi renale; -dilatazione dei calici; -rischio di infezioni renali recidivanti; -insufficienza renale cronica. 17 Una variante rara della pielonefrite è la pielonefrite xantogranulomatosa. Questa è caratterizzata da lesioni nodulari infiammatorie costituite da istiociti con un citoplasma schiumoso contenente lipidi (cellule xantomatose). Altre patologie del rene Altre patologie del rene possono essere: -nefrite tubulo interstiziale acuta da farmaci; -nefropatia da mieloma multiplo; -nefropatia da urati; -nefro-calcinosi: si ha la deposizione di calcio nel parenchima renale. Questo accumulo è dovuto ad un aumento del riassorbimento di calcio dall'osso; -calcoli renali: questi si dividono in: nefrolitiasi: quando affliggono il sistema dei dotti collettori urolitiasi: quando si sviluppano ovunque nelle vie urinarie -uropatia ostruttiva e idronefrosi: la prima è causata da anomalie strutturali o funzionali nel tratto urinario che impediscono il flusso di urina il che può provocare disfunzione renale e dilatazione del sistema di raccolta (idronefrosi) 18