Gammapatie Monoclonali e Mieloma - PDF

ISTITUTO DI EMATOLOGIA “L. E A. SERÀGNOLI” SCUOLA DI MEDICINA E CHIRURGIA Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia Lezioni di EMATOLOGIA GAMMAPATIE MONOCLONALI Alessandro Broccoli GAMMAPATIE MONOCLONALI: DEFINIZIONE Le gammapatie monoclonali sono quadri clin...

ISTITUTO DI EMATOLOGIA “L. E A. SERÀGNOLI” SCUOLA DI MEDICINA E CHIRURGIA Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia Lezioni di EMATOLOGIA GAMMAPATIE MONOCLONALI Alessandro Broccoli GAMMAPATIE MONOCLONALI: DEFINIZIONE Le gammapatie monoclonali sono quadri clinico-laboratoristici caratterizzati dalla proliferazione e accumulo nel midollo osseo di un clone di linfociti B e plasmacellule sintetizzanti immunoglobuline: identiche per caratteristiche isotipiche (stessa classe) e idiotipiche (stesso sito di legame con l’antigene nella regione variabile); complete o incomplete; rilevabili nel siero e/o nelle urine. In ragione dell’identità molecolare delle immunoglobuline secrete e/o escrete tali immunoglobuline prendono il nome di componente monoclonale (CM). GAMMAPATIE MONOCLONALI: DEFINIZIONE GAMMAPATIE MONOCLONALI: APPROCCIO CLINICO È possibile misurare l’entità della CM secreta e/o escreta ricorrendo a metodiche di biochimica clinica e immunometria: – misura della protidemia totale e delle singole frazioni di proteine sieriche mediante separazione elettroforetica; – dosaggio delle singole classi di immunoglobuline; – Misura della proteinuria delle 24 ore, con possibilità di separare elettroforeticamente le componenti proteiche escrete in base al peso molecolare; – caratterizzazione della CM mediante immunofissazione sierica e urinaria; – dosaggio delle catene leggere libere nel siero (k e l) e determinazione del loro rapporto. PROTEINE SIERICHE QUADRI DI LABORATORIO Ipergammaglobulinemia Mieloma Profilo normale policlonale Ipogammaglobulinemia Macroglobulinemia Mieloma Bence Jones di Waldenström DIMENSIONI DEL PROBLEMA Kyle RA. Best Pract Res Clin Haematol, 2005; 18: 689-707 CLASSIFICAZIONE DELLE GAMMAPATIE MONOCLONALI GAMMAPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO NON DETERMINATO (MGUS) GAMMAPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO NON DETERMINATO È una diagnosi posta in maniera del tutto occasionale in corso di accertamenti laboratoristici eseguiti per altra motivazione (spesso esami di routine). L’incidenza aumenta con l’età. La sintomatologia clinica è per definizione assente, specificamente non vi sono aspetti riferibili al danno d’organo. Il processo ha carattere di evolutività, in maniera differente a seconda delle modalità di presentazione e dei parametri di laboratorio considerati. Per definizione, non necessita di terapia. L’anomalia è presente nel tracciato elettroforetico: le immunoglobuline monoclonali (comunque derivanti da un’unica popolazione cellulare) migrano nella maggior parte dei casi nella regione gamma del protidogramma (talora in regione beta, es. IgM). Con l’immunofissazione, è possibile tipizzare il tipo di immunoglobulina prodotta in eccesso. In circa il 75% dei casi, si tratta di un’immunoglobulina di isotipo IgG, la cui concentrazione sierica deve essere inferiore ai 3 g/dL. GAMMAPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO NON DETERMINATO Si può avere inoltre, la comparsa di proteine nelle urine (proteinuria di Bence-Jones), a concentrazione diversa ma sempre inferiore a 1g nelle 24 ore. Tale aspetto clinico-laboratoristico è dovuto all’escrezione per via renale delle catene leggere delle immunoglobuline prodotte in eccesso. È indispensabile che l’infiltrazione plasmacellulare nel midollo osseo sia inferiore al 10% della cellularità: un’infiltrazione superiore è già di per sé un criterio per porre diagnosi di mieloma multiplo. È essenziale, inoltre, che non siano presenti anemia o lesioni osteolitiche e che siano normali la creatininemia e la calcemia. Le analisi degli anni precedenti vanno sempre rivalutate criticamente: la presenza di una banda monoclonale nel tracciato elettroforetico di analisi eseguite precedentemente alla diagnosi può essere utile per dimostrare la stabilità o meno nel tempo della gammapatia. CLASSIFICAZIONE DELLE MGUS Go RS. Blood, 2018; 131: 163-173 EVOLUTIVITÀ DEL PROCESSO Korde N. Blood, 2011; 117: 5573-5581 EVOLUTIVITÀ DEL PROCESSO Kyle RA. N Engl J Med, 2018; 378: 241-249 STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO EVOLUTIVO (1) Korde N. Blood, 2011; 117: 5573-5581 STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO EVOLUTIVO (2) (#) Modello di rischio Mayo Clinic; (*) Assenza di sintomi/alterazioni di laboratorio Go RS. Blood, 2018; 131: 163-173 RACCOMANDAZIONI DI FOLLOW-UP (3) (#) Modello di rischio Mayo Clinic Go RS. Blood, 2018; 131: 163-173 MIELOMA MULTIPLO GAMMAPATIA MONOCLONALE vs MIELOMA MULTIPLO MIELOMA MULTIPLO È una neoplasia linfoide matura caratterizzata dalla proliferazione e accumulo di elementi plasmacellulari sintetizzanti immunoglobuline monoclonali nel midollo osseo. – Raramente, è presente un accumulo plasmacellulare nei tessuti extramidollari (plasmocitoma extramidollare). Rappresenta circa l’1% di tutte le neoplasie e il 10% circa di tutte le neoplasie ematologiche nei bianchi – L’ incidenza aumenta con l’età e raggiunge un picco durante la settima decade di vita. L’età media alla diagnosi è di circa 65 anni e meno del 10% dei pazienti giunge alla diagnosi tra la seconda e la quarta decade di vita. Predominanza sesso maschile, con frequenza doppia rispetto al sesso femminile. Può essere associato ad esposizione a tossici: radiazioni ionizzanti, pesticidi, benzene, altri fattori chimici. Nel 10-20% dei casi la diagnosi è occasionale, sulla base di esami di laboratorio eseguiti di routine ed in assenza di qualsivoglia sintomatologia. Nel restante 80% dei casi, la diagnosi è secondaria alla compresenza di sintomi clinici, tra cui i più frequenti sono: La patologia scheletrica; L’insufficienza renale; La morbilità infettiva. MIELOMA MULTIPLO: CRITERI DIAGNOSTICI In assenza di danno d’organo, l’elevata plasmocitosi midollare, l’elevato rapporto tra catene leggere libere (coinvolta : non coinvolta) o la presenza di più di una lesione focale identificabile alla risonanza magnetica nucleare scheletrica, rappresentano biomarcatori di malignità. Tali marcatori predicono l’imminente rischio di sviluppo di sintomaticità (rischio di sviluppare un danno d’organo maggiore dell’80% a 2 anni). Rajkumar SV. Lancet Oncol, 2014; 15: e538-e548 GAMMAPATIA MONOCLONALE vs MIELOMA MULTIPLO GAMMAPATIA MONOCLONALE vs MIELOMA MULTIPLO MIELOMA MULTIPLO: CRITERI DI TRATTAMENTO MIELOMA MULTIPLO MIELOMA MULTIPLO: FISIOPATOLOGIA (1) MIELOMA MULTIPLO: FISIOPATOLOGIA (2) Proliferazione plasmacellulare Ipergammaglobulinemia Infiltrazione plasmacellulare Proteinuria di Bence Jones Nefropatia ipercalcemica Rene Amiloidosi Nefropatia iperuricemica Insufficienza renale Lesioni litiche e/o osteoporosi Plasmocitoma solitario Dolori ossei Scheletro Ipercalcemia Infiltrazione plasmacellulare Anemia Emorragie da ipoaggregazione Neutropenia Midollo osseo piastrinica Piastrinopenia Ridotta fibrinolisi Leucemia plasmacellulare Localizzazioni vertebrali Compressione midollare Sistema nervoso Neuropatie autoimmuni Localizzazioni cerebrali Amiloidosi Sistema vascolare Sindrome da iperviscosità PATOLOGIA SCHELETRICA (1) PATOLOGIA SCHELETRICA (2) PATOLOGIA SCHELETRICA (3) È presente in circa 70% pazienti alla diagnosi e nella quasi totalità dei casi alla ricaduta, manifestandosi in primo luogo con sintomatologia dolorosa. Può interessare tutte le ossa, per lo più colonna vertebrale e ossa piatte, sedi di maggiore attività emopoietica. Le lesioni hanno prevalentemente carattere osteolitico, a margini netti. Mancano i segni di rigenerazione ossea o reazione periostale. Possono complicarsi con fratture patologiche e crolli vertebrali. La patologia ossea del rachide può a sua volta precipitare una neuropatia periferica da schiacciamento delle radici dei nervi spinali. Patogenesi: assorbimento osseo «disaccoppiato» per incrementata attività riassorbitiva RANK-RANKL mediata. Possibilità di sviluppo extra-osseo della malattia mielomatosa e possibile interessamento di parenchimi quali linfonodi, fegato, cute o sistema nervoso centrale. INSUFFICIENZA RENALE (1) È presente in circa il 50% dei pazienti, rappresentando la seconda caratteristica del mieloma sintomatico per severità e frequenza. Nel 10-20% dei casi è sintomo d’esordio, nei restanti compare in fase di progressione. Può avere un esordio acuto ma, più frequentemente, si riscontra con le caratteristiche dell’insufficienza renale cronica. La patogenesi è multifattoriale: – proteinuria di Bence Jones: danno renale attraverso la precipitazione intratubulare, il danno diretto all’epitelio tubulare, la precipitazione a livello della membrana basale di tubuli e glomeruli; – ipercalcemia; – utilizzo di sostanze nefrotossiche: FANS, antibiotici, mezzi di contrasto iodati; – Infezioni; – stato di disidratazione. INSUFFICIENZA RENALE (2) SINDROME IPERCALCEMICA E MORBILITÀ INFETTIVA Ipercalcemia È riscontrabile in circa il 30-40% dei pazienti con mieloma multiplo, sia nella fase di esordio, sia durante il decorso della malattia. Si riconduce patogeneticamente all’aumentato riassorbimento osseo con rilascio di calcio nel sangue. Manifestazioni cliniche dell’ipercalcemia (spesso emergenza di trattamento): Poliuria, polidipsia, anoressia, nausea, vomito, astenia. Se il quadro persiste: disidratazione, confusione, delirio fino al coma (encefalopatia ipercalcemica). Morbilità infettiva La morbilità infettiva è secondaria al deficit dell’immunità umorale (immunoparesi) secondaria all’assenza di immunoglobuline policlonali, soppresse dalla componente monoclonale preponderante. Si manifesta con l’aumentata incidenza di episodi infettivi, per lo più batterici, e rappresenta la principale causa di morte nel paziente con mieloma multiplo. È generalmente poco frequente all’esordio di malattia, divenendo progressivamente più rilevante durante il decorso clinico (ricaduta di malattia e stato di immunodepressione trattamento-correlato). DIAGNOSI Protidemia totale ed elettroforesi; Caratterizzazione della componente monoclonale mediante immunofissazione sierica e urinaria; Dosaggio delle immunoglobuline sieriche; Proteinuria delle 24 ore con dosaggio quantitativo dell’escrezione di catene leggere libere monoclonali; Dosaggio delle catene leggere libere nel siero; Mieloaspirato e biopsia osteomidollare; Analisi delle alterazioni cariotipiche e molecolari delle plasmacellule. Esame emocromocitometrico; Funzionalità renale; Calcemia. Risonanza magnetica nucleare whole-body (o almeno dello scheletro assile); PET con 18F-FDG. PROGNOSI ; amp(1q), del(1p) TERAPIA (1) (CD38) (SLAMF7) (CD38) TERAPIA (2) Doppio trapianto: alto rischio Singolo trapianto: rischio standard Bisfosfonati (zoledronato) Denosumab (anti-RANK-L) Vertebroplastica Radioterapia Immunoglobuline MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTRÖM MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTRÖM CD20 FISIOPATOLOGIA E ASPETTI CLINICI ASPETTI GESTIONALI E CRITERI DI TRATTAMENTO Dimopoulos MA. Blood, 2019; 134: 2022-2035 AMILOIDOSI AL AMILOIDOSI SISTEMICHE Merlini G. N Engl J Med, 2003; 349: 583-596 AMILOIDOSI SISTEMICHE AMILOIDOSI AL