Quiz sulle Sindromi Paraneoplastiche PDF

SINDROMI PARANEOPLASTICHE La sindrome paraneoplastica rappresenta l'insieme di segni e sintomi clinici specifici o sistemici [possono coinvolgere più organi] che il tumore è in grado di dare a distanza dalla sede di sviluppo primitivo. Per cui sono sindromi NON direttamente correlabili all'...

SINDROMI PARANEOPLASTICHE La sindrome paraneoplastica rappresenta l'insieme di segni e sintomi clinici specifici o sistemici [possono coinvolgere più organi] che il tumore è in grado di dare a distanza dalla sede di sviluppo primitivo. Per cui sono sindromi NON direttamente correlabili all'organo o apparato affetto dalla neoplasia. Alcuni tumori quindi possono provocare sintomi che NON sono spiegabili e ricollegabili solo a quel tipo di tumore [in base alla sua localizzazione o sulla presenza di metastasi ↳ Tali sintomi prendono il nome di sindromi paraneoplastiche e si verificano nel ca. 10% [da 8-30%] dei pazienti neoplastici ⚠ Le sindromi neoplastiche possono essere associate in modo specifico ad un tipo di tumore PERCHE’ : Alcuni tumori hanno la capacità di produrre ORMONI, in 2 modi: 1. Se il tumore colpisce un tessuto che fisiologicamente ha la funzione di secernere ormoni 2. Il tumore acquisisce la capacità di produrre ormoni [ES: tumore del polmone a piccole cellule SIADH] Ciò è direttamente collegato alla sintomatologia che ne deriva → Dobbiamo tener conto che il paziente che abbiamo davanti è un paziente neoplastico che presenta già una condizione di salute compromessa [dovuto anche alla terapia]. Per cui possiamo trovarci di fronte ad un quadro clinico apparentemente inspiegabile dato anche dalla comparsa di sintomi dovuti a SP e NON dal tumore primario ➭ La presenza di queste sindromi è tenuta sotto controllo perchè: 1. Possono rappresentare un segnale della presenza di una neoplasia occulta 2. Possono essere responsabili di sintomi clinici importanti che possono compromettere la vita del paziente perché le SP intaccano vari organi e sistemi 3. Generalmente scompaiono se il tumore viene rimosso o distrutto [chirurgia radioterapia ecc] 4. MONITORAGGIO : Nei ⅔ dei casi le SP compaiono PRIMA che il tumore primario venga effettivamente diagnosticato ↳ Il loro riconoscimento precoce può eventualmente portare ad una diagnosi in stadio precoce e curabile L’incidenza della comparsa delle SP aumenta in modo rilevante se consideriamo la sintomatologia neoplastica: - Febbre → Sintomo aspecifico ma spesso presente nei pz. oncologici, si presenta come una febbricola costante con insorgenza serale. Se il tumore viene curato anche la febbre sparisce - Calo ponderale → Perdita di peso a causa di vari motivi: difficoltà ad alimentarsi o perdita di fame - Anoressia-Cachessia → In caso di cachessia tumorale la perdita di peso non è associata solo al deperimento della massa grassa ma anche della massa magra e muscolare [neoplasia in stadio avanzato] TIPI DI SINDROMI PARANEOPLASTICHE : Queste possono essere presenti contemporaneamente oppure singolarmente - SP endocrine metaboliche 40%  - SP neurologiche 10% - SP reumatologiche-osteoarticolari 15% - SP ematologico vascolari 15% - SP nefrologiche 5% SP ENDOCRINE Tali sindromi derivano dalla produzione ectopica di ormoni steroidei o ormoni peptidici [+ frequenti] Per cui abbiamo un tumore che produce un ormone che NON gli compete [non dovrebbe essere presente], andando ad innalzare i livelli di tale ormone causando l’iperstimolazione dell’organo bersaglio [il quale a sua volta potrebbe produrre altri ormoni] es: Tumore del polmone produrre ADH e ACTH che vanno a stimolare gli organi bersaglio Il tumore, oltre a produrre ormoni, può produrre molecole ORMONE-SIMILI inattive [pro-ormone], che però possono essere attivate nella forma attiva di ormone ↳ Passiamo quindi da non avere nessun sintomo del tumore, ad avere una sintomatologia 1. Secrezione ectopica di ACTH → iperfunzione surrenalica ACTH-dipendente o MALATTIA DI Cushing Il Tumore al polmone a piccole cellule produce ACTH e ADH [un singolo tumore può produrre + ormoni] ↳ ACTH → ormone adrenocorticotropo secreto dalla piccole cellule del tumore polmonare, che stimola la corteccia del SURRENE - per cui → si ha una stimolazione eccessiva della corteccia surrenalica del surrene che provoca un’eccessiva produzione di cortisolo Tale condizione è detta “malattia di Cushing” perchè oltre ad essere una sindrome paraneoplastica, comprende un quadro clinico più complesso perché va ad interessare diversi aspetti Caratteristiche distintive → L’eccessiva produzione di cortisolo, essendo a sua volta un ormone, provoca una serie di effetti sugli organi bersaglio, discriminanti di questa sindrome, tra cui: ➭ Sistema nervoso centrale → eccessivi livelli di cortisolo creano un danno neurocerebrale, che intacca la sfera emotiva e dell'irascibilità ➭ Manifestazioni cutanee [soprattutto del volto] con arrossamenti + ulcere cutanee [danno dermatologico] ➭ Indebolimento muscolare : Il cortisolo stimola le vie metaboliche e provoca un consumo eccessivo dei muscoli ➭ Obesità addominale: addome in cui si accumula tessuto adiposo, quindi ho un paziente molto magro con un addome rigonfio ➭ interessamento vascolare e cardiaco: ipertrofia cardiaca o ipertensione Ci può essere un interessamento dell’osso dovuto a: - Tumore osseo [osteosarcoma] - Metastasi ossea di un altro tipo di tumore, che determina un comportamento anomalo delle cellule ossee 2. IPERCALCEMIA NEOPLASTICA [eccesso di Ca nel sangue] Un tumore osseo [una metastasi ossea o altri tipi di tumori] possono secernere molecole [PTHrP] che causano osteolisi: quindi la disgregazione di materiale osseo, con la liberazione massiccia di calcio il quale va a finire nel circolo sanguigno AUMENTANDO i livelli di CALCIO nel sangue Tale condizione provoca:  ↳ Poliuria, Polidipsia con Danno renale → Questo perché il paziente solitamente necessita di un trattamento con idratazione abbondante, per diluire i livelli di Ca, ciò interessa per forza il RENE [affaticamento renale] 3. IPOCALCEMIA NEOPLASTICA [bassi livelli di Ca nel sangue] Condizione in cui non c’è abbastanza calcio nel sangue. In questo caso si ha la concomitanza con la presenza di metastasi neoplastiche osteoplastiche da tumori polmonari o osteosarcomi, quindi si avrà un’eccessiva deposizione di calcio il quale quindi viene tolto dal sangue provocando un ABBASSAMENTO dei livelli di calcio nel sangue 4. IPOGLICEMIA Ci sono dei tumori della surrenale o tumori del fegato in cui c’è iperglicemia, per cui il tumore produce fattori IGF-I e IGF-II dotati di attività insulino-simile Per cui NON si ha un aumento dei livelli di insulina prodotta dal pancreas, ma vengono messe in circolo delle molecole che assomigliano all’insulina e che svolgono la stessa funzione ↳ CAUSANO → Abbassamento della glicemia quando in realtà non c’è bisogno, quindi si ha una regolazione negativa della glicemia anomala Essendo molecole SIMILI-insulina non posso usare una terapia che usa anticorpi anti-insulina in quanto questi non vengono bersagliati. Quando il tumore viene asportato l’ipoglicemia si riduce. 5. ANTIDIURESI Produzione di ADH [ormone antidiuretico: trattiene l’acqua] principalmente da parte di Tumori polmonari a pc., prostata, linfomi, pancreas e tratto gastrointestinale L’eccessiva produzione di tale molecola può portare ad una ritenzione di acqua tale da provocare una intossicazione da acqua con conseguenti alterazione delle condizioni mentali, convulsioni, coma e morte SINDROMI NEUROLOGICHE [+ comuni sono ematologiche ed endocrine + altre] Sono associate a diversi tipi di tumori, ed il problema può essere dovuto a: - Interessamento cerebrale → A causa di un danno neurologico che può essere dovuto ad una danno fisico oppure ad un alterazione della fisiologia dell’organo [eccesso di cortisolo] - Produzione di anticorpi → da parte delle cellule tumorali o del sistema immunitario che vanno a cross-reagire con le cellule del SN. - Danno al midollo spinale → lesione motoria [+ frequente agli arti inferiori] - Danno ai nervi periferici → Danno ai nervi ottici uditivi o al cervello quindi equilibrio SINDROMI MUSCOLO - SCHELETRICHE L’interessamento muscolare riguarda principalmente pazienti affetti da altre condizioni [dermatomiosite e polimiosite], i quali mostrano un incidenza di tumori 5-7 volte superiore. Si ha inoltre anche l’interessamento di anticorpi cross-reagenti con i canali del calcio presenti nelle terminazioni nervose motorie [pre-sinaptiche] ↳ Il muscolo non viene danneggiato ma lo è il segnale che gli arriva, per cui avrò un muscolo ipo-stimolato, a causa della ridotta concentrazione Intracellulare di calcio che provoca un minor rilascio di vescicole in risposta al potenziale d'azione Sintomi → si presenta con affaticamento e ridotta funzionalità dei muscoli prossimali degli arti e del tronco SINDROMI EMATOLOGICHE Possono essere interessati vari tipi cellulare del sangue [possono aumentare o diminuire in %] 1. ANEMIA, → Riduzione dei livelli di ferro nel sangue. possono essere presenti vari tipi di anemia con quadri clinici diversi 7 2. Leucociti e Globuli bianchi 3. PIASTRINE → Essendo coinvolte nei processi di coagulazione, si può avere un Eccesso di piastrine: TROMBOSI o Poche piastrine: EMORRAGIE Ci sono altre sindromo dette STATI DI IPERCOAGULABILITA’ C’è un eccesso di coagulazione causato da vari motivi principalmente legati a: un eccesso di piastrine, ad un’attivazione eccessiva delle piastrine o rilascio di fattori, quale fattore tissutale, che vanno ad attivare la coagulazione ↳ sindrome di TROUSSEAU → Sindrome associata a diversi tumori come polmone pancreas e tratto digerente : si ha lo sviluppo di maggior rischio di comparsa di trombosi venose multiple, in Assenza di fattori predisponenti quali immobilizzazione a letto vene varicose ↳ SINDROME NEFROSICA 5% Si verifica a causa di un danno al glomerulo del rene da immunocomplessi → Anticorpi che reagiscono correttamente con antigeni tumorale ma poi precipitano e non vengono espulsi, per cui rimangono incastrati nel glomerulo E’ collegata anche ad una condizione di ipercalcemia come visto prima, quindi a causa di un aumento di calcio Può essere causata anche da un occlusione dei tubuli renali a causa di immunoglobuline che si complessano occludendo i tubuli. Vedi effetti nella foto CELLULE STAMINALI TUMORALI Le cellule staminali sono cellule che hanno la capacità di dividersi in maniera indefinita e si possono differenziare nelle cellule mature dei vari tessuti [self-renewal] - LO ZIGOTE è la cellula staminale per eccellenza, la quale durante l’embriogenesi inizia a dividersi in altre cellule che progressivamente perdono la staminalità e iniziano a differenziarsi CELLULE STAMINALI ➭ Normali → Cellule che hanno la capacità di proliferare in modo indefinito e di andare a specializzarsi in vari tipi cellulari. Dopo lo zigote [c.s per eccellenza], si hanno le cellule commissionate: cellule staminali con altro potere proliferativo, che però sono già parzialmente differenziate [cellula staminale emopoietica] - Plasticità: Cellule staminali di un tessuto possono dare origine anche a cellule mature di altri tessuti ➭ Tumorali → Nel tumore si può avere un elevato numero di cellule staminali tumorali già parzialmente indirizzate [non c’è mai uno “zigote”], per cui queste cellule potranno dare vari tipi  cellulari ma non tutti. Il tumore è costituito quindi da cellule con una capacità di autorinnovamento indefinita ↳ Probelma → Le cellule staminali del tumore sono quelle che NON si riescono ad identificare ed eliminare perché stanno spesso in G0 [per cui NON sono sempre in attiva divisione]. Ma nel momento in cui escono dalla G0 a seguito di stimoli, anche dopo l'asportazione del tumore, se sono rimaste delle C.s esse danno recidività Ci sono vari pathway associati alla funzionalità delle cellule staminali [tumorali e non] e quindi coinvolti nell'auto-rinnovamento di tali cellule ○ Notch: l’attivazione di questa via segnalatoria é associata ad un aumento della popolazione delle cellule staminali [leucemia, tumore alla mammella] ○ Shh: popolazioni arricchite di cellule staminali umane rispondono in vitro a Shh con un aumentato auto-rinnovamento [basalioma] ○ Wnt: la sua attivazione espande la popolazione di cellule staminali, mentre la sua inattivazione permette di arrestare la proliferazione. Nel caso in cui si abbia una mutazione a livello del gene Wnt esso viene espresso in modo costitutivo e porta allo sviluppo di un tumore [carcinoma del colon, e tumori cutanei] Tessuto normale Tessuto tumorale Dalla cellula s. iniziale si La cellula staminale si divide in ha la formazione di 2 maniera simmetrica quindi a 2 cellule figlie: cellule staminali 1 cellula staminale [pool staminale] Per cui ho la proliferazione di 1 cellule commissionata : ha iniziato il destino cellule staminali tumorali tutte della differenziazione MA non è del tutto diff. uguali che saranno cellule in attiva proliferazione [se rischiato, senno sono in G0] e immortali La cellula commissionata si può dividere in 2 cellule figlie uguali a lei, oppure dividersi in 2 cellule differenziate terminali Come si osserva la presenza di Cellule staminali tumorali [CST] in un tumore ↳ Voglio vedere se effettivamente la presenza di CTS può influenzare la presenza di un tumore. Si sviluppano 2 ipotesi 1. Il tumore è tutto formato da CST o tutto da cellule tumorali diff → Posso ipotizzare che qualsiasi cellula io prendo dal topo 1, se impiantata nel topo 2, va a formare un tumore identico al precedente 2. Il tumore NON è tutto formato da CST → Per cui solo alcuni tipi di cellule che appartengono al tumore [CST] possono andare a sviluppare il tumore Sappiamo già che il tumore è una massa eterogenea per cui avrò diversi tipi di cellule [colori diversi] che introdotte nell’animale mi possono dare un tumore simile a quello di partenza Teoria delle cellule staminali tumorali Solo una piccola parte delle cellule di un tumore può effettivamente portare alla formazione di un tumore,  Per cui se voglio fare esperimenti in vivo [topi] per lo sviluppo di tumori DEVO IMPIANTARE TANTE CELLULE che derivano dalle cellule del paziente o da terreni di coltura. Se impianto in basso numero di cellule, non sono sicura che queste vadano ad attecchire e formare un tumore - Quindi → NON tutte le cellule sono uguali : per cui la 2° ipotesi è dimostrata essere vera ➭ In realtà la cascata proliferativa delle cellule staminali tumorali, oltre che ad essere simmetrica [come visto nella tabella] può essere anche ASIMMETRICA ↳ Si ha il mantenimento della linea staminale, e la comparsa di cellule figlie che però NON sono più tumorigeniche in quanto diverse dalle cellule iniziali e non hanno più la staminalità ➭ Se inoculo quelle blu avrò sviluppo di un tumore, se inoculate le gialle non ho sviluppo di tumore Tutto ciò è importante anche per la TERAPIA La CST sta di solito in G0, quindi non può essere riconosciuta, e sta nel centro della massa. Per cui: ➭ Se io utilizzo un farmaco che agisce contro le cellule in ciclo [quindi in divisione] eliminandole. Mi rimane la CST per cui finchè questa resta in G0 non ho sviluppi fenotipici della sua presenza, ma quando ciclizza ho la ricomparsa del tumore ➭ Se io utilizzo un farmaco contro la cellula staminale, all’inizio mi rimane il tumore [formato dalle cellule differenziate senza però quella staminale], che lentamente va a degenerare perché senza la CST perde l’abilità di formare nuove cellule Le cellule staminali tumorali sono più resistenti alle terapie antitumorali, ciò dipende perchè sono in G0 e si trovano all’interno di una nicchia [fisicamente protette] MARKER TUMORALI I marcatori tumorali sono una classe di molecole importanti in quanto la loro secrezione da parte di tumori può essere utile dal punto di vista diagnostico [Vengono utilizzati soprattutto per il follow up ]. La loro presenza si osserva nel sangue o nelle urine. I marcatori vengono utilizzati in quanto le cellule tumorali possono esprimere degli antigeni sulla superficie [Devo conoscere il profilo del tumore] 1. SCREENING: se ho un marcatore associato un aumentato rischio di sviluppo di un tumore posso valutare l’aumento in un paziente 2. DIAGNOSI di un tumore : devo sapere il profilo molecolare 3. MONITORAGGIO della malattia → Se conosco il tipo di marker posso vedere se i livelli di tale molecola aumentano o diminuiscono rispetto ai livelli basali. Posso vedere lo stadio di avanzamento o regressione del tumore [monitoraggio a breve termine dopo la terapia - monitoraggio a lungo termine - malattia metastatica] I PROBLEMI DEI MARCATORI TUMORALI: 1. NON c’è un marcatore ottimale per una neoplasia perchè NON sono specifici → Il problema è BASSA SPECIFICITÀ e SENSIBILITÀ ↳ ESEMPIO → CA19-9 è usato per evidenziare la presenza di svariati tumori come: tumore emocianoso dell’ovaio ma anche adenocarcinoma del pancreas tumore colon retto, stomaco, vie biliari. Per cui non è discriminante. Ma può essere usato comunque per monitorare il paziente: se so che ha un tumore X con altri livelli di CA19-9 posso osservare i livelli nel tempo ↳ tumore al polmone si usa il CEA ma vale anche per colon, esofago, fegato,, stomaco, tiroide, mammella 2. Altro problema è che l'innalzamento dei valori dei marcatori può essere dovuto anche dalla presenza di condizioni NON neoplastiche o condizioni NON patologiche [infiammatorie]→ FALSI POSITIVI 3. Ci sono alcuni tumori che producono pochi marcatori, hanno poca vascolarizz. o sono di piccolo diametro quindi anche in questo caso non si può avere un quadro organico della patologia. → FALSI NEGATIVI 4. Fattori come alcol e fumo possono innalzare i valori dei marcatori [ >> CEA] Il vero positivo è il marcatore che ha livelli altri prima del trattamento i quali si abbassano dopo il trattamento e nel caso di una ricaduta si innalzano MARCATORI MOLECOLARI → Se abbiamo un profilo chiaro del tumore [profilo di espressione del tumore di proteine ed enzimi] posso fare un monitoraggio dell'andamento della terapia Es: colon retto metastatico esprime alti livelli di mutazione in K-ras : se vedo nel tempo l’andamento dei livelli di cellule mutate all’interno del sangue del paziente, posso anticipare il riscontro di una progressione strumentale ↳ Il paziente viene operato o inizia una terapia > ha un certo valore di frazione allelica mutata di k-ras > durante la terapia vengono fatti dei prelievi con monitoraggio > se io ad un certo punto vedo un aumento della frazione allelica mutata posso ipotizzare che ci sia stata una ripresa della malattia Quindi ciò anticipa il riscontro radiologico, prima della progressione radiologica c’è la progressione molecolare. Quindi grazie ad un monitoraggio con Biopsia liquida si può fare un esame poco invasivo e preventivo