Lezione 14-15 Neuroanatomia (10/03/2021) PDF

Neuroanatomia, Lezione 14-15, 10/03/2021 Prof Claudio Celeghini **[I NEURONI]** Il sistema nervoso è composto da *neuroni* (se ne stimano circa 10^11^ nel cervello umano) e da *cellule* *gliali* (fra 5×10^11^ e 10^12^ nel cervello umano). I neuroni vengono classificati secondo morfologia: **Mul...

Neuroanatomia, Lezione 14-15, 10/03/2021 Prof Claudio Celeghini **[I NEURONI]** Il sistema nervoso è composto da *neuroni* (se ne stimano circa 10^11^ nel cervello umano) e da *cellule* *gliali* (fra 5×10^11^ e 10^12^ nel cervello umano). I neuroni vengono classificati secondo morfologia: **Multipolari**: presentano un pirenoforo, l'assone è sempre unico e i dendriti possono essere molteplici (i multipolari rappresentano più del 99% di tutti i neuroni); **Bipolari**: forma più ancestrale dei neuroni nei quali sono presenti due *neuriti* (termine che identifica sia l'assone che i dendriti), sono presenti ad esempio nell'ottavo paio dei nervi cranici; **Pseudounipolari**: derivati dai bipolari in cui il corpo cellulare si è in parte staccato dai due neuriti, rimanendo legati ad esso solo tramite un tratto reuniente; sono estremamente importanti in quanto si caratterizzeranno per essere presente nei **gangli sensitivi**; e secondo la funzione: **Afferenti**: rappresentano l'input del sistema, chiamati anche **neuroni sensitivi**, cioè che veicolano una serie di informazioni afferenti o sensitive verso il SNC; **Efferenti**: neuroni che veicolano le informazioni dal SNC o nevrasse verso la periferia, neuroni che possono anche essere classificati come **neuroni motori** (classificazione più 'informale'); Il numero di neuroni afferenti ed efferenti nell'uomo e in altri primati come lo scimpanzé, si vedrà che il numero totale di questi neuroni è simile. Quello che fa la grande differenza è la terza categoria di neuroni, quelli internuciali: **Internuciali** o interneuroni: sono in grado di modulare la risposta tra l'input afferente e l'output efferente del sistema. La numerosità e l'azione di questi neuroni dona all'uomo la capacità di adattamento. Questi interneuroni ci differenziano dagli altri animali, che hanno un comportamento più primitivo, rispondendo agli stimoli esterni con modalità più stereotipate in quanto non sono provvisti dell'azione modulatoria di questi neuroni. Studiosi di *citoarchitettonica* hanno evidenziato quasi 10 mila tipi differenti di neuroni, i principali tipi di neuroni presenti nel SNC umano sono quelli raffigurati nell'immagine (*utili al fine dello studio*). **Cellula piramidale**: chiamata così in quanto si caratterizza per rappresentare più del 60% di tutte le cellule della nostra corteccia cerebrale. **Cellula del Purkinie**: presente nel cervelletto, ha una gran de arborizzazione. **Cellule pseudounipolari**: caratterizzate per essere presenti nei gangli sensitivi che veicolano informazioni afferenti al SNC. **C****ellule bipolari**: presenti in distretti specifici, come ad esempio nell'ottavo paio di nervi cranici (che pendono il nome di nervo vestibolo-cocleare) e nella retina nervosa. **Classificazione funzionale dei neuroni** *Schema che mostra l'architettura funzionale del nevrasse.* I neuroni pseudo unipolari si trovano all'interno di **gangli periferici** (ossia al di fuori del SNC) e questi gangli sono popolati da neuroni sensitivi che veicolano verso il SNC una serie di informazioni afferenti che provengono da specifici recettori che si trovano in periferia. Quest'ultimi sono classificati in vari distretti: **Intercettori o enterocettori**: recettori specializzati che ad esempio provengono dagli organi viscerali, **Esterocettori**: localizzati in tutta la superficie corporea, diffusi in tutto il corpo a livello della cute; **Propriocettori**: recettori specializzati localizzati a livello del nostro apparato locomotore (mucoli, tendini, articolazioni, periostio..) Queste informazioni provenienti dalla periferia vengono raccolte dai neuroni sensitivi che popolano i gangli sensitivi periferici, ossia gangli^\*^ che si trovano al di fuori del SNC, nel SNP. Queste fibre che trasportano queste informazioni dalla periferia vengono chiamate *fibre afferenti*, ossia gli assoni di queste cellule pseudounipolari che popolano i gangli periferici. Le fibre afferenti vengono quindi veicolate al SNC. \*N.B.: Gangli = insieme di neuroni che si trova **fuori** del SNC, invece quelli all'interno del SNC si chiamano *nuclei*; i gangli non sono solo a significato sensitivo, ovvero non veicolano solo informazioni afferenti verso il SNC, ma esistono anche *gangli effettori* (o *motori*). Tramite gli interneuroni viene modulata la risposta del sistema tra l'input e l'output. NB: Gli interneuroni sono **esclusivamente** presenti all'interno del SNC. Successivamente alla modulazione si ha una risposta di tipo efferente. La risposta efferente è stata suddivisa in **comparto somatico** e **viscerale**: La risposta efferente somatica, tramite fibre efferenti che escono dal SNC e attraverso il SNP , va a controllare la muscolatura striata scheletrica volontaria. Tutti i neuroni motori del comparto somatico sono sempre presenti all'interno del sistema nervoso centrale. La risposta efferente viscerale: più complessa è invece il sistema nervoso autonomo viscerale in quanto è un sistema **disinaptico**, cioè è composto sempre da due neuroni efferenti/motori. Uno localizzato sempre nel SNC che, con le sue fibre che escono dal nevrasse, controlla un secondo neurone motore o effettore, viscerale, che sarà presente in un ganglio esterno al nevrasse, il quale contiene neuroni motori ,effettori. Da questi ultimi neuroni, presenti nel ganglio viscerale autonomo, nasceranno delle ulteriori fibre che andranno a controllare e a sinaptare: muscolatura liscia, muscolatura cardiaca; attività ghiandolare. Ricapitolando quindi esiste una grande distinzione nel comparto motorio, data da **comparto motorio somatico** ( i cui assoni rappresentano fibre efferenti che andranno a controllare la muscolatura striata scheletrica volontaria del nostro corpo ) e un **comparto motorio viscerale**. Pertanto i neuroni motori viscerali presenti nel SNC (localizzati in parti specifiche del nevrasse) inviano i loro assoni (o *fibre* *pregangliari*, in quanto andranno a contattare un secondo neurone viscerale presente nel ganglio motorio) *Vengono di seguito richiamate alcune informazioni (già trattate in istologia) a cui verrà fatto riferimento per comprendere a pieno le lezioni successive.* **Struttura neurone** Ciascun neurone è costituito da: *corpo cellulare* (diametro: 5-110 µm, centro metabolico e trofico); *dendriti* (lunghi fino a 1-2 mm, possono contenere ribosomi e apparati per la produzione di proteine); *cono d'emergenza dell'assone* o monolitico assonico (porzione lunga 50-100 µm); *assone* (diametro: 0,5-20 µm; lunghezza: da pochi µm a oltre 1 metro). Dell'assone sono importanti fondamentalmente due cose: il punto in cui si ha l'insorgenza del potenziale d'azione, chiamato **monticolo assonico** che si trova proprio nel punto di congiunzione tra il corpo cellulare e l'inizio dell'assone; è importantissima perché è ricca di canali per il sodio; il diametro dell'assone, diametro: 0,5-20 µm, è importante questa misura ( *a cui verrà fatto riferimento anche in fisiologia*) perché è determinante nella velocità con cui viene condotto l'impulso nervoso. I neuroni, sia afferenti che efferenti, sono per lo più polarizzati funzionalmente (anche se alcuni studi recenti stanno mettendo in discussione questo concetto). Il problema del neurone, che può prevedere un assone lungo anche un metro, è che deve rifornire di continuo di vescicole di neurotrasmettitori costituenti del citoscheletro anche porzioni di gran lunga distanti dal corpo cellulare; questo problema viene risolto dall'esistenza di 3 tipologie di **trasporto assonico o assonale**, la cui conoscenza ha rilevanza clinica: *anterogrado rapido*:, esso rappresenta un trasporto di vescicole di neurotrasmettitori verso la periferia e viaggia a circa 300-400 mm/giorno (trasporto rapido ma che richiede un certo tempo); *anterogrado lento*: riguarda il trasporto dei costituenti del citoscheletro in periferia e viaggia circa a 0,5-2 mm/giorno (lento perché condiziona la velocità di rigenerazione in caso di lesione, che quindi non può essere più veloce di circa 1 mm al giorno); *retrogrado rapido*: è retrogrado perché anche i bersagli degli assoni possono influenzare a ritroso tramite la produzione di citochine, di fattori di crescita, l'attività del neurone che lo sta innervando, pertanto ha grande importanza per gli studiosi di neuroscienza e viaggia 200-300 mm/giorno. Ha anche valenza clinica in quanto il virus della poliomelite, tossine, del virus della rabbia, possono utilizzare questo rapporto retrogrado rapido, nel senso che possono venire internalizzati nei terminali sinaptici e risalire in via retrograda in neurone e distruggerlo. È quindi ben evidente la conoscenza e l'importanza di questi trasporti. **Cellule della nevroglia** *(concetti generali probabilmente già trattati che vengono riassunti di seguito e verranno dati per scontati)* Le cellule della neuroglia o nevroglie: **astrociti** (possono essere considerati come il correlato dei fibroblasti negli altri parenchimi) possono essere *fibrosi* (sostanza bianca) e *protoplasmatici* (sostanza grigia), **oligodendrociti**: cellule del SNC che producono **mielina**, ossia sistemi di rivestimento di membrane attorno agli assoni, sono più promiscui rispetto alle cellule di Schwann perché un singolo oligodendrocita può dare mielina a più assoni. Si pensa che questa è una delle cause per la quale la rigenerazione nel SNP sia più efficiente rispetto al SNC. **cellule ependimali**: possono specializzarsi in vari tipi di cellule (es. **cellule epiteliali corioidee**, cioè cellule che partecipano alla costituzione dei plessi corioidei dei ventricoli cerebrali) e rivestono le cavità del tubo neurale primitivo; **cellule di microglia**: sono gli spazzini tissutali presenti nel SNC, sono assimilabili agli istiociti che troviamo negli altri tessuti; **cellule di Schwann**: cellule del SNP che fornisce la mielina, si avvolgono attorno ad un unico assone, rivestendo determinate parti di un singolo assone; **cellule satelliti**: cellule presenti nel SNP che rivestono, contornano, proteggono le cellule che si trovano nei gangli (ossia all'esterno del nevrasse). *Lo schema riassume ciò spiegato fino ad ora. Nel sistema nervoso centrale le cellule della glia o gliali sono rappresentate dalle cellule ependimali, le cellule della microglia, gli astrociti e gli oligodendrociti (mielinizzano gli assoni del sistema nervoso centrale offrendo supporto strutturale.) Nel sistema nervoso periferico troviamo le cellule satelliti e le cellule di Schwann (circondano gli assoni del SNP e sono responsabili in alcuni assoni di avvolgimenti di membrane dando luogo alla cosiddetta "mielinizzazione degli assoni periferici).* *A differenza del SNC quindi nel SNP tutte le cellule , corpi cellulari e fibre sono avvolte da cellule accessorie.* *In questa immagine vengono mostrati i comparti all'interno del SNC (verrà trattato in modo specifico successivamente) dove saranno presenti i corpi cellulari die neuroni (sostanza grigia ) e comparti in cui saranno presenti cellule accessorie e fibre nervose (sostanza bianca).* *Vengono mostrate ino**ltre le popolazioni cellulari e le loro caratteristiche. Nel SNC l'oligodendrocita è più promiscuo rispetto alla cellula di Schwann in quanto una singola cellula oligodendrocita fornisce avvolgimento di mielina a più tratti di più assoni.* **Funzioni della nevroglia del SNC adulto**: Molte delle funzioni sono attribuite agli *astrociti*: sostegno, forma e compartimentalizzazione, cioè creano dei compartimenti anatomo-microscopici rivestendo gruppi di neuroni e formando dei piccoli comparti che si rendono più evidenti a livello delle parti esterne ed interne del nevrasse, per esempio con formazione di **una membrana gliale limitante esterna o subpiale** (strato di astrociti che si trova subito al di sotto della membrana più interna, quella piale e separano i neuroni rispetto allo strato esterno) e di una **membrana gliale limitante interna o subventricolare** (formata da astrociti che separano i neuroni dal rivestimento ependimale che riveste le cavità del nevrasse); trofismo attraverso la produzione di fattori di crescita, citochine; costituzione della **barriera emato-encefalica** *(verrà tratta più precisamente in fisiologia)*, barriera molto selettiva, permette il passaggio solo a determinate sostanze (generalmente molto piccole come piccoli ioni e glucosio) di passare attraverso il sangue ed entrare nel liquido interstiziale a contatto con i neuroni. I capillari cerebrali sono dotati di un endotelio **continuo** e vengono rivestiti da una serie di **pedicelli** (estroflessioni) forniti dagli astrociti (quindi gli astrociti partecipano assieme ai capillari encefalici alla costituzione di questa barriera selettiva); partecipano all'isolamento delle sinapsi (punto di contatto chimico-elettrico dei neuroni) e dei nodi di Ranvier; contribuiscono come pulitori del sistema elettrico a livello delle sinapsi, in quanto sono in grado di assorbire gli ioni K^+^ e i neurotrasmettitori (i più importanti sono glutammato e GABA) che sono rilasciati negli spazi sinaptici intercellulari dai neuroni. Grazie alle *gap-junctions* (giunzioni comunicanti intercellulari in cui i metaboliti possono passare da una cellula all'altra) i neurotrasmettitori verranno poi rilasciati nel circolo sanguigno a livello dei capillari sanguigni encefalici. Altre funzioni della nevroglia sono: formazione della mielina nel SNC (*oligodendrociti*) e nel SNP (*cellule di Schwann*); *cellule epiteliali corioidee*: sono le cellule ependimali che si sono specdializate per la formazione del liquido crebro spinale o cefalorachidiano o liqor; *microglia*: sono i correlati degli istiociti negli altri tessuti e derivano dai monociti macrofagi, sono l'unica tipologia di cellule che non ha una natura neuro ectodermica, infatti originano dal sistema di monociti-macrofagi nel midollo osseo e sono responsabili della fagocitosi di dendriti e di cellule morte. Sono gli spazzini tissutali del tessuto nervoso. Nei gangli periferici, cioè nelle cellule neuronali che si trovano al di fuori del SNC, sono rivestiti da particolari cellule accessorie che prendono il nome di **cellule** **satelliti**. Le **fibre nervose o assoni** (sono sinonimi) sono rivestite sempre da cellule accessorie. Quando le cellule di Schwann si avvolgono con molteplici avvolgimenti attorno a particolari tratti di un singolo assone, forniscono la mielina, e sono responsabili quindi del processo di mielinizzazione, distinguendo gli assoni mielinici dagli assoni amielinici, ossia privi di avvolgimenti ma comunque contenuti (in alto numero) nelle cellule di Schwann. **[SINAPSI E NEUROTRASMETTITORI]** **Sinapsi** La profonda conoscenza dei meccanismi sinaptici è di fondamentale importanza, poiché buona parte della pratica medica futura consisterà in un'attività farmacologica tesa a modulare l'attività, appunto, delle sinapsi. Esistono diversi tipi di sinapsi, le principali sono: **Asso-dendritiche**: la sinapsi avviene tra un assone e un dendrite. Questa tipologia è la più frequente: la sinapsi può avvenire nella parte liscia del dendrite o sulla spina dendritica. Generalmente sono di tipo eccitatorio, ovvero tendono a diminuire il potenziale di riposo nel neurone bersaglio attraverso una depolarizzazione della membrana del neurone bersaglio; **Asso-somatiche**: sinapsi che si instaurano tra un terminale assonico (in particolare a livello del monticolo assonico o cono di emergenza dell'assone) e il corpo cellulare del neurone bersaglio. Queste sinapsi possono modulare il segnale che sta già arrivando dall'albero dendritico, ciò avviene spesso in senso inibitorio, ovvero tramite un'iperpolarizzazione della membrana. (È importante ricordare che l'inibizione ha la stessa importanza dell'eccitazione, anche perché circa il 50% delle sinapsi chimiche del nevrasse è di tipo inibitorio!); **Asso-assoniche**: la sinapsi avviene tra due assoni. Si nota che anche quando il potenziale d'azione (e quindi l'informazione) è già partita lungo l'assone si può comunque modulare la risposta di rilascio di neurotrasmettitori a livello sinaptico tramite sinapsi asso-assoniche. Questo può avvenire sia in senso eccitatorio che inibitorio (più frequente). Oltre a queste ne sono state scoperte anche altre, una di particolare interesse è la **sinapsi dendro-dendritica**. In questa tipologia di sinapsi non viene instaurato un potenziale d'azione, ma essa è in grado di modulare il potenziale di riposo della cellula. Si possono trovare in gran numero all'interno dei neuroni internuciali, presenti all'interno dei "cervelli grandi", che sono liberi dal controllo di funzioni sensitive o motorie. **Neurotrasmettitori** Un campo di importante interesse neurofisiologico è quello dei neurotrasmettitori, quelli che verranno citati sono quelli al momento necessari da sapere. Più del 90% di tutti i neurotrasmettitori delle sinapsi chimiche del nostro nevrasse sono rappresentati da **amminoacidi**. Per questo possiamo notare subito l'importanza della barriera emato-encefalica, infatti grazie ad essa si evita che ogni amminoacido assunto interferisca con le sinapsi chimiche e l'attività nervosa. Due esempi importanti di questa categoria sono: **Glutammato**: il più importante neurotrasmettitore di tipo **eccitatorio**; **Glicina** e **GABA** (ovvero acido γ-amminobutirrico): importanti neurotrasmettitori di tipo **inibitorio**. Accanto a questi neurotrasmettitori amminoacidici dobbiamo ricordare anche delle molecole importantissime, poiché coinvolte in gran parte delle psicosi: le **ammine biogene**. Tra queste di particolare interesse sono: **Dopamina**: è una delle molecole più importanti nei sistemi di rinforzo e ricompensa (che sono dei sistemi motivazionali e di gratificazione, coinvolti nelle dipendenze). Dei rilasci inappropriati di dopamina nei vari distretti del cervello possono causare delle psicosi maggiori, come schizofrenia o sindrome maniaco-depressiva. Infatti gran parte dell'attività farmacologica tesa a controllare queste patologie usa farmaci antidopaminergici; **Noradrenalina**: si attiva nei sistemi noradrenergici, in momenti di allerta o pericolo. È presente sia nel SNC che nel sistema nervoso viscerale o autonomo (SNA); **Serotonina**: coinvolta nel controllo dell'umore e responsabile nell'induzione dell'addormentamento. Un'altra tipologia di neurotrasmettitori, oltre ad amminoacidi e ammine biogene, è l'**acetilcolina**. Importante a livello del SNC e del SNA interviene nella contrazione muscolare a livello della giunzione neuromuscolare. Accanto ai neurotrasmettitori troviamo anche altre famiglie di molecole neuromodulatrici, importante da ricordare è la famiglia degli **oppioidi**. Sono molecole neuromodulatrici che a differenza dei neurotrasmettitori (che agiscono in millisecondo) agiscono più lentamente (ore o giorni) e sono in grado di influenzare la risposta dei recettori ai neurotrasmettitori stessi. In questa famiglia troviamo ad esempio: **Oppioidi endogeni**: di cui fanno parte le encefaline; hanno lo scopo di controllare il dolore inibendolo, temporaneamente o in modo completo. Questo, da un punto di vista evolutivo, è utile e conveniente. **Degenerazione neuronale** Nel SNC e nel SNP a seguito di lesioni i neuroni possono andare incontro a degenerazioni, queste possono essere di tre tipologie diverse: Walleriana, transneuronale anterograda e transneuronale retrograda. A seconda del tipo di lesione i tempi e il successo della rigenerazione differiscono, infatti se un neurone è lesionato da schiacciamento o congelamento manterrà comunque la continuità anatomica che nel caso di una lesione da taglio si perderà. La lesione da taglio si localizza tra l'assone e il pirenoforo, l'assone quindi sarà distaccato dal suo centro trofico e questo determina la sua impossibilità a sopravvivere, questo causa la **degenerazione Walleriana**. Solitamente degenerano anche le cellule di Schwann e successivamente intervengono le cellule della microglia (nel SNC) o macrofagi (nel SNP) a sgombrare la zona dai residui cellulari. Se il neurone sopravvive l'assone potrà ricrescere (attraverso particolari meccanismi cellulari), se invece muore possono morire anche il neurone a valle e quello a monte, questo si verifica dove i neuroni sono impilati. Un esempio si può individuare a livello delle vie visive, nel nervo ottico infatti i neuroni sono impilati. Se, a seguito della morte del neurone lesionato, degenera anche il neurone a valle della fibra si parla di **degenerazione transneuronale anterograda.** Se invece degenera anche il neurone a monte si parla di **degenerazione transneuronale retrograda**. Quindi la lesione in questi sistemi in cui i neuroni sono impilati risulta più estesa, non ricevendo questi più fattori di crescita o citochine o fattori che ne garantiscano la vitalità. **Rigenerazione neuronale** La rigenerazione neuronale ha molte più probabilità di successo nel SNP, soprattutto se c'è buona continuità dei monconi interrotti. I neurochirurghi infatti in caso di lesione di un nervo tendono a riallineare i capi lesionati, con migliori prognosi in caso di lesioni da schiacciamento o congelamento in quanto rimane la continuità anatomica dell'assone con trauma. La velocità di rigenerazione è purtroppo condizionata dal trasporto anterogrado lento, che viaggia di **circa 1 mm al giorno**, quindi nel SNP la velocità di rigenerazione corrisponde a questo valore, in quanto vengono ricostituite le componenti del citoscheletro prima della parte assonale del neurone. La rigenerazione nervosa dei nervi è più efficiente nel SNP che nel SNC, questo sembra dovuto a una maggiore efficienza delle cellule di Schwann nel sostenere la rigenerazione. Probabilmente la maggiore promiscuità (= caratteristica degli oligodendrociti di dare più rivestimenti mielinici a più assoni) rende più complicata un'efficiente e precisa rigenerazione nervosa. La rigenerazione è spesso accompagnata da un segno clinico: il **segno di Tinel.** Consiste nella percezione di una sensazione di formicolio o di scossa elettrica se si preme il punto corrispondente al tronco nervoso che si sta rigenerando. La scarsa o assente rigenerazione neuronale nel SNC può dipendere da varie condizioni: La tendenza degli astrociti a formare tessuto cicatriziale (fenomeno chiamato gliosi) che impedisce un'efficiente progressione di crescita degli assoni lesionati. (NB: negli altri parenchimi a produrre il tessuto cicatriziale sono i fibroblasti); L'incapacità degli oligodendrociti di supportare la rigenerazione; L'assenza di fattori trofici e/o presenza di fattori inibitori del SNC. **Processo di rimodellamento** Una proprietà sia del SNC che del SNP è la **plasticità nervosa**: ovvero la capacità del tessuto nervoso di rimodellarsi sia strutturalmente che funzionalmente. Il nostro cervello è infatti capace di adattarsi alle varie situazioni; negli individui ciechi, ad esempio, la corteccia del lobo posteriore occipitale (sede della percezione visiva) verrà colonizzata da attività funzionali vicine, ad esempio dalla corteccia uditiva. Questo processo di rimodellamento funzionale e anatomico-strutturale è dovuto a tre fenomeni: **Formazione di collaterali** (sprouting): assoni non coinvolti nella lesione possono essere in grado di formare nuove sinapsi a livello delle zone denervate. È un processo lento; **Smascheramento**: consiste nella ripresa di attività funzionali e di collegamenti preesistenti ma che erano inattivi prima della lesione. Esistono infatti delle vie che corrono in parallelo e che mediano sub modalità sensoriali diverse, quando una di queste vie viene lesionata, è possibile che la via rimasta integra possa vicariare in parte le funzioni perse dalla via lesionata. La via rimasta integra si riattiva funzionalmente facendosi carico di collegamenti preesistenti, ma inattivi prima della lesione; Un ultimo campo moderno è la **differenziazione di cellule neuronali staminali.** È un campo ancora in corso di studi ma è stata mostrata l'evidenza della presenza di cellule staminali neuronali (che riescono a proliferare) in certi comparti periventricolari (cioè in zone in prossimità delle cavità ventricolari) dove inizialmente c'erano neuroni che proliferavano per lo sviluppo del tubo neurale primitivo. Quindi il vecchio dogma di Bizzozero ("il tessuto nervoso è perenne") è stato smentito, poiché esistono staminali neuronali in grado di proliferare, anche se sono ancora difficili da isolare e da trattare.