UPEC2 Biocell F10 Mucoviscidose PDF

UE : BIOLOGIE CELLULAIRE ET SIGNALISATION Université Paris Est Créteil L2SPS FICHE N°10 : MALADIES DES CANAUX IONIQUES : EXEMPLE DE LA MUCOVISCIDOSE Rien de nouveau 1. Les transports membranaires ...........................................................................................................

UE : BIOLOGIE CELLULAIRE ET SIGNALISATION Université Paris Est Créteil L2SPS FICHE N°10 : MALADIES DES CANAUX IONIQUES : EXEMPLE DE LA MUCOVISCIDOSE Rien de nouveau 1. Les transports membranaires ...................................................................................................................................... 1 1.1. Généralité .................................................................................................................................................. 1 1.2. Cas des canaux ioniques .............................................................................................................................. 1 2. la mucoviscidose ........................................................................................................................................................ 3 2.1. historique ................................................................................................................................................... 3 2.2. génétique ................................................................................................................................................... 3 2.3. la protéine CFTR ......................................................................................................................................... 4 2.4. Conséquences physiopathologiques d’un dysfonctionnement du CFTR ................................................................ 6 2.5. Thérapeutique ............................................................................................................................................ 6 LÉGENDES Fréquences au concours depuis 2011 < 1 fois << 2 fois < 3 fois ou plus << Particularité de votre faculté : Le sujet caractérisé par ce symbole est spécifique de votre enseignement. Il faut donc éviter de travailler sur des supports étrangers à votre faculté car les contenus risquent d’être différents. © EXCOSUP 2022 MALADIES DES CANAUX IONIQUES : EXEMPLE DE LA MUCOVISCIDOSE 1. Les transports membranaires 1.1. Généralité Perméabilité sélective de la double couche de lipides La double couche de lipides est perméable : • • Aux molécules très petites (H2O, CO2, O2) Aux molécules liposolubles (hydrophobes, non polaires) La double couche de lipides est imperméable • • • Aux grosses molécules A la plupart des molécules solubles dans l’eau Aux ions (K+, Cl-, Na+) Perméabilité́ relative de la bicouche lipidique ⇒ en général, plus une molécule est petite et plus elle est hydrophobe, plus facilement elle diffusera au travers de la bicouche La vitesse de diffusion dépend donc de la taille, de la solubilité dans les graisses, et de la charge Les différents types de transports Diffusion (transport) facilité Transport actif Schéma explicatif (pas dans votre cours) 1.2. Cas des canaux ioniques © EXCOSUP 2022 -1- Rôle Complexe de protéines transmembranaires qui forment un canal rempli d’eau (ou un pore) dans la bicouche lipidique à travers lequel des ions inorganiques spécifiques peuvent diffuser selon leur gradient électrochimique. => toujours passif Extrêmement efficace (jusqu’à 100 millions d’ions par seconde :105 x supérieur à n’importe quelle protéine porteuse) Conformation Ils sont formés de sous-unités protéiques Ils fluctuent entre deux états : ouverture ou fermeture du canal Sélectivité Nécessité d’étroitesse du canal pour que la sélection opère • Les ions se libèrent de leurs molécules d’eau pour passer « en file indienne » dans le pore en bleu sur le schéma • Ils sont « scannés » au niveau du filtre de sélectivité́. Boucle verte sur le schéma • Les canaux ioniques ont un système on/off (ouvert /fermé) très efficace et très réactif Exemple : sélectivité K+/Na+ les ions K+ reconnus par le filtre de sélectivité passage dans les 2 sens après séparation des molécules d’eau les ions Na+ reconnus différemment au niveau du filtre , passage dans un seul sens Contrôle NB : certains ions ne sont pas reconnus = pas de passage Trois possibilités d’ouverture : • Canaux ioniques potentiel dépendant (voltage membranaire) • Canaux ligand dépendant (intra ou extracellulaire) • Canaux Mécano -sensible : spécialité des cellules musculaire © EXCOSUP 2022 -2- Exemple : récepteur ligand à l’acétylcholine 2 sites de liaison à l’acétylcholine en vert , si fixation = ouverture du canal les chaines latérales ne laissent passer que les ions positifs 2. la mucoviscidose Pathologie qui atteint plusieurs organes : Les poumons, le foie, Le pancréas, la paroi intestinale, l’appareil reproducteur (chez le garçon), les glandes sudoripares 2.1. historique 1953 1981 1986 1989 : mise en évidence d’un défaut de réabsorption du Nacl par les glandes sudoripares(Sueur salée) : mise en évidence du mauvais transport des ions Cl-(Quinton) on découvre que le transport est dépendant de l’AMPc (Frizzell) découvertes du gène responsable et mise en évidence des mutations des protéines (Tsui, Riordan, Collins) 2.2. génétique Gène et protéine Maladie génétique récessive porté par le chromosome 7 dans la 31e bande du bras long.(7q31) Code une protéine CFTR(190 Kda) , soit 27 exons Incidence Incidence variable en fonction des pays de 1/1800 à 1/3500 © EXCOSUP 2022 -3- Mutations Mutation la plus connue : F508del délétion du 508éme aa= 68% des cas de mucoviscidose, mais variable en fonction des pays Il existe d’autres mutations souvent spécifiques de certaines régions du globe et qui affectent les différents exons on défini 6 classes de mutations Ø mutation de classe 1 : défaut de production ARNm= pas de protéine Ø mutation de classe 2 : défaut de maturation de la protéine Ø Mutation de classe 3 : pas de régulation correcte de l’ion Ø Mutation de classe 4 : défaut de conduction Ø Mutation de classe V : instabilité de l’ARN messager Ø Mutation de classe VI : défaut de stabilité de la protéine 2.3. la protéine CFTR cystic fibrosis transmembrane conductance regulator= CFTR Conformation contient 1480 AA, fait partie des transporteur ABC(ATP binding cassette) qui fonctionne dans un seul sens et utilise l’hydrolyse de l’ATP Comporte • Deux domaines transmembranaires (avec 6 passages pour chaque domaine) • 1 domaine de régulation R(résidus chargés qui sont des sites potentiels de phosphorylation) • Deux domaines d’interaction avec les nucléotides NBD1 et 2 qui fixent l’ATP © EXCOSUP 2022 -4- Fonctionnement les étapes : • phosphorylation du domaine de régulation par PKA, • fixation de 2 ATP= Dimérisation des domaines d’interaction et ouverture du canal • passage des ions cl- du cytoplasme , vers le milieu extra cellulaire Formation CFTR fonctionnelle Formation de CFTR (508 D) Formation classique depuis le RE, Passage de la forme A( cytosol) à la forme B (RE) 75% de la forme B est détruite par le protéasome, 25% passe dans le Golgi qui donne la forme C fonctionnelle dans la MP 99% de la forme B est détruite par le protéasome 1% seulement vers le golgi, mais pas de forme c, donc pas de canaux CFTR dans la membrane (mutation de classe 2) Recyclage de 10% des CFTR dans les endosomes puis retour MP 90% des CFTR dans les endosomes sont détruits dans les lysosomes © EXCOSUP 2022 -5- CFTR normale CFTR dans mucoviscidose 508 D 2.4. Conséquences physiopathologiques d’un dysfonctionnement du CFTR Augmentation de la viscosité du mucus Défaut d’hydratation du mucus Au niveau du Pancréas Baisse de la sécrétion des enzymes digestives, fibrose et hyschémie du pancréas endocrine Au niveau hépato biliaire viscosité de la bile augmentée, les canaux biliaires se bouchent, cirrhose et hépatomégalie Au niveau du poumon Au niveau des glandes de sécrétion Modification du mucus, infections pulmonaires les bactéries ne sont pas éliminées par les mucus, ce qui induit une inflammation avec augmentation de l’ IL 1 et IL8 Le mucus épais empêche l’action de lysozyme, et defensine • 2.5. Thérapeutique Traitement • Kinésithérapie • antibiothérapie • mucolytiques • Corticothérapie • Oxygénothérapie • Greffe pulmonaire (très difficile) Espoir thérapeutique • Thérapie génique : introduction du gène non muté chez le patient • Thérapie protéique Activation du CFTR: molécules intervenant sur la maturation du del508 pour empêcher son blocage dans le Golgi Activation de voies alternatives : exemple des canaux de sécrétion de chlorure de calcium, calcium dépendant= élimination du clore par une autre voie aucun traitement curatif © EXCOSUP 2022 -6-