Przewód pokarmowy PDF

7 e Przewód pokarmowy glanów wytwarzanych przez pozostałe komórki gruczołów żołądka. Jony wodorowe (H*) są aktywnie wydzielane przez komórki okładzinowe do światła żołądka przeciw gradientowi stężeń tego jonu. Proces ten zachodzi dzięki AT P-azie wodorowo-potasowej. Elektryczna obojętność komórki ok...

7 e Przewód pokarmowy glanów wytwarzanych przez pozostałe komórki gruczołów żołądka. Jony wodorowe (H*) są aktywnie wydzielane przez komórki okładzinowe do światła żołądka przeciw gradientowi stężeń tego jonu. Proces ten zachodzi dzięki AT P-azie wodorowo-potasowej. Elektryczna obojętność komórki okładzinowej jest zachowana dzięki jednoczesnemu wydzielaniu do światła żołądka anionu chlorkowego. Substancje stymulujące wydzielanie kwasu solnego (acetylocholina, gastryna) działają bezpośrednio przez receptory na komórkach okładzinowych albo pośrednio przez pobudzenie identycznych receptorów komórek ECL, które uwalniają histaminę dzia- łającą na receptor Hą na komórkach okładzinowych. Wydzielanie soku żołądkowego przebiega w 3 fazach. W fazie głowowej (ok. 20% wydzielania) dominującym mediatorem jest acetylocholina, działająca na receptory muskarynowe. W fazie żołądkowej (ok. 70%) dominuje wydzielana przez komórki G — po pobudzeniu przez GRP — gastryna, działająca na receptory CCK-B. Najmniejsze znaczenie (10%) ma faza jelitowa wydzielania żołądkowego. Tak zwane podstawowe wydzielanie kwasu solnego (basal acid output — BAO) wynosi od 1 do 5 mmol/h, natomiast wydzielanie maksymalne (maximal acid output — MAO), po farmakologicznym pobudzeniu pentagastryną, od 20 do 40 mmol/h. histaminą lub Hamowanie wydzielania żołądkowego przebiega w drodze tzw. autoregulacji żołądkowej i dwunastniczej. W pierwszej z nich decydującą rolę odgrywa somatostatyna wydzielana przez komórki D, w drugiej oprócz somatostatyny biorą udział także sekretyna (komórki S) i cholecystokinina (komórki I). Kolejnym istotnym aspektem funkcji żołądka jest wytwarzanie IF, który tworząc kompleks z witaminą By, jest konieczny do jej wchłaniania w jelicie krętym. Mechanizmami zapewniającymi ochronę błony śluzowej żołądka i dwunastnicy przed szkodliwym wpływem kwasu solnego są wydzielanie śluzu i wodorowęglanów oraz utrzymanie prawidłowego przepływu krwi. Śluz i wodorowęglany są produkowane przez komórki nabłonka powierzchniowego pod wpływem generowanych w tych samych komórkach prostaglandyn, głównie PGE2, PGE1 i PGI2. Prostaglandyny są również głównym czynnikiem odpowiedzialnym za utrzymanie prawidłowego przepływu krwi w błonie śluzowej, który jest m.in. źródłem jonów wodorowęglanowych wydzielanych przez komórki okładzinowe w ilościach zbliżonych do wydzielanych przez nie jonów wodorowych, a służących do alkalizacji błony śluzowej ) i nabłonka powierzchniowego. Żołądek wydziela także dwa hormony uczestniczące w regulacji łaknienia — leptynę i grelinę. Leptyna jest w niewielkich ilościach wytwarzana również w żołądku przez komórki główne i komórki endokrynne przypominające komórki P. Bodźcami do uwalniania leptyny w żołądku są posiłek i stymulowane posiłkiem wydzielanie CCK. Fizjologiczna rola wytwarzanej przez 217 żołądek leptyny nie jest w pełni poznana; prawdopodobnie (działając parakrynnie na aferentne włókna nerwu błędnego) stańtowi ona jeden z licznych sygnałów sytości. Grelina jest wydzielana w żołądku przez endokrynne komórki P/D1, jest to główne miejsce wytwarzania greliny w organizmie. Grelina jest hormonem pobudzającym odczucie głodu. Wzrost stężenia greliny w czasie głodzenia sygnalizuje konieczność spożycia posiłku. Posiłek powoduje obniżenie stężenia greliny, którego głębokość i czas trwania są proporcjonalne do wartości energetycznej posiłku. W przewodzie pokarmowym grelina jest też czynnikiem gastrokinetycznym o działaniu zbliżonym do motyliny. Choroba wrzodowa Wrzód trawienny jest ubytkiem błony śluzowej i podślu- zowej (a czasem głębszych warstw Ściany przewodu po- karmowego), którego dno pokrywa warstwa włóknika. W otoczeniu wrzodu błona śluzowa jest z reguły zmieniona przez proces zapalny. Możliwe powikłania wrzodu trawiennego obejmują krwawienia, perforację ściany przewodu pokarmowego, penetrację do innych narządów oraz bliznowate zwężenie odźwiernika (w wyniku gojenia wrzodu). Przez wiele lat przyjmowano, że główną przyczyną wrzodu trawiennego są rozmaite zaburzenia wydzielania kwasu solnego. W latach 80. poprzedniego stulecia stwierdzono, że przyczyną ponad 90% przypadków wrzodu trawiennego jest zakażenie bakterią Heficobacter pylori lub stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). U niewielkiego odsetka chorych, u których te dwa czynniki ryzyka nie występują, wrzód może być spowodowany przez hipersekrecję kwasu solnego (nowotwór wydzielający gastrynę), choroby zapalne i zakaźne (choroba Leśniowskiego-Crohna, gruźlica) lub niedokrwienie błony śluzowej (wrzód stresowy w przypadku ciężkich chorób, jak rozległe oparzenie, uraz wielonarządowy, wstrząs, posocznica czy niewydolność wielonarządowa). W rzadkich przypadkach nie udaje się zidentyfikować żadnego ze znanych czynników ryzyka choroby wrzodowej. Jednakże wrzód nie występuje u znacznego odsetka ludzi zainfekowanych Helicobacter pyłori (Hp) czy stosujących przewlekle NLPZ, co świadczy, że do powstania wrzodu konieczne są jeszcze inne czynniki. Wciąż aktualna jest zatem hipoteza, że wrzód trawienny jest wynikiem zaburzenia równowagi między czynnikami naruszającymi (kwas solny, pepsyna, żółć, zakażenie Helicobacter pylori, alkohol i NLPZ) i chroniącymi (wydzielanie śluzu, prostaglandyn i wodorowęglanów oraz prawidłowy przepływ krwi w błonie śluzowej) integralność błony śluzowej, z których Helicobacter pylori odgrywa dominującą rolę. Zakażenie Helicobacter pylori Warstwa śluzu przewodu pokarmowego, od jamy ustnej do jelita grubego, jest u ludzi i zwierząt siedliskiem wielu szczepów Gram-ujemnych bakterii spiralnych, wykazują- 218 Patofizjologia kliniczna cych zdolność poruszania się dzięki posiadaniu aparatu rzęskowego. Należy do nich bakteria żołądkowa Helicobacier pylori, która żyje w niesprzyjających dla innych bakterii warunkach, tzn. w środowisku o niskim pH z niewielką zawartością tlenu. Bakteria lokalizuje się w żołądku w warstwie śluzu oraz w przestrzeniach międzynabłonkowych, osiedlając się najchętniej w części przedodźwiernikowej, czyli na obszarach błony śluzowej o mniejszej ekspozycji na kwas solny (brak komórek okładzinowych). U osób z konstytucjonalnie obniżoną kwasotą żołądkową, a także u chorych z farmakologicznie lub chirurgicznie uwarunkowaną niedokwaśnością, Hp osiedla się też w trzonie żołądka lub w części podwpustowej, powodując zapalenie błony śluzowej całego żołądka (pangastritis/multifocal gastritis). Za najważniejsze drogi przenoszenia zakażenia uznaje się drogę oralno-oralną i fekalno-oralną. Dlatego rozprzestrzenienie zakażenia Hp w znacznym stopniu zależy od stopnia rozwoju socjoekonomicznego społeczeństw. W krajach biednych zakażenie Hp dotyczy prawie 100% ludzi dorosłych, w rozwiniętych odsetek ten może wynosić około 50%. Do zakażenia Hp dochodzi najczęściej w dzieciństwie. Elementami ułatwiającymi kolonizację żołądka przez Hp są: obecność wici i adhezyn oraz wytwarzanie ureazy, która rozkładając mocznik do amoniaku, zobojętnia kwas solny w najbliższym otoczeniu bakterii. Wici umożliwiają poruszanie się bakterii w warstwie śluzu, a adhezyny umożliwiają przywieranie bakterii do receptorów węglowodanowych nabłonka żołądkowego. Występowanie u niektórych ludzi specyficznych receptorów dla adhezyn Hp (np. antygen Lewis b) tłumaczy indywidualną predyspozycję do choroby wrzodowej. Sama bakteria nie jest inwazyjna, lecz wytwarza szereg enzymów (proteaza, i czynników lipaza, fosfolipaza) toksycznych, które uszkadzają komórki nabłonka żołądkowego, indukują odpowiedź zapalną czy chronią bakterię przed komórkami odpornościowymi gospodarza (katalaza, dysmutaza nadtlenkowa). Najlepiej poznanymi czynnikami wirulencji Hp są toksyna wakuolizująca (VacA), białko CagA (cytotoxin-asso- ciated gene protein), lipopolisacharydy ściany komórkowej, białko aktywujące neutrofile (zeutropbil-activating protein — NapA), białko zapalne błony zewnętrznej (outer-mem- brane inflammatory protein — OipA) i białka szoku ciepl- nego A i B. Większość tych czynników nasila odpowiedź zapalną, pobudzając syntezę prozapalnych cytokin IL-18, IL-6, IL-8 i TNF-a. Według niektórych doniesień prawdopodobieństwo wystąpienia istotnej patologii przewodu pokarmowego (wrzód trawienny, rak żołądka) może być większe w przypadku szczepów CagA(+) niż CagA(-). Lipopolisacharydy mogą z kolei indukować powstanie autoprzeciwciał przeciwko antygenom z grupy Lewis obecnym na komórkach okładzinowych, co może przyczyniać się do wystąpienia zaniku błony śluzowej trzonu i sklepienia żołądka. Przebieg zakażenia Helicobacter pylori a rozwój choroby wrzodowej Zakażenie ma najczęściej charakter bezobjawowy, lecz może także powodować ostre zapalenie błony śluzowej żołądka, którego objawami są ból w nadbrzuszu, nudności i wymioty. Charakterystyczną cechą takiego zapalenia żołądka jest przemijająca niedokwaśność. U zdecydowanej większości chorych, jeśli nie nastąpi samowyleczenie, dochodzi do rozwoju przewlekłego, bezobjawowego zakażenia Hp. U tych chorych zakażenie Hp ogranicza się do części przedodźwiernikowej, gdzie rozwija się tzw. przewlekłe aktywne, powierzchowne, niezanikowe zapalenie błony śluzowej. Stan taki dotyczy ponad 80% chorych z zakażeniem Hp. U pozostałych chorych dochodzi do rozwoju bardziej rozległego zapalenia błony śluzowej, zajmującego anżtrum i/lub trzon żołądka. O lokalizacji zmian zapalnych decyduje suma interakcji między czynnikami wirulencji bakterii i wiekiem chorego, stanem błony śluzowej w momencie zakażenia oraz reakcją odpornościową/zapalną gospodarza. Jak już wspomniano, zakażenie to może nadal ograniczyć się do części przedodźwiernikowej lub objąć cały żołądek, zwłaszcza u chorych z obniżoną z innych przyczyn kwaśnością treści żołądkowej. U: chorych z zapaleniem anżrum dochodzi do zmniej, szenia liczby komórek D wraz ze zmniejszeniem uwalniania * somatostatyny z tychże komórek. Potencjalnym czynnikiem hamującym komórki D jest indukowany przez Hp TNF-a; być może także inne cytokiny. Zmniejszenie wydzielania somatostatyny prowadzi do "zwiększonego uwalniania gastryny i wzrostu wydzielania kwasu solnego przez nieobjętą odczynem zapalnym, odpowiedzialną za wydzielanie kwasu solnego, część żołądka (sklepienie i trzon). Zwiększony napływ kwasu solnego do dwunastnicy prowadzi do uszkodzenia jej błony śluzowej, zmian zapalnych i wreszcie, w mechanizmie obrony przed nadmiernie kwaśną treścią żołądkową, metaplazji żołądkowej dwunastnicy. Hp zasiedla ogniska metaplazji żołądkowej, powodując dalsze uszkodzenie błony śluzowej dwunastnicy, ze spadkiem wydzielania wodorowęgłanów. Do powstania wrzodu dochodzi z reguły w obrębie lub na pograniczu ognisk metaplazji żołądkowej. U chorych, u których zakażenie nie zostaje ograniczone do antrum i dochodzi do rozwoju zapalenia wieloogniskowego lub zapalenia całego żołądka, stopniowe zmniejszenie liczby komórek okładzinowych prowadzi do zmniejszenia - wydzielania kwasu solnego (mimo współistniejącej hiperga- strynemii). Zmniejszone wydzielanie kwasu solnego ułatwia dalsze szerzenie się zakażenia Hp w żołądku i w mechanizmie błędnego koła nasila i przyspiesza występowanie zanikowego zapalenia błony śluzowej. Przewlekłe stosowanie inhibitorów pompy protonowej, czyli leków silnie hamujących wydzielanie kwasu solnego, może przyspieszać. wystąpienie zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka 7 e Przewód pokarmowy u osób zakażonych Hp. Dalsze uszkodzenie błony śluzowej Obecność Hp w żołądku wyzwala reakcje ze strony limfocytów błony śluzowej. Charakterystycznym dla zakażenia Hp objawem histopatologicznym jest grudkowy w wyniku zakażenia prowadzi do załamania możliwości obronnych, sprzyjając powstaniu wrzodu żołądka. przerost układu chłonnego. Chłoniak żołądka typu MALT Inne następstwa zakażenia Helicobacter (mmucosa-associated lympboid tissue lymphoma) jest skrajnym przykładem reakcji immunoproliferacyjnej na zakażenie Hp. Schemat patogenezy chorób żołądka i dwunastnicy zależnych od zakażenia Helicobacter pylori przedstawiono na. rycinie 7.12. pylori: rak i chłoniak żołądka Zanikowe zapalenie błony śluzowej rozwijające się u części chorych zakażonych Hp stwarza ryzyko pojawienia się metaplazji jelitowej, dysplazji i w końcu raka żołądka. Ocenia się, że rak żołądka może rozwinąć się u mniej niż 1% chorych zakażonych Hp, a około 90% raków żołądka może powstawać na drodze zanikowego zapalenia żołądka (tzw. rak typu jelitowego), tj. może być następstwem zakażenia Hp. Podatność na wystąpienie zanikowego zapalenia żółądka może zależeć od uwarunkowanej genetycznie, stymulowanej zakażeniem Hp nadekspresji niektórych cytotokin (TNF-a i zwłaszcza 1L-18), które powodują apoptozę komórek nabłonkowych oraz bardzo silnie hamują wydzielanie jonów wodorowych bezpośrednio (działając na komórki okładzinowe) lub pośrednio (zmniejszając uwalnianie histaminy przez komórki ECL). Helicobacter pyłori u ludzi nie jest czynnikiem wystarczającym do samodzielnego wywołania raka żołądka. Istotną rolę odgrywają czynniki środowiskowe, jak małe spożycie witaminy C oraz nadmierne spożycie soli kuchennej, potraw marynowanych i wędzonych. Wieloletnia niedokwaśność sprzyja redukcji spożywanych azotanów do azotynów, które następnie są metabolizowane do rakotwórczych ni- Choroba wrzodowa jako powikłanie stosowania NLPZ Uszkadzający wpływ NLPZ na błonę śluzową przewodu pokarmowego jest dwojaki: bezpośredni, związany ze strukturą chemiczną leków, oraz pośredni, związany z hamowaniem cyklooksygenazy i zmniejszeniem wytwarzania prostaglandyn koniecznych do zachowania integralności błony śluzowej. O ile bezpośrednie działanie drażniące (które dotyczy jedynie żołądka ze względu na jego kwaśne pH) może zostać wyeliminowane przez zastosowanie tzw. tabletek dojelitowych (pokrytych warstwą ochronną, uwalniających lek w zasadowym pH), o tyle działanie szkodliwe związane z zahamowaniem aktywności cyklooksygenazy jest nieodłącznym efektem ubocznym stosowania NLPZ, niezależnie od postaci i drogi podania leku. * Zahamowanie syntezy prostaglandyn (zwłaszcza PGEŻ2) prowadzi do zmniejszenia wydzielania śluzu o od- trozoamin. - prawidłowa błona śluzowa |——— czynniki genetyczne i środowiskowe, przewlekłe zapalenie błony śluzowej żołądka antrum i trzon antrum | 4 somatostatyna +, gastryna t, wydzielanie HCI T wieloogniskowe zapałenie zanikowe błony śluzowej, wydzielanie HCI L metaplazja żołądkowa dwunastnicy zanik błony śluzowej metaplazja jelitowa Ryc. 7.12 Schemat pa- ©. wrzód żołądka rak żołądka typu jelitowego togenezy chorób żołądka i dwunastnicy zależnych od zakażenia Helicobacter pylori. , zakażenie H. pylori ostre zapalenie błony śluzowej żołądka wydzielanie HCI L dysplazja 219 MALT -- mucosa-associated lymphoid tissue hiperplazja kolonizacja dwunastnicy przez H. pylori = l chłoniak MALT zapalenie błony śluzowej dwunastnicy grudek chłonnych I wrzód dwunastnicy 220 Patofizjologia kliniczna chaniczne (rozciągnięcie żołądka po posiłku) i chemiczne (kwas). U części chorych z dyspepsją stwierdza się zmiany zapalne błony śluzowej wtórne do zakażenia Hp, ale mechanizm powstawania objawów dyspeptycznych nie jest w tym przypadku wyjaśniony. czynie alkalicznym, zmniejszenia wydzielania wodorowęglanów, zmniejszenia przepływu krwi w błonie śluzowej oraz zmniejszenia proliferacji komórek nabłonka istotnej dla gojenia uszkodzeń błony śluzowej, a więc uszkodzenia bariery ochronnej. W tej sytuacji dochodzi do: przewagi czynników szkodliwych i rozwoju uszkodzeń błony śluzowej pod postacią nadżerek lub owrzodzeń. Charakterystyczną cechą wrzodu trawiennego wywołanego NLPZ jest bezbólowy przebieg (około 2/5 chorych) i duża częstość powikłania w postaci krwawienia z przewodu pokarmowe- Autoimmunizacyjne zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka Jest to choroba wrodzona, dziedziczona prawdopodobnie autosomalnie dominująco. U chorych często stwierdza się obecność antygenów HLA-B8 i DR-3 oraz współwystępowanie innych chorób o mechanizmie autoimmunizacyjnym (zapalenie tarczycy, zespół Sjógrena, niewydolność nadnerczy, reumatoidalne zapalenie stawów, bielactwo). Istotą choroby jest obecność przeciwciał przeciwko komórkom okładzinowymi (przeciwko pompom protonowym) oraz 2 typów przeciwciał przeciwko czynnikowi wewnętrznemu (głównie blokujących łączenie IF z witaminą Bq7). Komórki okładzinowe są też niszczone przy udziale limfocytów CD4. Uszkodzenie komórek okładzinowych prowadzi do bezkwaśności soku żołądkowego oraz do upośledzenia wchłaniania i niedoboru witaminy By, z wtórnymi do niego zaburzeniami neurologicznymi i niedokrwistością megaloblastyczną (Addisona-Biermera). go. Ryzyko uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego w następstwie stosowania NLPZ jest zwiększone u chorych w starszym wieku (>60. r.ż.), zakażonych Hp, z wywiadem choroby wrzodowej (a zwłaszcza jej powikłań), przyjmujących równocześnie glikokortykosteroidy i/lub leki przeciwkrzepliwe oraz przyjmujących równocześnie kilka NLPZ lub duże dawki tych leków. Gastrinoma (zespół Zollingera i Ellisona) Rzadką przyczyną choroby wrzodowej jest nowotwór wywodzący się z komórek G, wydzielający gastrynę (gastrinoma). Guz najczęściej lokalizuje się w dwunastnicy lub trzustce i w 3/4 przypadków jest zmianą sporadyczną, a w 1/4 składową zespołu gruczolakowatości wewnątrzwy- Przewlekła niedokwaśność prowadzi do znacznego dzielniczej typu I (multiple endocrine neoplasia — MEN 1).. stopnia hipergastrynemii i wtórnej do niej hiperplazji ko* mórek ECL, co zwiększa ryzyko powstania rakowiaka. Żanik błony śluzowej z kolei niesie za sobą rozwój metaplazji jelitowej i zwiększenie ryzyka gruczolakoraka żołądka. U niektórych chorych przyczyną wystąpienia autoim"munizacyjnego zapalenia błony śluzowej żołądka może być zakażenie Hp, ale dokładny mechanizm tego związku nie jest znany. Wydziełana w nadmiarze (z reguły >5-—10 razy powyżej normy) gastryna stymuluje rozrost błony śluzowej (wzrost liczby komórek ECL i komórek okładzinowych) oraz stale pobudza komórki okładzinowe do wydzielania kwasu solnego. Podstawowe wydzielanie kwasu solnego (BAO) przekracza z reguły 15 mmol/h, a stosunek podstawowego do maksymalnego wydzielania przekracza 0,6. Nadmierne wydzielanie kwasu, przekraczające możliwości obronne błony śluzowej dwunastnicy, prowadzi do powstania opornych na leczenie, mnogich owrzodzeń lokalizujących się typowo w pozaopuszkowych częściach dwunastnicy i początkowym odcinku jelita cienkiego. U części chorych występuje także przewlekła biegunka, będąca wynikiem uszkodzenia nabłonka jelita, inaktywacji enzymów trzustkowych przez kwas solny bądź równoczesnego wydzielania przez guz wazoaktywnego peptydu jelitowego. Zaburzenia motoryki żołądka (gastropareza) Gastropareza jest chorobą etiologicznie niejednorodną, której przyczyną jest uszkodzenie nerwu błędnego lub śródściennych splotów nerwowych w następstwie długotrwałej cukrzycy, zakażeń wirusowych czy uszkodzeń pooperacyjnych. U części chorych, zwłaszcza młodych kobiet, nie udaje się zidentyfikować żadnego czynnika etiologicznego Dyspepsja czynnościowa (niewrzodowa) i taka postać choroby nazywa się gastroparezą idiopatyczną. Rzadziej przyczyną gastroparezy jest pierwotne uszkodze- Dyspepsję czynnościową definiuje się jako występowanie dyskomfortu lub bólu w nadbrzuszu środkowym, przy rów- nie mięśniówki gładkiej noczesnym wykluczeniu zmian. organicznych (ap. wrzód, nowotwór) lub innych uchwytnych przyczyn (np. objawy uboczne leków). Objawy dyspeptyczne mogą być powodowane przez zwiększone poposiłkowe wydzielanie kwasu solnego i/lub nadmierną wrażliwość błony śluzowej na kwas, nieprawidłową poposiłkową relaksację trzonu i sklepienia żołądka czy zaburzenia motoryki anżrum z opóźnio- nym opróżnianiem żołądkowym. Przyczyną objawów może być także zwiększona wrażliwość trzewna na bodźce me- (twardzina, rzadziej cukrzyca). Najczęstsza jest gastropareza idiopatyczna. (40%), nieco rzadziej cukrzycowa (30%) i wikłająca chirurgiczne zabiegi operacyjne (20%). W wyniku uszkodzenia układu nerwowego i/lub mięśni gładkich dochodzi do upośledzenia lub zniesienia motoryki części przedodźwiernikowej i braku okresowych relaksacji odźwiernika. Zmiany te prowadzą do opóźnionego opróżniania żołądka, zwłaszcza z pokarmów stałych, którego objawami są uczucie wczesnej sytości, nudności i wymioty.