Przewód pokarmowy - PDF

"- 7 e Przewód pokarmowy Przewód pokarmowy Podstawową funkcją przewodu pokarmowego jest trawienie i wchłanianie treści pokarmowej. Proces trawienia rozpoczyna się już w jamie ustnej (amylaza śliniankowa, lipaza językowa). W żołądku odbywa się rozdrabnianie pokarmu i poddawanie go działaniu kwasu sol...

"- 7 e Przewód pokarmowy Przewód pokarmowy Podstawową funkcją przewodu pokarmowego jest trawienie i wchłanianie treści pokarmowej. Proces trawienia rozpoczyna się już w jamie ustnej (amylaza śliniankowa, lipaza językowa). W żołądku odbywa się rozdrabnianie pokarmu i poddawanie go działaniu kwasu solnego i proteolizie pepsynowej. W jelicie cienkim zachodzą procesy enzymatycznej hydrolizy zarówno w świetle jelita (trzustkowa trypsyna, lipaza, diastaza), jak i na styku śluzu i mikrokosmków na- błonka jelitowego, czyli w rąbku szczoteczkowym enterocytów (np. karboksypeptydazy, disacharydazy). Wchłanianie strawionego pokarmu odbywa się głównie w początkowym odcinku jelita cienkiego, co jest możliwe dzięki dużej powierzchni absorbcyjnej nabłonka jelitowego. 213 jak acetylocholina, histamina, serotonina czy tlenek azotu (NO). Niektóre z peptydów działają wyłącznie na drodze endokrynnej (np. insulina, gastryna, motylina, sekretyna), natomiast inne mogą odgrywać rolę hormonu, neuroprzekaźnika i przekaźnika parakrynnego (np. somatostatyna, cholecystokinina — CCK). Wieszcie niektóre peptydy od- grywają rolę wyłącznie przekaźnika neuroendokrynnego (VIP, peptyd uwalniający gastrynę (gastrin releasing peptide — GRP), galanina, neuropeptyd Y). Typowym nie- peptydowym przekaźnikiem parakrynnym jest histamina, a typowymi niepeptydowymi neuroprzekaźnikami acetylocholina, serotonina i tlenek azotu. Podstawową funkcją przełyku jest czynny transport pokarmu z jamy ustnej do żołądka. W warunkach spoczynkowych przełyk od góry i od dołu jest zamknięty przez pozostające w tonicznym skurczu zwieracze górny i dolny. Zwieracz górny (upper esopbageal spbincter— UES) jest utwo- Przewód pokarmowy jest narządem bardzo bogato unerwionym (ma więcej neuronów niż rdzeń kręgowy), a jego układ nerwowy sprawuje kontrolę nad motoryką, wchłanianiem i wydzielaniem żołądka i jelit. Zlokalizowany w błonie podśluzowej splot Meissnera reguluje głównie funkcje wydzielnicze i absorpcyjne przewodu pokarmówego, podczas gdy leżący w błonie mięśniowej splot Auerbacha kontroluje czynność motoryczną przewodu pokarmowego. Centralny układ nerwowy wywiera bezpośredni lub pośredni (przez sploty Meissnera i Auerbacha) wpływ na motorykę przełyku, żołądka i jelita grubego, a aktywność motoryczna jelita cienkiego jest od niego niezależna. Na ogół układ przywspółczulny pobudza aktywność skurczową i wydzielniczą przewodu pokarmowego, a układ współczulny hamuje te czynności. Włókna czuciowe układu nerwowego rejestrują w sposób ciągły procesy zachodzące w świetle przewodu pokarmowego (np. osmolarność, pH, temperaturę) oraz zmiany ciśnienia w obrębie ściany jelitowej. Korekta rejestrowanych zmian odbywa się za pośrednictwem zarówno neuronów, jak i komórek neuroendokrynnych błony śluzowej, których substancje przekaźnikowe działają na drodze endokrynnej (drogą krwi na komórki odlegle), neurokrynnej (z zakończeń włókien nerwowych na inne neurony, komórki mięśniowe, wydzielnicze i inne), parakrynnej (z komórek neuroendokrynnych na komórki znajdujące się w bezpo- średnim sąsiedztwie) i autokrynnej (na własne receptory). Efekt działania hormonów przewodu pokarmowego w tkankach docelowych charakteryzuje się względnie długim czasem trwania, a efekt działania neuroprzekaźników i przekaźników parakrynnych wynika głównie z precyzyjnej lokalizacji uwalniania przekaźnika i trwa względnie krótko. Substancje przekaźnikowe przewodu pokarmowego są peptydami lub małymi cząsteczkami niepeptydowymi, rzony z poprzecznie prążkowanych włókien dolnego zwieracza gardła i mięśnia pierścienno-gardłowego, natomiast zwieracz dolny (lower esopbageal spbincter — LES) z włókien gładkich asymetrycznie pogrubiałej warstwy okrężnej błony mięśniowej właściwej końcowych 2—4 cm przełyku. Toniczny spoczynkowy skurcz LES jest konieczny do ochrony przełyku przed szkodliwym działaniem soku żołądkowego, podczas gdy skurcz UES chroni drogi oddechowe przed zawartością przełyku oraz zapobiega nadmiernemu przedo- stawaniu się powietrza do przewodu pokarmowego. Spoczynkowe ciśnienie w LES waha się w przedziale od 10 do 30 mmHg, a wartość w zakresie 5-10 mmHg wystarcza do zapobiegania cofaniu się treści żołądkowej do przełyku. Po świadomym zapoczątkowaniu aktu połykania (faza ustno-gardłowa) faza przełykowa przebiega bez kontroli świadomości. Krótkotrwały, około jednosekundowy, rozkurcz UES zapoczątkowuje falę perystaltyczną przesuwającą się poprzez trzon przełyku w kierunku dystalnym, z prędkością ok. 3 cm/s. Z około dwusekundowym opóźnieniem dochodzi do trwającego przez 6-8 sekund rozluźnienia LES, podczas którego fala perystaltyczna przesuwa kęs pokarmowy do żołądka; następnie napięcie LES ponownie wzrasta do wartości spoczynkowej. Ten stosunkowo skomplikowany mechanizm, uwzględniający dodatkowo wpływ wielu czynników modulujących (zmiany ciśnienia spowodowane oddychaniem i tłocznią brzuszną, wpływ składników pokarmowych) jest kontrolowany przez jądro pasma samotnego wraz z przylegającą częścią tworu siatkowatego. Mięśnie poprzecznie prążkowane otrzymują bezpośrednie -unerwienie cholinergiczne z jądra dwuznacznego, a mięśnie gładkie (pośrednio przez splot warstwy mięśniowej) z grzbietowego jądra ruchowego nerwu błędnego. W procesie połykania i utrzymywania prawidłowego ciśnienia spoczynkowego zwieraczy bierze udział wiele neuromediatorów, głównie acetylocholina po- 214 Patofizjologia kliniczna przez receptory nikotynowei muskarynowe, tlenek azotu, VIP, kwas gamma-aminomasłowy (GABA)i kilka innych. Gastryna, motylina i polipeptyd trzustkowy zwiększają, podczas gdy. CCK, sekretyna, somatostatyna i glukagon obniżają napięcie LES. Choroba refluksowa i przełyk Barretta Choroba refluksowa przełyku (gastro-esopkageal reflux disease — GERD) jest najczęstszą chorobą przełyku i najczęstszą chorobą przewodu pokarmowego w krajach wysoko rozwiniętych. Jej istotą jest niewydolność LES prowadząca do ekspozycji przełyku na szkodliwe składniki zawartości żołądka (kwas solny i pepsyna, zarzucane wstecznie z dwunastnicy składniki żółci), co prowadzi do objawów klinicznych i/lub całego spektrum organicznego uszkodzenia przełyku, od zapalenia nadżerkowego aż do gruczolakoraka. Połączenie przełykowo-żołądkowe jest granicą między niskim ciśnieniem w klatce piersiowej i wysokim ciśnieniem w jamie brzusznej. W warunkach fizjologicznych podstawowym mechanizmem zapobiegającym zarzucaniu zawartości żołądka do przełyku jest bariera antyrefluksowa, złożona z kilku elementów: dwoma najistotniejszymi są właściwy dolny zwieracz przełyku (LES) oraz zwieracz zewnętrzny, który stanowią odnogi przepony. Skurcz odnóg przepony zapobiega refluksowi treści żołądkowej do przełyku w przypadku wzrostu ciśnienia w jamie brzusznej, np. podczas wysiłku fizycznego. Pozostałe składniki bariery antyrefluksowej stanowią więzadło przeponowo-przełykowe oraz tzw. kąt Hisa, czyli ostry kąt połączenia przełyku ze sklepieniem żołądka, stanowiący swojego rodzaju zastawkę, zapobiegającą refluksowi przy wzroście ciśnienia wewnątrzżołądkowego. Inne mechanizmy obronne stanowią perystaltyka przełyku, umożliwiająca jego oczyszczanie, oraz obecność w ślinie i wydzielinie gruczołów błony podśluzowej przełyku wodorowęglanów, neutralizujących kwas solny zarzucany do przełyku. Epizody refluksu występują w warunkach fizjologicznych. Jednak kiedy ich zwiększona częstość i/lub czas trwania prowadzą do sumarycznie zwiększonego narażenia błony śluzowej przełyku na zarzucaną treść, dochodzi do rozwoju choroby refluksowej. Dobowa rejestracja pH i impedancji wewnątrzprzełykowej wskazują, że czas ekspozycji przełyku na zarzucaną z żołądka treść koreluje z nasileniem uszkodzenia błony śluzowej przełyku. Podstawowymi przyczynami zwiększonego narażenia przełyku na zarzucaną treść są: a) występowanie tzw. przemijających rozluźnień dolnego b) c) zwieracza przełyku (transient lower esopbageal spbincter relaxations — 1 LER$Ss), zmniejszenie ciśnienia spoczynkowego LES oraz występowanie nieprawidłowości anatomicznych, głównie przepukliny rozworu przełykowego. Obecnie wydaje się, że pierwotnym i najistotniejszym mechanizmem patogenetycznym GERD jest zwiększona częstość i czas trwania TLESRs. TLESRs są rozluźnieniami LES niezwiązanymi z połykaniem, o znacznie dłuższym czasie trwania (10-60 sekund). Zjawisko to ma charakter odruchu prowokowanego m.in. przez nadmierne rozciągnięcie proksymalnej części żołądka (np. przez positek o nadmiernej objętości) i w warunkach fizjologicznych służy usunięciu z żołądka nadmiernej objętości powietrza. W odróżnieniu od rozluźnień LES w trakcie aktu połykania, TLESRs towarzyszy skurcz mięśni podłużnych przełyku (prowadzący do jego skrócenia) oraz obniżenie napięcia odnóg przepony. U ludzi z prawidłowym ciśnieniem spoczynkowym LES, TLESRs odpowiadają za ponad 90% epizodów refluksu. Zwiększenie częstości epizodów refluksu prowadzi do powstania stanu zapalnego, odruchowego skurczu mięśni przełyku i powstania przepukliny rozworu przełykowego. Jest to stan, w którym dochodzi do proksymalnego przemieszczenia LES powyżej odnóg przepony. Rozsunięcie tych dwu stref wysokiego ciśnienia istotnie zmniejsza spoczynkowe ciśnienie LES, znosi kąt Hisa i prowadzi do powstania rezerwuaru dla soku żołądkowego, oddzielonego właściwym LES i odnogami przepony. Dalej GERD rozwija się w mechanizmie tzw. błędnego koła — przepuklina rozworu przelykowego nasila występowanie TLESRs, a nawet epizodów refluksu w' trakcie połykania i zwiększa się odsetek TLESRs powodujących epizody refluksu, co ułatwia powstanie i/lub nasila zapalenia przełyku. Powtarzające się epizody zapalenia przełyku o większym nasileniu prowadzą do zwłóknienia zwieracza z dalszym obniżaniem się ciśnienia w LES oraz skrócenia przełyku z upośledzeniem jego czynności perystaltycznej i powiększaniem się przepukliny rozworu przełykowego. Wiele innych czynników modyfikuje czynność LES; należy do nich przede wszystkim sposób odżywania. Po- sitki o dużej zawartości tłuszczu, czekolada, nikotyna oraz etanol powodują zmniejszenie spoczynkowego ciśnienia LES. Ulega ono obniżeniu także pod wpływem progesteronu i estrogenów, co tłumaczy częste występowanie obja- wów GERD w ciąży, oraz wielu leków (np. nitraty, blokery kanału wapniowego, B-adrenomimetyki, metyloksantyny). W rzadkich przypadkach GERD rozwija się w wyniku pierwotnego upośledzenia czynności LES i osłabienia prawidłowej perystaltyki przełyku, dotyczy to m.in. chorób upośledzających czynność mięśni gładkich (np. twardzina układowa) lub neuropatii trzewrej w przebiegu cukrzycy. Neuropatia cukrzycowa może też nasilać refluks przez upośledzenie opróżniania żołądkowego. Ten ostatni stan może być także wynikiem nieprawidłowości anatomicznych w postaci odwracalnego (np. obrzęk zapalny błony śluzowej w chorobie wrzodowej dwunastnicy) lub nieodwracalnego (np. bliznowate zwężenia odźwiernika, nowotwór trzustki naciekający dwunastnicę) upośledzenia drożności odźwier- nika i/lub dwunastnicy. 7 e Przewód pokarmowy U części chorych z długotrwałą chorobą refluksową i dużą ekspozycją przełyku na treść refluksową dochodzi do rozwoju tzw. przełyku Barretta, tj. zastąpienia nabłonka wielowarstwowego płaskiego jednowarstwowym nabłonkiem walcowatokomórkowym. Histologicznie może on mieć cechy nabłonka typu żołądkowego (sklepienia żołądka lub wpustowego) albo jelitowego. Patologia ta jest najpewniej efektem zaburzeń w różnicowaniu komórek macierzystych pod wpływem zarzucanego do przełyku kwasu solnego (metaplazja typu żołądkowego) i składników żółci (metaplazja jelitowa). Obecność w przełyku metaplazji jelitowej jest wyznacznikiem zwiększonego ryzyka rozwoju gruczolakoraka przełyku. W ostatnich kilkudziesięciu latach w krajach wysoko rozwiniętych doszło do znacznego wzrostu zapadalności na ten nowotwór. Przyczyna tego zjawiska nie jest w pełni poznana i nie daje się wytłumaczyć jedynie wzrostem zapadalności na GERD. Achalazja Achalazja to choroba, której istotą jest brak rozluźnienia LES podczas aktu połykania oraz równoczesne upośledzenie perystaltyki trzonu przełyku, prowadzące do zaburzeń połykania. Przyczyną achalazji są zmiany zwyrodnieniowe komórek i włókien nerwowych splotu błony mięśniowej; w szczególności dotyczy to neuronów hamujących, których mediatorami są VIP i NO. Rzadziej obserwuje się zmiany zwyrodnieniowe włókien gałęzi przełykowych nerwu błędnego i komórek grzbietowego jądra ruchowego nerwu błędnego. Przerost komórek mięśniowych warstwy okrężnej dystalnego odcinka przełyku i LES jest zjawiskiem wtórnym. Uszkodzenie neuronów splotu mięśniowego jest prawdopodobnie wynikiem reakcji zapalnej o podłożu autoimmunizacyjnym; obserwuje się przeciwciała przeciwko neuronom oraz nacieki zapalne z cytotoksycznych limfocytów 'T. Potencjalną przyczyną może być zakażenie wirusem opryszki zwykłej typu 1 (HSV-1) u osób genetycznie podatnych — z określonymi wariantami genów kodujących cząsteczki MHC klasy II (HLA-DQA1 i B1). Brak rozluźnienia LES w odpowiedzi na akt połykania i wzrost spoczynkowego ciśnienia LES (>45 mmHg) jest objawem wczesnym (tzw. achalazja typu II ze wzrostem ciśnienia w przełyku); w dalszym przebiegu choroby dochodzi do stopniowego upośledzenia perystaltyki i poszerzenia przełyku (tzw. achalazja typu I, czyli klasyczna). Patogeneza typu III achalazji (spastycznej, z występowaniem nieperystaltycznych skurczów zwężających światło przełyku) jest niewyjaśniona. Achalazja wtórna może wyśtąpić w chorobie Chagasa, której przyczyną jest inwazja pasożyta Trypanosoma cruzi, uszkadzającego neurony układu autonomicznego w sercu, układzie pokarmowym i moczowym. Brak rozluźnienia LES prowadzi do zaburzeń połykania pokarmów zarówno stałych, jak i płynnych, choć cechą 215 charakterystyczną dysfagii w tej chorobie jest jej zmienne nasilenie i brak szybkiej progresji. Zaleganie pokarmu w przełyku prowadzi do stopniowego poszerzania się jego światła. Wraz z zaleganiem większej objętości częściowo strawionego pokarmu i śliny w przełyku dochodzi na nasilonego zwracania, czego konsekwencją może być przedostawanie się treści pokarmowej do dróg oddechowych, z napadami kaszlu i zwiększonym ryzykiem zachłystowego zapalenia płuc. Rozlany kurcz przełyku Rozlany kurcz przełyku charakteryzuje się zanikiem prawidłowej fali perystaltycznej, w miejsce której pojawiają się w dystalnej części przełyku silne, nieskoordynowane skurcze mięśniowe. Przyczyny i mechanizm choroby nie są znane. W odróżnieniu od achalazji nie stwierdza się zmian zwyrodnieniowych układu nerwowego, choć stwierdza się znacznego stopnia przerost błony mięśniowej 2/3 dolnych przełyku i LES. W testach prowokacyjnych stwierdza się nadwrażliwość na stymulację cholinergiczną, a u części chorych zaburzenia w zakresie czucia trzewnego. Rozlany kurcz przełyku powoduje silny ból zamostkowy, naśladując ból wieńcowy. Przełyk w kontrastowym badaniu radiologicznym ma podczas skurczu nieregularne obrysy (pseudouchyłkowatość) lub przybiera postać tzw. przełyku korkociągowatego. Żołądek jest najszerszym odcinkiem przewodu pokarmowego, składającym się z 5 części: wpustu, sklepienia, trzonu, części przedodźwiernikowej (antrum) i odźwiernika. Rozmiary żołądka ulegają znacznym zmianom w zależności od objętości przyjętego pożywienia, od kilkuset mililitrów na czczo do nawet dwu lub trzech litrów po obfitym posiłku. Podstawowymi funkcjami żołądka jest gromadzenie, mieszanie i rozdrabnianie pokar- mu (funkcja motoryczna) oraz wydzielanie kwasu solnego i pepsyny (funkcja zewnątrzwydzielnicza). Funkcja wewnątrzwydzielnicza żołądka jest w dużej mierze podporządkowana regulacji wydzielania żołądkowego. Przez wydzielanie leptyny i greliny żołądek bierze także udział w regulacji bilansu energetycznego organizmu. Komórkami egzokrynnymi są komórki główne, pro- dukujące pepsynę (pepsynogeny I i II) i leptynę oraz ko- mórki okładzinowe, wytwarzające kwas solny i czynnik wewnętrzny (inżrinsic factor — IF). Występują one jedynie w gruczołach żołądkowych właściwych, zlokalizowanych w sklepieniu i trzonie żołądka. Komórki śluzowe szyjki gruczołów właściwych syntetyzują mucynę oraz pepsynogeny I i II, natomiast te same komórki gruczołów wpustowych i odźwiernikowych oprócz mucyny wytwarzają jedynie pepsynogen II. Głównymi komórkami endo- krynnymi żołądka są komórki G (produkujące gastrynę), 216 Patofizjologia kliniczna (somatostatynę) D oraz komórki ściany żołądka. Skurcze części przedodźwiernikowej są zsynchronizowane z aktywnością skurczową odźwiernika, dzięki czemu pokarm jest rozkawałkowywany i mieszany z wydzielanym sokiem żołądkowym, a następnie w małych, półpłynnych porcjach podawany do dwunastnicy. Duża zawartość tłuszczu i białka w pokarmie są czynnikami opóźniającymi opróżnianie żołądkowe. Podstawowym regulatorem tej fazy trawienia jest nerw błędny. W okresie międzytrawiennym, tj. przy pustym żołądku, czynność skurczowa żołądka (a także jelit) jest wynikiem powstającego co około 90 minut tzw. wędrującego kompleksu mioelektrycznego (migrating myceleciric complex — MMO). MMC jest generowany przez opisany powyżej rozrusznik żołądkowy oraz motylinę uwalnianą z komórek EC, a jego zadaniem jest oczyszczanie przewódu pokarmowego z niestrawionych pokarmów, złuszczonych komórek nabłonka i wydzielin gruczołów trawiennych. Drugą podstawową funkcją żołądka jest wytwarzanie soku żołądkowego, będącego mieszaniną kwasu solnego produkowanego przez komórki okładzinowe, pepsyny produkowanej przez komórki główne oraz śluzu i wodorowę- (enterochromafftn- ECL -like), uwalniające histaminę. W gruczołach właściwych dominują komórki ECL, podczas gdy w gruczołach części przedodźwiernikowej dominują komórki G. przewodu ch endokrynny Wykaz wszystkich komórek pokarmowego zestawiono w tabeli 7.8. Spożycie posiłku prowadzi do rozciągnięcia rezerwu- arowej części żołądka (tj. sklepienia i trzonu) na drodze odruchu wazo-wagalnego, mediowanego przez tlenek azotu i VIP, uwalnianych ze śródściennych zakończeń neuronów pozazwojowych. Zjawisko to nazywa się relaksacją receptywną i umożliwia znaczne zwiększenie objętości żołądka bez zwiększania ciśnienia wewnątrzżołądkowego. Następnie pokarm jest stopniowo przesuwany do części przedodźwiernikowej. Aktywność skurczowa żołądka jest wynikiem rytmicznej depolaryzacji miocytów przez komórki rozrusznikowe Cajala, znajdujące się w warstwie mięśniowej trzonu. Wystąpienie skurczu miocytów w fazie depolaryzacji podstawowego rytmu elektrycznego jest prowokowane przez wiele mediatorów. Najważniejszym z nich jest acetylocholina, uwalniana m.in. pod wpływem rozciągnięcia Tabela 7.8 Komórki endokrynne przewodu pokarmowego Lokalizacja Komórka Hormon żółądek - ST ECL histamina.. j D somatostatyna P/DT- grelina P-like ieptyna SE : | o A; + | " jelito cienkie D CK + + + + + +n +n +n +n + + + + + + +n + endotelina + EC serotonina + G gastryna I/CCK cholecystokinina + S sekretyna + + GIP GIP + + + + motylina o + +n + N neurotensyna +n + L GLI/peptyd YY +n + A glukagon PP trzustka | X/A-like M jelito grube - + + " insulina + polipeptyd trzustkowy 4 ST -- sklepienie i trzon, A — antrum, D — dwunastnica, CK — jelito czcze i kręte, + — komórki obecne, +n — nieliczne komórki obecne, P-like— komórki podobne do komórek P, A-like— komórki podobne do komórek A, / GLI — peptydy glukagonopodobne. 7 e Przewód pokarmowy glanów wytwarzanych przez pozostałe komórki gruczołów żołądka. Jony wodorowe (H*) są aktywnie wydzielane przez komórki okładzinowe do światła żołądka przeciw gradientowi stężeń tego jonu. Proces ten zachodzi dzięki AT P-azie wodorowo-potasowej. Elektryczna obojętność komórki okładzinowej jest zachowana dzięki jednoczesnemu wydzielaniu do światła żołądka anionu chlorkowego. Substancje stymulujące wydzielanie kwasu solnego (acetylocholina, gastryna) działają bezpośrednio przez receptory na komórkach okładzinowych albo pośrednio przez pobudzenie identycznych receptorów komórek ECL, które uwalniają histaminę dzia- łającą na receptor Hą na komórkach okładzinowych. Wydzielanie soku żołądkowego przebiega w 3 fazach. W fazie głowowej (ok. 20% wydzielania) dominującym mediatorem jest acetylocholina, działająca na receptory muskarynowe. W fazie żołądkowej (ok. 70%) dominuje wydzielana przez komórki G — po pobudzeniu przez GRP — gastryna, działająca na receptory CCK-B. Najmniejsze znaczenie (10%) ma faza jelitowa wydzielania żołądkowego. Tak zwane podstawowe wydzielanie kwasu solnego (basal acid output — BAO) wynosi od 1 do 5 mmol/h, natomiast wydzielanie maksymalne (maximal acid output — MAO), po farmakologicznym pobudzeniu pentagastryną, od 20 do 40 mmol/h. histaminą lub Hamowanie wydzielania żołądkowego przebiega w drodze tzw. autoregulacji żołądkowej i dwunastniczej. W pierwszej z nich decydującą rolę odgrywa somatostatyna wydzielana przez komórki D, w drugiej oprócz somatostatyny biorą udział także sekretyna (komórki S) i cholecystokinina (komórki I). Kolejnym istotnym aspektem funkcji żołądka jest wytwarzanie IF, który tworząc kompleks z witaminą By, jest konieczny do jej wchłaniania w jelicie krętym. Mechanizmami zapewniającymi ochronę błony śluzowej żołądka i dwunastnicy przed szkodliwym wpływem kwasu solnego są wydzielanie śluzu i wodorowęglanów oraz utrzymanie prawidłowego przepływu krwi. Śluz i wodorowęglany są produkowane przez komórki nabłonka powierzchniowego pod wpływem generowanych w tych samych komórkach prostaglandyn, głównie PGE2, PGE1 i PGI2. Prostaglandyny są również głównym czynnikiem odpowiedzialnym za utrzymanie prawidłowego przepływu krwi w błonie śluzowej, który jest m.in. źródłem jonów wodorowęglanowych wydzielanych przez komórki okładzinowe w ilościach zbliżonych do wydzielanych przez nie jonów wodorowych, a służących do alkalizacji błony śluzowej ) i nabłonka powierzchniowego. Żołądek wydziela także dwa hormony uczestniczące w regulacji łaknienia — leptynę i grelinę. Leptyna jest w niewielkich ilościach wytwarzana również w żołądku przez komórki główne i komórki endokrynne przypominające komórki P. Bodźcami do uwalniania leptyny w żołądku są posiłek i stymulowane posiłkiem wydzielanie CCK. Fizjologiczna rola wytwarzanej przez 217 żołądek leptyny nie jest w pełni poznana; prawdopodobnie (działając parakrynnie na aferentne włókna nerwu błędnego) stańtowi ona jeden z licznych sygnałów sytości. Grelina jest wydzielana w żołądku przez endokrynne komórki P/D1, jest to główne miejsce wytwarzania greliny w organizmie. Grelina jest hormonem pobudzającym odczucie głodu. Wzrost stężenia greliny w czasie głodzenia sygnalizuje konieczność spożycia posiłku. Posiłek powoduje obniżenie stężenia greliny, którego głębokość i czas trwania są proporcjonalne do wartości energetycznej posiłku. W przewodzie pokarmowym grelina jest też czynnikiem gastrokinetycznym o działaniu zbliżonym do motyliny. Choroba wrzodowa Wrzód trawienny jest ubytkiem błony śluzowej i podślu- zowej (a czasem głębszych warstw Ściany przewodu po- karmowego), którego dno pokrywa warstwa włóknika. W otoczeniu wrzodu błona śluzowa jest z reguły zmieniona przez proces zapalny. Możliwe powikłania wrzodu trawiennego obejmują krwawienia, perforację ściany przewodu pokarmowego, penetrację do innych narządów oraz bliznowate zwężenie odźwiernika (w wyniku gojenia wrzodu). Przez wiele lat przyjmowano, że główną przyczyną wrzodu trawiennego są rozmaite zaburzenia wydzielania kwasu solnego. W latach 80. poprzedniego stulecia stwierdzono, że przyczyną ponad 90% przypadków wrzodu trawiennego jest zakażenie bakterią Heficobacter pylori lub stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). U niewielkiego odsetka chorych, u których te dwa czynniki ryzyka nie występują, wrzód może być spowodowany przez hipersekrecję kwasu solnego (nowotwór wydzielający gastrynę), choroby zapalne i zakaźne (choroba Leśniowskiego-Crohna, gruźlica) lub niedokrwienie błony śluzowej (wrzód stresowy w przypadku ciężkich chorób, jak rozległe oparzenie, uraz wielonarządowy, wstrząs, posocznica czy niewydolność wielonarządowa). W rzadkich przypadkach nie udaje się zidentyfikować żadnego ze znanych czynników ryzyka choroby wrzodowej. Jednakże wrzód nie występuje u znacznego odsetka ludzi zainfekowanych Helicobacter pyłori (Hp) czy stosujących przewlekle NLPZ, co świadczy, że do powstania wrzodu konieczne są jeszcze inne czynniki. Wciąż aktualna jest zatem hipoteza, że wrzód trawienny jest wynikiem zaburzenia równowagi między czynnikami naruszającymi (kwas solny, pepsyna, żółć, zakażenie Helicobacter pylori, alkohol i NLPZ) i chroniącymi (wydzielanie śluzu, prostaglandyn i wodorowęglanów oraz prawidłowy przepływ krwi w błonie śluzowej) integralność błony śluzowej, z których Helicobacter pylori odgrywa dominującą rolę. Zakażenie Helicobacter pylori Warstwa śluzu przewodu pokarmowego, od jamy ustnej do jelita grubego, jest u ludzi i zwierząt siedliskiem wielu szczepów Gram-ujemnych bakterii spiralnych, wykazują- 218 Patofizjologia kliniczna cych zdolność poruszania się dzięki posiadaniu aparatu rzęskowego. Należy do nich bakteria żołądkowa Helicobacier pylori, która żyje w niesprzyjających dla innych bakterii warunkach, tzn. w środowisku o niskim pH z niewielką zawartością tlenu. Bakteria lokalizuje się w żołądku w warstwie śluzu oraz w przestrzeniach międzynabłonkowych, osiedlając się najchętniej w części przedodźwiernikowej, czyli na obszarach błony śluzowej o mniejszej ekspozycji na kwas solny (brak komórek okładzinowych). U osób z konstytucjonalnie obniżoną kwasotą żołądkową, a także u chorych z farmakologicznie lub chirurgicznie uwarunkowaną niedokwaśnością, Hp osiedla się też w trzonie żołądka lub w części podwpustowej, powodując zapalenie błony śluzowej całego żołądka (pangastritis/multifocal gastritis). Za najważniejsze drogi przenoszenia zakażenia uznaje się drogę oralno-oralną i fekalno-oralną. Dlatego rozprzestrzenienie zakażenia Hp w znacznym stopniu zależy od stopnia rozwoju socjoekonomicznego społeczeństw. W krajach biednych zakażenie Hp dotyczy prawie 100% ludzi dorosłych, w rozwiniętych odsetek ten może wynosić około 50%. Do zakażenia Hp dochodzi najczęściej w dzieciństwie. Elementami ułatwiającymi kolonizację żołądka przez Hp są: obecność wici i adhezyn oraz wytwarzanie ureazy, która rozkładając mocznik do amoniaku, zobojętnia kwas solny w najbliższym otoczeniu bakterii. Wici umożliwiają poruszanie się bakterii w warstwie śluzu, a adhezyny umożliwiają przywieranie bakterii do receptorów węglowodanowych nabłonka żołądkowego. Występowanie u niektórych ludzi specyficznych receptorów dla adhezyn Hp (np. antygen Lewis b) tłumaczy indywidualną predyspozycję do choroby wrzodowej. Sama bakteria nie jest inwazyjna, lecz wytwarza szereg enzymów (proteaza, i czynników lipaza, fosfolipaza) toksycznych, które uszkadzają komórki nabłonka żołądkowego, indukują odpowiedź zapalną czy chronią bakterię przed komórkami odpornościowymi gospodarza (katalaza, dysmutaza nadtlenkowa). Najlepiej poznanymi czynnikami wirulencji Hp są toksyna wakuolizująca (VacA), białko CagA (cytotoxin-asso- ciated gene protein), lipopolisacharydy ściany komórkowej, białko aktywujące neutrofile (zeutropbil-activating protein — NapA), białko zapalne błony zewnętrznej (outer-mem- brane inflammatory protein — OipA) i białka szoku ciepl- nego A i B. Większość tych czynników nasila odpowiedź zapalną, pobudzając syntezę prozapalnych cytokin IL-18, IL-6, IL-8 i TNF-a. Według niektórych doniesień prawdopodobieństwo wystąpienia istotnej patologii przewodu pokarmowego (wrzód trawienny, rak żołądka) może być większe w przypadku szczepów CagA(+) niż CagA(-). Lipopolisacharydy mogą z kolei indukować powstanie autoprzeciwciał przeciwko antygenom z grupy Lewis obecnym na komórkach okładzinowych, co może przyczyniać się do wystąpienia zaniku błony śluzowej trzonu i sklepienia żołądka. Przebieg zakażenia Helicobacter pylori a rozwój choroby wrzodowej Zakażenie ma najczęściej charakter bezobjawowy, lecz może także powodować ostre zapalenie błony śluzowej żołądka, którego objawami są ból w nadbrzuszu, nudności i wymioty. Charakterystyczną cechą takiego zapalenia żołądka jest przemijająca niedokwaśność. U zdecydowanej większości chorych, jeśli nie nastąpi samowyleczenie, dochodzi do rozwoju przewlekłego, bezobjawowego zakażenia Hp. U tych chorych zakażenie Hp ogranicza się do części przedodźwiernikowej, gdzie rozwija się tzw. przewlekłe aktywne, powierzchowne, niezanikowe zapalenie błony śluzowej. Stan taki dotyczy ponad 80% chorych z zakażeniem Hp. U pozostałych chorych dochodzi do rozwoju bardziej rozległego zapalenia błony śluzowej, zajmującego anżtrum i/lub trzon żołądka. O lokalizacji zmian zapalnych decyduje suma interakcji między czynnikami wirulencji bakterii i wiekiem chorego, stanem błony śluzowej w momencie zakażenia oraz reakcją odpornościową/zapalną gospodarza. Jak już wspomniano, zakażenie to może nadal ograniczyć się do części przedodźwiernikowej lub objąć cały żołądek, zwłaszcza u chorych z obniżoną z innych przyczyn kwaśnością treści żołądkowej. U: chorych z zapaleniem anżrum dochodzi do zmniej, szenia liczby komórek D wraz ze zmniejszeniem uwalniania * somatostatyny z tychże komórek. Potencjalnym czynnikiem hamującym komórki D jest indukowany przez Hp TNF-a; być może także inne cytokiny. Zmniejszenie wydzielania somatostatyny prowadzi do "zwiększonego uwalniania gastryny i wzrostu wydzielania kwasu solnego przez nieobjętą odczynem zapalnym, odpowiedzialną za wydzielanie kwasu solnego, część żołądka (sklepienie i trzon). Zwiększony napływ kwasu solnego do dwunastnicy prowadzi do uszkodzenia jej błony śluzowej, zmian zapalnych i wreszcie, w mechanizmie obrony przed nadmiernie kwaśną treścią żołądkową, metaplazji żołądkowej dwunastnicy. Hp zasiedla ogniska metaplazji żołądkowej, powodując dalsze uszkodzenie błony śluzowej dwunastnicy, ze spadkiem wydzielania wodorowęgłanów. Do powstania wrzodu dochodzi z reguły w obrębie lub na pograniczu ognisk metaplazji żołądkowej. U chorych, u których zakażenie nie zostaje ograniczone do antrum i dochodzi do rozwoju zapalenia wieloogniskowego lub zapalenia całego żołądka, stopniowe zmniejszenie liczby komórek okładzinowych prowadzi do zmniejszenia - wydzielania kwasu solnego (mimo współistniejącej hiperga- strynemii). Zmniejszone wydzielanie kwasu solnego ułatwia dalsze szerzenie się zakażenia Hp w żołądku i w mechanizmie błędnego koła nasila i przyspiesza występowanie zanikowego zapalenia błony śluzowej. Przewlekłe stosowanie inhibitorów pompy protonowej, czyli leków silnie hamujących wydzielanie kwasu solnego, może przyspieszać. wystąpienie zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka 7 e Przewód pokarmowy u osób zakażonych Hp. Dalsze uszkodzenie błony śluzowej Obecność Hp w żołądku wyzwala reakcje ze strony limfocytów błony śluzowej. Charakterystycznym dla zakażenia Hp objawem histopatologicznym jest grudkowy w wyniku zakażenia prowadzi do załamania możliwości obronnych, sprzyjając powstaniu wrzodu żołądka. przerost układu chłonnego. Chłoniak żołądka typu MALT Inne następstwa zakażenia Helicobacter (mmucosa-associated lympboid tissue lymphoma) jest skrajnym przykładem reakcji immunoproliferacyjnej na zakażenie Hp. Schemat patogenezy chorób żołądka i dwunastnicy zależnych od zakażenia Helicobacter pylori przedstawiono na. rycinie 7.12. pylori: rak i chłoniak żołądka Zanikowe zapalenie błony śluzowej rozwijające się u części chorych zakażonych Hp stwarza ryzyko pojawienia się metaplazji jelitowej, dysplazji i w końcu raka żołądka. Ocenia się, że rak żołądka może rozwinąć się u mniej niż 1% chorych zakażonych Hp, a około 90% raków żołądka może powstawać na drodze zanikowego zapalenia żołądka (tzw. rak typu jelitowego), tj. może być następstwem zakażenia Hp. Podatność na wystąpienie zanikowego zapalenia żółądka może zależeć od uwarunkowanej genetycznie, stymulowanej zakażeniem Hp nadekspresji niektórych cytotokin (TNF-a i zwłaszcza 1L-18), które powodują apoptozę komórek nabłonkowych oraz bardzo silnie hamują wydzielanie jonów wodorowych bezpośrednio (działając na komórki okładzinowe) lub pośrednio (zmniejszając uwalnianie histaminy przez komórki ECL). Helicobacter pyłori u ludzi nie jest czynnikiem wystarczającym do samodzielnego wywołania raka żołądka. Istotną rolę odgrywają czynniki środowiskowe, jak małe spożycie witaminy C oraz nadmierne spożycie soli kuchennej, potraw marynowanych i wędzonych. Wieloletnia niedokwaśność sprzyja redukcji spożywanych azotanów do azotynów, które następnie są metabolizowane do rakotwórczych ni- Choroba wrzodowa jako powikłanie stosowania NLPZ Uszkadzający wpływ NLPZ na błonę śluzową przewodu pokarmowego jest dwojaki: bezpośredni, związany ze strukturą chemiczną leków, oraz pośredni, związany z hamowaniem cyklooksygenazy i zmniejszeniem wytwarzania prostaglandyn koniecznych do zachowania integralności błony śluzowej. O ile bezpośrednie działanie drażniące (które dotyczy jedynie żołądka ze względu na jego kwaśne pH) może zostać wyeliminowane przez zastosowanie tzw. tabletek dojelitowych (pokrytych warstwą ochronną, uwalniających lek w zasadowym pH), o tyle działanie szkodliwe związane z zahamowaniem aktywności cyklooksygenazy jest nieodłącznym efektem ubocznym stosowania NLPZ, niezależnie od postaci i drogi podania leku. * Zahamowanie syntezy prostaglandyn (zwłaszcza PGEŻ2) prowadzi do zmniejszenia wydzielania śluzu o od- trozoamin. - prawidłowa błona śluzowa |——— czynniki genetyczne i środowiskowe, przewlekłe zapalenie błony śluzowej żołądka antrum i trzon antrum | 4 somatostatyna +, gastryna t, wydzielanie HCI T wieloogniskowe zapałenie zanikowe błony śluzowej, wydzielanie HCI L metaplazja żołądkowa dwunastnicy zanik błony śluzowej metaplazja jelitowa Ryc. 7.12 Schemat pa- ©. wrzód żołądka rak żołądka typu jelitowego togenezy chorób żołądka i dwunastnicy zależnych od zakażenia Helicobacter pylori. , zakażenie H. pylori ostre zapalenie błony śluzowej żołądka wydzielanie HCI L dysplazja 219 MALT -- mucosa-associated lymphoid tissue hiperplazja kolonizacja dwunastnicy przez H. pylori = l chłoniak MALT zapalenie błony śluzowej dwunastnicy grudek chłonnych I wrzód dwunastnicy 220 Patofizjologia kliniczna chaniczne (rozciągnięcie żołądka po posiłku) i chemiczne (kwas). U części chorych z dyspepsją stwierdza się zmiany zapalne błony śluzowej wtórne do zakażenia Hp, ale mechanizm powstawania objawów dyspeptycznych nie jest w tym przypadku wyjaśniony. czynie alkalicznym, zmniejszenia wydzielania wodorowęglanów, zmniejszenia przepływu krwi w błonie śluzowej oraz zmniejszenia proliferacji komórek nabłonka istotnej dla gojenia uszkodzeń błony śluzowej, a więc uszkodzenia bariery ochronnej. W tej sytuacji dochodzi do: przewagi czynników szkodliwych i rozwoju uszkodzeń błony śluzowej pod postacią nadżerek lub owrzodzeń. Charakterystyczną cechą wrzodu trawiennego wywołanego NLPZ jest bezbólowy przebieg (około 2/5 chorych) i duża częstość powikłania w postaci krwawienia z przewodu pokarmowe- Autoimmunizacyjne zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka Jest to choroba wrodzona, dziedziczona prawdopodobnie autosomalnie dominująco. U chorych często stwierdza się obecność antygenów HLA-B8 i DR-3 oraz współwystępowanie innych chorób o mechanizmie autoimmunizacyjnym (zapalenie tarczycy, zespół Sjógrena, niewydolność nadnerczy, reumatoidalne zapalenie stawów, bielactwo). Istotą choroby jest obecność przeciwciał przeciwko komórkom okładzinowymi (przeciwko pompom protonowym) oraz 2 typów przeciwciał przeciwko czynnikowi wewnętrznemu (głównie blokujących łączenie IF z witaminą Bq7). Komórki okładzinowe są też niszczone przy udziale limfocytów CD4. Uszkodzenie komórek okładzinowych prowadzi do bezkwaśności soku żołądkowego oraz do upośledzenia wchłaniania i niedoboru witaminy By, z wtórnymi do niego zaburzeniami neurologicznymi i niedokrwistością megaloblastyczną (Addisona-Biermera). go. Ryzyko uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego w następstwie stosowania NLPZ jest zwiększone u chorych w starszym wieku (>60. r.ż.), zakażonych Hp, z wywiadem choroby wrzodowej (a zwłaszcza jej powikłań), przyjmujących równocześnie glikokortykosteroidy i/lub leki przeciwkrzepliwe oraz przyjmujących równocześnie kilka NLPZ lub duże dawki tych leków. Gastrinoma (zespół Zollingera i Ellisona) Rzadką przyczyną choroby wrzodowej jest nowotwór wywodzący się z komórek G, wydzielający gastrynę (gastrinoma). Guz najczęściej lokalizuje się w dwunastnicy lub trzustce i w 3/4 przypadków jest zmianą sporadyczną, a w 1/4 składową zespołu gruczolakowatości wewnątrzwy- Przewlekła niedokwaśność prowadzi do znacznego dzielniczej typu I (multiple endocrine neoplasia — MEN 1).. stopnia hipergastrynemii i wtórnej do niej hiperplazji ko* mórek ECL, co zwiększa ryzyko powstania rakowiaka. Żanik błony śluzowej z kolei niesie za sobą rozwój metaplazji jelitowej i zwiększenie ryzyka gruczolakoraka żołądka. U niektórych chorych przyczyną wystąpienia autoim"munizacyjnego zapalenia błony śluzowej żołądka może być zakażenie Hp, ale dokładny mechanizm tego związku nie jest znany. Wydziełana w nadmiarze (z reguły >5-—10 razy powyżej normy) gastryna stymuluje rozrost błony śluzowej (wzrost liczby komórek ECL i komórek okładzinowych) oraz stale pobudza komórki okładzinowe do wydzielania kwasu solnego. Podstawowe wydzielanie kwasu solnego (BAO) przekracza z reguły 15 mmol/h, a stosunek podstawowego do maksymalnego wydzielania przekracza 0,6. Nadmierne wydzielanie kwasu, przekraczające możliwości obronne błony śluzowej dwunastnicy, prowadzi do powstania opornych na leczenie, mnogich owrzodzeń lokalizujących się typowo w pozaopuszkowych częściach dwunastnicy i początkowym odcinku jelita cienkiego. U części chorych występuje także przewlekła biegunka, będąca wynikiem uszkodzenia nabłonka jelita, inaktywacji enzymów trzustkowych przez kwas solny bądź równoczesnego wydzielania przez guz wazoaktywnego peptydu jelitowego. Zaburzenia motoryki żołądka (gastropareza) Gastropareza jest chorobą etiologicznie niejednorodną, której przyczyną jest uszkodzenie nerwu błędnego lub śródściennych splotów nerwowych w następstwie długotrwałej cukrzycy, zakażeń wirusowych czy uszkodzeń pooperacyjnych. U części chorych, zwłaszcza młodych kobiet, nie udaje się zidentyfikować żadnego czynnika etiologicznego Dyspepsja czynnościowa (niewrzodowa) i taka postać choroby nazywa się gastroparezą idiopatyczną. Rzadziej przyczyną gastroparezy jest pierwotne uszkodze- Dyspepsję czynnościową definiuje się jako występowanie dyskomfortu lub bólu w nadbrzuszu środkowym, przy rów- nie mięśniówki gładkiej noczesnym wykluczeniu zmian. organicznych (ap. wrzód, nowotwór) lub innych uchwytnych przyczyn (np. objawy uboczne leków). Objawy dyspeptyczne mogą być powodowane przez zwiększone poposiłkowe wydzielanie kwasu solnego i/lub nadmierną wrażliwość błony śluzowej na kwas, nieprawidłową poposiłkową relaksację trzonu i sklepienia żołądka czy zaburzenia motoryki anżrum z opóźnio- nym opróżnianiem żołądkowym. Przyczyną objawów może być także zwiększona wrażliwość trzewna na bodźce me- (twardzina, rzadziej cukrzyca). Najczęstsza jest gastropareza idiopatyczna. (40%), nieco rzadziej cukrzycowa (30%) i wikłająca chirurgiczne zabiegi operacyjne (20%). W wyniku uszkodzenia układu nerwowego i/lub mięśni gładkich dochodzi do upośledzenia lub zniesienia motoryki części przedodźwiernikowej i braku okresowych relaksacji odźwiernika. Zmiany te prowadzą do opóźnionego opróżniania żołądka, zwłaszcza z pokarmów stałych, którego objawami są uczucie wczesnej sytości, nudności i wymioty. 7 e Przewód pokarmowy Pooperacyjne zaburzenia czynności górnego odcinka przewodu pokarmowego Uszkodzenia układu nerwowego po leczeniu operacyjnym (różne odmiany wagotomii) lub zabiegi resekcyjne żołądka mogą prowadzić do istotnych zaburzeń czynnościowych — tzw. zespół poresekcyjny obserwuje się po niektórych typach zabiegów u około 1/5, a biegunkę u około 2/5 chorych. Wagotomia prowadzi do upośledzenia relaksacji receptywnej. Wiąże się to z przyspieszeniem opróżniania żołądka z pokarmów płynnych, co przyczynia się do występowania wczesnego zespołu poresekcyjnego. Jednocześnie upośledza ona funkcję motoryczną anżrum i odźwiernika, co z kolei powoduje opóźnienie opróżniania żołądka z pokarmów stałych. Resekcje żołądka obejmujące część przedodźwiernikową prowadzą do przyspieszenia opróżniania żołądkowego i zespołów poresekcyjnych. Tak zwany wczesny zespół poresekcyjny (early dumping syndrome) występuje w czasie około 30 minut po spożyciu posiłku. Przyspieszone (a czasem gwałtowne) przejście hiperosmolarnej treści pokarmowej z żołądka do jelit prowadzi do nadmiernego wydzielania soku jelitowego (z następowym zmniejszeniem objętości łożyska naczyniowego) i rozdęcia początkowych pętli jelita cienkiego z następowym uruchomieniem autonomicznych odruchów nerwowych i wydzielaniem szeregu hormonów jelitowych (VIP, neurotensyna, motylina). Objawami powstającymi w wyniku tych zaburzeń są bóle brzucha, nudności i wy- mioty, biegunka, zaczerwienienie twarzy, kołatanie "SETCA, zawroty głowy, a nawet omdlenie. Późny zespół poposiłkowy występuje w czasie około 2-3 godzin po posiłku, a jego istotą jest reaktywna hipoglikemia, spowodowana nadmiernym wyrzutem ińsuliny w odpowiedzi na zwiększone wchłanianie węglowodanów. W leczeniu stosuje się dietę niskowęglowodanową z ograniczeniem objętości posiłków i rozdzieleniem przyjmowania posiłków stałych i płynów, co zmniejsza nasilenie objawów. Patomechanizm biegunki po wagotomii jest mniej jasny, choć jednym z podstawowych mechanizmów jest ponownie nieadekwatne wydzielanie hormonów (VIP?) w odpowiedzi na przyspieszone opróżnianie żołądkowe. Do innych mechanizmów zalicza się skrócenie czasu tranzytu jelitowego, zwiększenie wydzielania kwasów żółciowych oraz zaburzenia wchłaniania. Podstawowym zadaniem jelita cienkiego jest trawienie i wchłanianie spożytego pokarmu. Jelito cienkie wytwarza szereg enzymów trawiennych, które zlokalizowane są w rąbku szczoteczkowym enterocytów. Enzymy te rozkładają dwucukry (disacharydazy) i oligopeptydy (głównie 221 aminopeptydazy). Niektóre oligopeptydy podlegają także trawieniu śródkomórkowemu w obrębie enterocytów. Proces wchłaniania odbywa się głównie w dwunastnicy i początkowym odcinku jelita czczego. W odcinku środkowym kontynuowane jest wchłanianie cukrów i aminokwasów, natomiast w jelicie krętym wchłaniają się kwasy żółciowe i witamina Byą. Większość strawionych składników pokarmowych wchłaniania jest w drodze transportu aktywnego lub ułatwionego. Dotyczy to m.in. monosacharydów, aminokwasów i oligopeptydów, witamin rozpuszczalnych w wodzie, jonów wapnia i żelaza, kwasów żółciowych. Proces wchłaniania tłuszczów jest nieco bardziej skomplikowany. Glicerol oraz krótko- i średniołańcuchowe kwasy tłuszczowe wchłaniają się do enterocytów bez tworzenia tzw. miceli i są transportowane bezpośrednio do krążenia wrotnego. Kwasy długołańcuchowe i monoglice- rydy są wchłaniane z miceli, prawdopodobnie przy użyciu specjalnych białek transportowych. W enterocytach trójglicerydy są odtwarzane i w formie chylomikronów (razem z beta-lipoproteiną, cholesterolem i fosfolipidami) wydalane do układu limfatycznego kosmków. Woda wchłaniania jest w sposób bierny; objętość wody ulegającej wchłonięciu (z pokarmów i soków trawiennych) wynosi około 7-8 litrów na dobę. Funkcją jelita grubego jest wchłanianie wody i elektrolitów,. wydzielanie śluzu oraz gromadzenie i wydalanie niewchłoniętych resztek pokarmowych w postaci stolca.. Jelito grube wchłania na dobę około 1,5 litra wody, ale jego maksymalna zdolność wchłaniania wody sięga 4-5 litrów. Wchłanianie wody odbywa się dzięki gradientowi osmotycznemu wytwarzanemu przez Na/K ATPazę, czego pochodną jest wydalanie jonów potasowych do światła jelita grubego. Istotną rolę w fizjologii jelita grubego odgrywają bakterie jelitowe, które metabolizują niestrawione cukry do krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, niezbędnych do odżywiania kolonocytów. Niekorzystnym aspektem bakteryjnego metabolizmu cukrów jest powstawanie gazów jelitowych. W warunkach fizjologicznych jelito wykazuje dwa wzorce czynności motorycznej. W okresie międzyposiłkowym jest nim wędrujący kompleks mioelektryczny (MMC), który pod wpływem jelitowej motyliny generuje cykliczną (co 90 minut) trójfazową aktywność elektryczną. Celem MMC jest ciągłe oczyszczanie jelita z niestrawionego ma- teriału, bakterii i złuszczonego nabłonka. Po posiłkach MMC zanika, a w jego miejsce pojawiają się skurcze odcinkowe i perystaltyczne, które zapewniają odpowiednio mieszanie i przesuwanie treści pokarmowej. W dystalnym odcinku jelita grubego skurcze perystaltyczne mają charakter tzw. ruchów masowych, przesuwających częściowo uformowany stolec. Czynnościowe zaburzenia motoryczne jelit Istotnym problemem gastroenterologicznym jest zespół je- lita drażliwego (irritable bowel syndrome — 1BS). Chorzy 222 Patofizjologia kliniczna z tym zespołem skarżą się na brzuszne dolegliwości bólowe o zmiennej lokalizacji, wzdęcia brzucha, biegunkę i/lub zaparcie. W badaniach dodatkowych nie stwierdza się organicznej patologii jelitowej. Patogeneza zespołu jelita drażliwego jest słabo poznana, lecz najważniejszymi czynnikami zdają się być obniżenie progu odczuwania bólu trzewnego (nadwrażliwość trzewna) i zaburzenia czynności motorycznej jelit. U części chorych IBS rozwija się po przebyciu biegunki zakaźnej. Nie można więc wyklu- czyć, że podłożem IBS jest organiczne uszkodzenie jelita (ap. układu nerwowego), które nie jest obecnie wykrywalne dostępnymi metodami. Naczyniowe choroby jelit Ostre niedokrwienie rozwija się w przypadku nagłego i całkowitego odcięcia dopływu krwi (tlenu) do jelita. Sytuacja taka ma miejsce w przypadkach zatoru lub zakrzepu tętnicy bądź żyły krezkowej oraz gwałtownego spadku przepływu "krwi w obrębie drożnych naczyń tętniczych (np. posocznica, wstrząs, zaburzenia rytmu serca). W tych przypadkach często dochodzi do zawału ściany jelitowej, ze względu na długotrwały deficyt tlenowy i brak czasu na wytworzenie krążenia obocznego z sąsiadującego obszaru naczyniowego. Zatorem tętnicy krezkowej są szczególnie zagrożone osoby z migotaniem przedsionków i' sztucznymi zastawkami serca, u których materiał skrzeplinowy może powstawać w jamach serca. Niedokrwienne uszkodzenie ściany jelita rozpoczyna się od błony śluzowej i postępuje na zewnątrz, prowadząc z reguły do pełnościennej martwicy jelita. Częściowa niedrożność naczyniowa jest zwykle spowodowana miażdżycowym zwężeniem pnia tętnicy krezkowej górnej. W warunkach tych rozwija się krążenie oboczne, które zapobiega rozwojowi martwicy. Objawem przewlekłej niewydolności naczyniowej jelit jest angina brzuszna, czyli ból brzucha pojawiający się po posiłku, oraz ubytek masy ciała, wynikający głównie ze świadomego eliminowania przez chorego wysokoenergetycznych posiłków. Poposiłkowy ból jest wynikiem zaburzenia równowagi między tlenowym zapotrzebowaniem jelita w fazie trawiennej a ograniczoną możliwością sprostania temu zapotrzebowaniu. W rzadkich przypadkach przyczyną przewlekłej niewydolności naczyniowej są choroby małych naczyń jelitowych (np. guzkowe zapalenie tętnic, zapalenie naczyń związane z IgA, cukrzyca). Przewlekłe niedokrwienie jelita grubego może spowodować uszkodzenie błony śluzowej, która wykazuje dużą wrażliwość na niedotlenienie. Niedokrwienne zapalenie jelita grubego, będące najczęściej spotykaną manifestacją niedokrwiennego uszkodzenia jelit, rozwija się z reguły w lewej poło- wie okrężnicy (od zagięcia śledzionowego do esicy), czyli w miejscu, gdzie istnieją najgorsze warunki anatomiczne dla wytworzenia krążenia obocznego. W chorobie tej występuje utrata szczelności małych naczyń jelitowych i przesięk osocza (co powoduje silny obrzęk błony śluzowej i podśluzowej jelita) oraz krwawienie do błony podśluzowej i śluzowej. Błona śluzowa ulegająca martwicy złuszcza się, pozostawiając owrzodzenia. Nieswoiste choroby zapalne jelit Nazwą nieswoistych chorób zapalnych jelit (inflammatory bowel disease — IBD) obejmuje się dwie odmienne fenotypowo choroby autoimmunologiczne o nieznanej etiologii, tj. wrzodziejące zapalenie jelita grubego (ulcerative colitis — UC) i chorobę Leśniowskiego-Crohna (Crobns disease - CD). Podłożem IBD jest nieprawidłowa (nadmierna i przetrwała) odpowiedź immunologiczna na antygeny prawidłowej mikroflory jelitowej, występująca u osób z predyspozycją genetyczną i poddanych dodatkowym czynnikom środowiskowym. W rozwoju obydwu chorób czynniki genetyczne odgrywają istotną rolę. Częściej chorują ludzie określonych grup etnicznych (np. Żydzi aszkenazyjscy), a ryzyko zachorowania u rodzeństwa lub potomstwa chorych z IBD jest około 10 razy większe niżw populacji ogólnej. Szereg haplotypów HLA zwiększa lub zmniejsza podatność na wystąpienie jednej lub obu tych chorób. Mutacje genu NODYCARD15 (regulującego odpowiedź makrofagów na lipopolisacharydy bakterii) zwiększają ryzyko zachorowania na CD około _30-40 razy u homozygot i 3 razy u heterozygot. Jedno„cześnie mutacje te odpowiadają prawdopodobnie za mniej niż 1/5 wszystkich przypadków CD. W przypadku UC nie zidentyfikowano jeszcze genu tak ściśle powiązanego z chorobą. Trwają badania nad identyfikacją wielu innych genów związanych z IBD, są to m.in. dalsze geny związane z rozpoznawaniem patogenów (ILR4, OCTNI i 2), autofagią (ATG16L1, IRGM) czy różnicowaniem limfocytów (IL-23R, IL-12B, STAT3). Poszczególne geny, oprócz zwiększenia podatności na zachorowanie na IBD, wydają się determinować fenotypowe cechy choroby, np. jej lokalizację, rozległość, ciężkość przebiegu, podatność na leczenie itd. Na przykład mutacje genu NOD2/CARD15 zwiększają ryzyko wystąpienia CD u rasy białej, o lokalizacji w jelicie cienkim, prowadzącej do powstania zwężeń jelita. Z, kolei obecność haplotypu HILA DRB*0103 jest wiązana z wyjątkowo ciężkim przebiegiem UC i z lokalizacją CD w jelicie grubym. Czynnikami środowiskowymi mogącymi modyfikować podatność na IBD są: palenie tytoniu, stosowanie doustnych leków antykoncepcyjnych, stan po resekcji wyrostka - robaczkowego, zakażenia patogenami jelitowymi i antybiotykoterapia. Nie zidentyfikowano do tej pory antygenów (mikro- organizmów) inicjujących nieprawidłową odpowiedź immunologiczną. Nie jest też znany mechanizm, w jakim składniki prawidłowego mikrobiomu jelitowego mogą powodować powstanie stanu zapalnego bądź przyczyniać. się do jego rozwoju. Przyjmuje się jednak, że stymulacja antygenami tegoż mikrobiomu u osób genetycznie predys- 7 e Przewód pokarmowy ponowanych prowadzi do rozwoju przewlekłego zapalenia i uszkodzenia jelita w mechanizmie cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał i bezpośredniej. W obu chorobach dochodzi do wzmożonej aktywacji limfocytów T CD4*, choć w UC dominuje aktywacja limfocytów Th2 z odpowiednim profilem cytokin (IL-4, IL-5, IL-13) oraz komórek NKT (mających markery limfocytów T'i komórek NK) i wytwarzania IgG podklas IgG1 i IgG3, w CD natomiast aktywacja limfocytów Th1 i Th17 Zarówno w UC, jak i CD mogą występować 223 obja- wy pozajelitowe (będące w części przypadków chorobami współistniejącymi, o wspólnym podłożu genetycznym),. do których należą zapalenia stawów, tęczówki lub skóry o charakterze pyoderma gangrenosum czy erythema nodosum, a także pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych. U niektórych pacjentów objawy te wyprzedzają chorobę jelita. z odpowiednim profilem cytokin (IL-12, IL-17, IL-23, Przewlekła biegunka robach dochodzi też do aktywacji makrofagów, z wytwarzania całego szeregu cytokin prozapalnych (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a, interferon y). W jelitowych preparatach histopatologicznych obserwuje się nacieki zapalne złożone z neutrofilów, limfocytów, eozynofilów, a także makrofagów i mastocytów. Obecność tych komórek prowadzi do nagromadzenia w ścianie jelit histaminy, leukotrienów i prostaglandyn, czyli związków Biegunka jest związana ze zwiększoną objętością stolca, jego luźną konsystencją oraz zwielokrotnioną częstością wypróżnień. Przyczyny przewlekłych biegunek przedstawiono w tabeli 7.9. TNF-a) oraz synteza IgG podklasy IgG2. W obydwu cho- odpowiedzialnych za wzrost przepuszczalności naczynio- wej, obrzęk i zwiększenie wydzielania śluzu. Ważnym czynnikiem patogenetycznym w obu chorobach może być uszkodzenie bariery śluzówkowej, które umożliwia przenikanie toksyn bakteryjnych w głąb ściany jelitowej. Przebieg kliniczny UC i CD cechuje się okresowymi wzrostami aktywności zapalnej (zaostrzenia), po których dochodzi do remisji choroby, samoistnie lub w następstwie leczenia farmakologicznego.. Nieswoiste choroby zapalne wykazują odmienne umiejscowienie w jelicie. UC w większości przypadków ogranicza się do jelita grubego. Zmiany chorobowe mają charakter ciągły i symetryczny, u 95% chorych zmiany obejmują odbytnicę i mogą szerzyć się w kierunku proksymalnym: Zasięg choroby może być bardzo różny, od kilku centymetrów dystalnego odcinka odbytnicy (proctitis), do obejmującego całego jelito grube (pancofifis) i wyjątkowo końcowy odcinek jelita krętego (backwasb ileitis). CD może dotyczyć każdego. odcinka przewodu pokarmowego włącznie z przełykiem, lecz najczęściej umiejscawia się w dystalnym odcinku jelita cienkiego (ileitis terminalis) iw kątnicy. CD występuje w je- licie grubym u około 10% chorych i wymaga wtedy różnicowania z UC. W przeciwieństwie do UC zmiany zapalne w CD mają charakter nieciągły i niesymetryczny. Nieswoiste choroby zapalne jelit różnią się ponadto głębokością penetracji procesu zapalnego. UC jest zapaleniem powierzchownym, dotyczącym przede wszystkim błony śluzowej i ewentualnie podśluzowej, w której pojawiają się nadżerki, płytkie owrzodzenia, mikroropnie i pozapalne pseudopolipy. Z, kolei CD jest zapaleniem całej ściany jelitowej z tendencją do tworzenia przetok (często w okolicy odbytu), bliznowatych zwężeń jelita, szczelinowatych owrzodzeń. Typową cechą histologiczną CD jest obecność ziarniniaków w błonie śluzowej i podśluzowej jelita. Wieloletni przebieg obu chorób usposabia do rozwoju raka jelita grubego, dotyczy to zwłaszcza chorych z UC z zajęciem całego jelita grubego. W normalnych warunkach do światła przewodu po- karmowego dostaje się w ciągu doby około 9 1 płynu. Ślina, sok żołądkowy, żółć i sok trzustkowy dostarczają wspólnie około 7 | płynów, a 1,5-2 1 przypada na płyny zawarte w pożywieniu. Do jelita grubego dociera zaledwie 1,5 l płynu, a większość ulega wchłonięciu w jelicie cienkim, zwłaszcza w dwunastnicy i części proksymalnej jelita czczego. Podczas pasażu przez jelito grube, który trwa 24—48 godzin, wchłania się około 90% wody, tak więc jej zawartość w stolcu dobowym nie przekracza 150 ml. - W przypadku zaburzeń wchłaniania w jelicie cienkim jelito grube zwiększa 2—3-krotnie zdolności wchłaniania wody. Poza tym nabłonek jelita grubego jest wrażliwy na działanie aldosteronu, a więc w stanach hiperaldosteronizmu jelito grube wspomaga nerki w zatrzymywaniu sodu i wody oraz wydalaniu potasu. Zmniejszone wchłanianie jelitowe Jelito cienkie ma dużą rezerwę czynnościową w zakresie wchłaniania wody, jednak utrata znacznej powierzchni absorbcyjnej jest przyczyną biegunki. Najjaskrawszym przykładem takiej patologii jest rozległa resekcja jelita cienkiego, która w przypadku pozostawienia mniej niż 100 cm jelita czczego powoduje przewlekłą biegunkę i zespół wieloniedoborowy (tzw. zespół „krótkiego jelita”). Inną przyczyną zmniejszenia powierzchni absorpcyjnej jelita cienkiego są choroby zapalne z towarzyszącym zanikiem kosmków jelitowych, do których należą enteropatia glutenozależna (choroba trzewna), choroby pasożytnicze, np. giardiaza, zapalenie spowodowane rotawirusami oraz jelitowe reakcje immunizacyjne typu grafi-versus-bost. Jeżeli zanik kosmków dotyczy krótkiego odcinka jelita cienkiego, jak w chorobie trzżewnej, to biegunka może nie wystąpić, a choroba objawia się ubytkiem masy ciała lub niedokrwistością. Choroba trzewna (celiakia) Choroba trzewna jest enteropatią o mechanizmie autoimmunizacyjnym, która występuje u osób z predyspozycją genetyczną (posiadających haplotyp HLA-DQ2 lub HLA- "A 224 Patofizjologia kliniczna Tabela 7.9 Przyczyny biegunek w zależności od patomechanizmu Patomechanizm Zaburzenia wchłaniania przyczyny jelitowe utrata enterocytów — enteropatia glutenozależna — zapalenie radiogenne jelita — zakażenie bakteryjne, wirusowe — niedokrwienne zapalenie jelita przerost jelitowej flory bakteryjnej — uchyłki w.jelicie czczym — zwężenia jelita cienkiego — bezkwaśność żołądkowa niedrożność naczyń chłonnych (np. chłoniak, gruźlica) Zaburzenia wchłaniania: niedobór enzymów trzustkowych inaktywacja enzymów trzustkowych (np. przez HCI) zaburzenia wytwarzania żółci (brak kwasów żółciowych) Zwiększone wydzielanie jelitowe produkty guza endokrynnego (np. VIP, serotonina) leki przeczyszczające toksyny bakteryjne (np. Vibrio cholerae) kwasy tłuszczowe kwasy żółciowe (jelito grube) przyczyny pozajelitowe Zaburzenia motoryczne jelita | i ii i I Czynnik etiologiczny. nadczynność tarczycy cukrzyca twardzina układowa żołądkowo-jelitowe zabiegi chirurgiczne Czynniki osmotyczne niedobór disacharydaz jelitowych (np. laktazy) zaburzenia wchłaniania galaktozy i fruktozy leki przeczyszczające (np. mannitol, laktuloza) leki alkalizujące zawierające sole magnezu uogólnione zaburzenia wchłaniania (malabsorption) Stan zapalny błony śluzowej jelita nieswoiste zapalenie jelit bakteryjne zapałenie jelit (np. czerwonka) -DQ8) i jest spowodowana nietolerancją glutenu — białka zbóż zbudowanego w dużej części z glutaminy i proliny. Białko to występuje w pszenicy (gliadyna), życie (sekalina) i jęczmieniu (hordeina). Aktywację układu immunologicznego rozpoczyna fragment łańcucha alfa-gliadyny, który jest oporny na działanie enzymów proteolitycznych i w całości transportowany przez enterocyt do blaszki właściwej błony śluzowej. Tam, po częściowej deaminacji z udziałem transglutaminazy tkankowej (£TG), peptyd łączy się z rowkiem wiążącym antygen HLA-DQ2(DQ8) na komórkach dendrytycznych. Kompleks ten jest prezentowany limfocytom T CD4*, których aktywacja prowadzi odpowiedzi zapalnej typu Th1 i Th2, z wytworzeniem szeregu cytokin prozapalnych (IFN-y, IL.-4, IL-5, IL-6, TNF-o). Interferon gamma aktywuje makrofagi i fibroblasty do produkcji nasilających apoptozę enterocytów metaloproteinaz oraz pobudza limfocyty Tc CD8* do działaniu cytotoksycznego na komórki nabłonka jelitowego. Z kolei cytokiny limfocytów Th2 pobudzają limfocyty B do produkcji przeciwciał przeciwko gliadynie i £TG. Przeciwciała przeciwko tTG prawdopodobnie hamują różnicowanie enterocytów medio- wane przez transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-p) i przyczyniają się do zaniku kosmków. Uszkodzenie, a następnie zanik kosmków jelitowych prowadzi do drastycznego zmniejszenia powierzchni chłonnej jelita, z zaburzeniem wchłaniania m.in. żelaza, kwasu foliowego, wapnia, witaminy D. W postaci klasycznej (jawnej) dominują objawy ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, bóle brzucha, ubytek masy ciała), podczas gdy w postaci nietypowej lub niemej dominują objawy ze strony innych narządów (niedokrwistość, niedobór wzrostu u dzieci, niepłodność, osteoporoza i osteomalacja itd.). Powikłaniem nieleczonej celiakii może być rozwój T-komórkowego chłoniaka jelita cienkiego. Zespół złego wchłaniania (malabsorption syndrome) Ten etiologicznie niejednorodny zespół pojawia się w przypadku zaburzeń w procesie trawienia lub wchłaniania jelitowego. Przyczynami zespołu złego wchłaniania jest uszkodzenie kosmków jelitowych w chorobie trzewnej, niedobór enzymów trzustkowych w niewydolności egzokrynnej trzustki, utrata aktywności enzymów trzustkowych w warunkach obniżonego pH dwunastnicy, zaburzenia wchłaniania tłuszczówi związków w nich rozpuszczalnych 7 e Przewód pokarmowy «w chorobach cholestatycznych (niedobór kwasów żółciowych w jelicie), upośledzenie przepływu chłonki jelitowej w chorobach zajmujących trzewny układ limfatyczny oraz przerost flory bakteryjnej w jelicie cienkim. Objawami zespołu złego wchłaniania oprócz biegunek są objawy niedoborowe jak niedokrwistość (niedobór żelaza, kwasu foliowego, witaminy B4), osteoporoza (niedobór witaminy D, wapnia, fosforanów), obrzęki obwodowe (niedobór albumin) oraz niskie ciśnienie tętnicze (odwodnienie, hiponatremia). Zwiększona sekrecja jelitowa Do wzrostu sekrecji jelitowej dochodzi w warunkach. ekspozycji nabłonka jelitowego na substancje sekretogeńne, łączące się ze swoistymi receptorami błonowymi enterocytów, przez co uruchamiają biochemiczne sygnały przekaźnikowe, których końcowym rezultatem jest wzrost aktywności cyklicznego monofosforanu adenozyny (AMP), stężenia wapnia, inozytolu, diacyl-glicerolu i trifosforanu inozytolu. Mediatory te powodują wzrost wydzielania soku jelitowego przez enterocyty na drodze otwierania kanałów jonowych (kanały chlorkowe i wodorowęglanowe). Substancje sekretogenne mogą działać na nabłonek od strony światła jelita (np. toksyny bakteryjne, sole żółciowe, kwasy tłuszczowe) lub od strony podstawnej enterocytów, jak w przypadku peptydów przekaźnikowych (np. VIP, CGRP, kalcytonina, prostaglandyny, serotonina, substancja P). Fizjologicznym bodźcem uwalniania substancji sekretogennych jest posiłek, lecz proces ten znajduje się również pod kontrolą czynników hormonalnych hamujących wydzielanie jelitowe, którymi są noradrenalina (działająca na receptory 0-adrenergiczne), somatostatyna, neuropeptyd Y oraz enkefaliny. Najjaskrawszym przykładem biegunki sekrecyjnej jest wyrzut dużej ilości jelitowych związków sekretogennych przez nowotwory neuroendokrynne, np. wazoaktywnego peptydu jelitowego przez VIP-oma oraz 5-hydroksytryptaminy (serotoniny) przez rakowiaka. Zwiększona sekrecja jelitowa jest częstym zjawiskiem w chorobach zapalnych jelita cienkiego. Bradykinina, która jest mediatorem stanów zapalnych, jest odpowiedzialna za uwalnianie prostaglandyn i leukotrienów z limfocytów i neutrofilów znajdujących się w błonie śluzowej i podślu- zowej. Prostaglandyny (PGE2, PGF2) pobudzają swoiste receptory komórek nabłonkowych, prowadząc do wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia cAMP. W pasożytniczych chorobach jelita (np. Trichinella spiralis, Strongyłoides sterco- ralis) reakcja immunologiczna przeciwciał IgE z antygenem pasożyta prowadzi do degranulacji mastocytów z uwolnieniem histaminy, która jest silnym czynnikiem sekretogen- nym. Wydzielanie soku jelitowego może być też wymuszone obecnością związków osmotycznie aktywnych w świetle jelita (biegunki osmotyczne). Przykładem takiego mecha- nizmu jest podaż leków przeczyszczających (np. laktuloza, mannitol, siarczan magnezu) bądź anomalie enzymatyczne 225 upośledzające transport jelitowo-nabłonkowy laktozy lub glukozy. Późna nietolerancja laktozy (u dorosłych) jest stanem dziedziczonym w sposób autosomalny recesywny i objawia się zmniejszeniem aktywności laktazy wytwarzanej przez nabłonek jelitowy. Stan ten trudno nazywać chorobą ze względu na jego rozpowszechnienie — dotyczy około 50% populacji w krajach śródziemnomorskich i 70-100% populacji Indian amerykańskich czy niektórych krajów Azji i Afryki. Wtórna nietolerancja laktozy jest wynikiem uszkodzenia rąbka szczoteczkowego, np. w wyniku procesów zapalnych (celiakia, zakażenia wirusowe). Przedostawanie się do jelita soli kwasów żółciowych w chorobach zaburzających ich wchłanianie w jelicie cienkim (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, resekcja jelita krętego) prowokuje odpowiedź sekrecyjną ze strony nabłon- ka jelita grubego (biegunka żółciogenna). Zaburzenia motoryki jelitowej Pobudzenie motoryki jelitowej przez leki prokinetyczne lub hormony (np. tyroksyna w nadczynności tarczycy) upośledza proces wchłaniania w wyniku skrócenia czasu kontaktu treści pokarmowej z nabłonkiem jelita cienkiego. W chorobach powodujących neuropatię lub miopatię trzewną (np. cukrzyca, twardzina układowa) mimo spowolnienia transportu jelitowego często obserwuje się biegunki, a najprawdopodobniejszą ich przyczyną jest przerost jelitowej flory bakteryjnej. Przerosty bakteryjne jelita mogą powodować biegunkę przez dekoniugację soli kwa- sów żółciowych i zaburzenia wchłaniania tłuszczów oraz przez uszkodzenie rąbka szczoteczkowego enterocytów ze zmniejszeniem aktywności disacharydaz. Zakażenia bakteryjne jelit Biegunka pochodzenia bakteryjnego może być wynikiem sekretogennego działania toksyny bakteryjnej wytworzonej poza organizmem (np. Bacillus cereus, Stapbylococcus aureus) lub w przewodzie pokarmowym (np. patogenne szczepy Escherichia coli, Vibrio cholerae, wczesne stadia zakażeń Sal- monella, Sbigella). Zakażenia tego typu zazwyczaj nie po- wodują uszkodzenia błony śluzowej jelita. Początkowym objawem choroby są nudności i wymioty, z którymi prawie jednocześnie pojawia się biegunka, a temperatura ciała jest „prawidłowa lub miernie podwyższona. Bakterie mogą też wykazywać właściwości inwazyjne, tzn. naruszać ciągłość bariery śluzówkowej i wnikać w głąb nabłonka jelitowego (np. Campyłobacier jejuni, Versinia enterocolitica, Escherichia coli, Salmonella, Shigella). WW takich przypadkach dochodzi do uszkodzenia błony śluzowej, zaburzeń wchłaniania i zwiększonej sekrecji jelitowej. Od zakażenia do pojawienia się biegunki mijają 24—72 godziny (czas potrzebny „na namnożenie bakterii), a chorobie może towarzyszyć wysoka gorączka spowodowana bakteriemią. Wiele bakte- n 226 Patofizjologia kliniczna rii łączy dwa te mechanizmy działania i, jak w przypadku zakażenia Salmonella, Sbigella 1 Gampylobacier, miejscem sekretogennych efektów toksyn bakteryjnych jest śluzówka jelita cienkiego, a obiektem inwazyjności bakterii nabłonek jelita grubego. Bakterie różnią się między sobą siłą działania toksyn i stopniem inwazyjności. SZięełła flexneri, Cłostridium diffcile lub Escherichia coli (szczep 0157:H7) są odpowiedzialne za krwotoczne zapalenia jelit. C/ostridium difficile może być czynnikiem etiologicznym rzekomobłoniastego zapalenia jelita, które jest powikłaniem antybiotykoterapii (np. klindamycyna, linkomycyna, ampicylina, amoksycylina). loksyna Vibrio chołerae, otwierając kanały chlorkowe enterocytów krypt jelitowych, jest przyczyną wodnistych biegunek, których konsekwencją są zaburzenia elektrolitowe i odwodnienie chorego. Osobami sźczególnie narażonymi na jelitowe zakażenia bakteryjne i ich pozajelitowe powikłania są chorzy ze zmniejszoną kwasotą żołądkową oraz z wrodzonymi lub nabytymi niedoborami immunologicznymi. Choroba uchyłkowa jelita grubego Uchyłki są przepuklinowymi wypustkami błony śluzowej i podśluzowej poza ścianę jelitową przez naczyniowe kanały łącznotkankowe w błonie mięśniowej. Częstość występo- wania choroby uchyłkowej wzrasta wraz z wiekiem, a badania epidemiologiczne wskazują, że dieta ubogoresztkowa oraz przewlekłe zaparcie sprzyjają powstawaniu uchyłków. Patogeneza choroby uchyłkowej jest związana z nadmierną kurczliwością jelita i zwiększonym gradientem ciśnień między światłem jelita i jamą otrzewnową. Uchyłki występują najczęściej w esicy (ok. 95%). W wyjątkowych przypadkach przyczyną uchyłkowatości jelitowej u młodych ludzi są wrodzone choroby tkanki łącznej, jak zespół Ehlersa-Danlosa lub Marfana. U około 20% osób z uchyłkowatością jelitową występują powikłania, tzn. krwawienia z dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz ostre zapalenie uchyłków (diverticulicis). Krwawienie z uchyłków jest najczęstszą przyczyną krwawień z dolnego odcinka przewodu pokarmowego u ludzi w wieku podeszłym. Trzustka produkuje enzymy trawienne — proteolityczne, lipolityczne i glikolityczne. W trzustce znajduje się też około miliona komórek endokrynnych, jednak stanowią one zaledwie 2% masy całego narządu. Komórki te tworzą skupiska średnicy 0,2 mm, zwane wyspami Langerhansa. Najliczniejszymi komórkami endokrynnymi są komórki B (wydzielające insulinę), pozostałe to komórki A (glukagon), komórki D (somatostatyna) oraz komórki PP (polipeptyd trzustkowy). Regulacja wydzielania trzustkowego Sok trzustkowy jest wydzieliną komórek pęcherzykowych i nabłonka przewodowego. Dobowe wydzielanie soku trzustkowego wynosi od 1 do 4 litrów i znajduje się pod kontrolą złożonych mechanizmów hormonalnych oraz nerwowych, które są skoordynowane z czynnością jelita cienkiego. : Trzustka wydziela z sokiem trzustkowym około 40 g białka na dobę, którego 80% stanowią enzymy proteolityczne (trypsyna, chymotrypsyna, elastaza, karboksypeptydaza A i B). Do enzymów lipolitycznych zaliczają się fosfolipaza A, lipaza z kolipazą i esterazy. Oprócz nich trzustka wytwarza także amylazę oraz rybonukleazę i dezoksyrybonukleazę. Białka nieenzymatyczne, jak albumina, laktoferyna lub immunoglobulina A, stanowią marginalny składnik soku trzustkowego. O wielkości wytwarzania soku trzustkowego decyduje stan pobudzenia receptorów błonowych komórek pęcherzykowych i nabłonka przewodowego. Podstawowymi mediatorami pobudzającymi wydzielanie enzymów trzustkowych przez komórki pęcherzykowe są acetylocholina, uwalniana z zakończeń eferentnych nerwu błędnego, oraz cholecystokinina, działająca poprzez receptory CCK-B komórek pęcherzykowych oraz CCK-A na aferentnych włóknach nerwu błędnego. Z kolei wydzielanie wody i jonów wodox1owęglanowych przez komórki nabłonka przewodowego pobudza sekretyna, wytwarzana przez dwunastnicze komórki S. Działanie sekretyny jest potęgowane przez CCK. i acetylocholinę. Podobnie jak CCK, sekretyna działa poprzez aferentne włókna czuciowe nerwu błędnego. Pozostałymi mediatorami pobudzającymi wydzielanie trzustkowe są: VIP, GRP oraz przysadkowy peptyd aktywujący cyklazę adenylową (pituitary adenylate cyclase activating peptide — PACAP). Większość soku wydzielana jest przez trzustkę w odpowiedzi na bodziec pokarmowy. Wydzielanie podsta- wowe, międzytrawienne stanowi jedynie 10-15% całości wydzielania trzustkowego i jest regulowane przez MMC. Najważniejszym- bodźcem pobudzającym sekrecję soku trzustkowego w okresie międzyposiłkowym jest acety- locholina, uwalniana z zakończeń nerwów cholinergicz- nych. Międzyposiłkowe wydzielanie trzustkowe zapewnia mechaniczne i enzymatyczne „oczyszczanie” ścian jelita z niestrawionych resztek pokarmowych i mikroorga- nizmów. Wydzielanie trzustkowe prowokowane posiłkiem rozpoczyna się w czasie spożywania posiłku (faza głowowa) i jest kontynuowane w fazie żołądkowej, na drodze pobudzenia nerwu błędnego oraz za pośrednictwem gastryny. Największe pobudzenie komórek pęcherzykowych i nabłonkowych trzustki (70% wydzielania poposiłkowego) jest jednak związane z obecnością kwaśnej treści pokarmowej w dwunastnicy, kiedy obserwuje się wzrost objętości alka„ licznego soku trzustkowego. W fazie jelitowej wydzielania trzustkowego najważniejszą rolę odgrywają jelitowe bodźce 7 e Przewód pokarmowy hormonalne (cholecystokinina, sekretyna). W. momencie kiedy pierwsze porcje treści pokarmowej trafią do jelita krętego, produkcja soku trzustkowego zmniejsza się na- wet o 90%. Ten swoisty mechanizm „hamulca jelitowego” powoduje również zmniejszenie aktywności skurczowej żołądka, -dwunastnicy i pęcherzyka żółciowego. Mediatorami wygaszającymi poposiłkowe wydzielanie trzustkowe są somatostatyna, glukagon i jego pochodne (np. głucagon-like peptide-1 — GLP-1), polipeptyd trzustkowy oraz pep- tyd tyrozynowo-tyrozynowy (PYY). Innymi mediatorami hamującymi wydzielanie trzustkowe są galanina, peptyd związany z genem kalcytoniny (całciżonin-gene related peptide — CGRP) oraz pankreastatyna. W warunkach fizjologicznych istnieje mechanizm sprzężenia zwrotnego między stężeniem jelitowym tryp- syny, chymotrypsyny i elastazy oraz procesem wydzielania cholecystokininy i czynnością wydzielniczą komórek egzokryanych trzustki. W mechanizmie tym udział biorą trawione przez trypsynę peptydy wydzielane przez błonę jelita cienkiego, tzw. peptyd monitorujący (moniżor peptide — MP), jelitowy czynnik uwalniający CCK (/uminal CCK-releasing fuctor — LCRF) oraz peptydy uwalniające sekretynę (secre- tin-releasing peptide — SRP). Istotnym zagadnieniem jest ochrona trzustki przed samostrawieniem. Sprzyja temu wiele mechanizmów: 1) sortowanie enzymów w układzie Golgiego komórki pęcherzykowej — enzymy wydzielane przez pankreatocyty są oddzielane od innych białek (m.in enzymów lizosomalnych) i umieszczane w pęcherzykach wydzielniczych, 2) wydzielanie enzymów trzustkowych w postaci nieaktywnych proenzymów. Dopiero w dwunastnicy enterokinaza rąbka szczoteczkowego aktywuje trypsynogen do trypsyny, natomiast trypsyna aktywuje pozostałe 3) proenzymy, synteza inhibitorów trypsyny (pancreatic secretory tryp- sin inbibitor — PSTI lub serine protease inbibitor Kazal type I — SPINKI) i nieswoistych inhibitorów proteaz (a.-1-antytrypsyna, A1AT). Zapalenia trzustki Ostre zapalenie trzustki Ostre zapalenie trzustki (OZT) jest chorobą, która rozwija się w dotychczas niezmienionym narządzie, a której istotą jest wewnątrztrzustkowa aktywacja enzymów trawiennych. Spektrum choroby waha się od stosunkowo niewielkich zmian w narządzie, ograniczających się do jego obrzęku, do rozległych zmian martwiczych w trzustce i tkankach otaczających oraz powikłań narządowych będących wynikiem gwałtownej, ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (sysżemic inJlammatory response syndrome — SIRS). Mechanizmy progresji choroby do postaci martwiczej nie są w pełni poznane, główną rolę odgrywają zapewne zaburzenia mikrokrążenia trzustkowego. 227 Jeśli nie dojdzie do powikłań OZ pod postacią rozległej martwicy trzustki, istnieją szanse na powrót jej struktury i funkcji do stanu wyjściowego. Czynniki etiologiczne OZT Spośród czynników etiologicznych kamica żółciowa i alkohol są odpowiedzialne za około 80% przypadków OZ. Zapalenie alkoholowe występuje częściej u młodych mężczyzn, a zapalenie żółciopochodne u starszych kobiet. Ocenia się, że OZT rozwija się u około 5% osób z nieleczoną kamicą pęcherzyka żółciowego. W żółciopochodnej postaci OZT' przyczyną choroby jest migracja drobnych złogów z pęcherzyka żółciowego do dwunastnicy z przejściowym zablokowaniem odpływu z brodawki Vatera. Sytuacja taka może prowadzić do zarzucania żółci do przewodu trzustkowego, ale prawdopodobniejsze jest upośledzenie odpływu soku trzustkowego (bezpośrednio przez złóg przy obecności tzw. wspólnego kanału lub pośrednio, przez ucisk złogu lub obrzękniętej tkanki na ścianę przewodu trzust- kowego) przy jednoczesnym pobudzeniu trzustki do wydzielania. Mechanizm alkoholowego zapalenia trzustki nie jest znany, hipotezy zakładają bezpośrednie uszkodzenie komórek pęcherzykowych przez alkohol lub jego metabolity, wydzielanie pod wpływem alkoholu soku trzustkowego o nadmiernej zawartości białka, co ma prowadzić do niedrożności drobnych przewodzików wyprowadzających, czy nagłe uwolnienie nieprawidłowo aktywowanych enzymów trzustkowych. Innymi przyczynami OZT mogą być defekty metaboliczne (np. hipetriglicerydemia, hiperkalcemia w nadczynności przytarczyc) oraz stosowanie leków (np. kortykosteroidy, tiazydowe leki moczopędne, furosemid). Przyczyną OZT może być też zakażenie wirusowe oraz uraz mechaniczny jamy brzusznej. Stosunkowo częstą przyczyną OZT jest uszkodzenie trzustki w wyniku zabiegów medycznych (endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna, operacje chirurgiczne, operacje w krążeniu pozaustrojowym). Poza tym guzy nowotworowe trzustki lub brodawki Vatera mogą wywoływać OZ! w identycznym jak w postaci żółciopochodnej mechanizmie upośledzenia odpływu soku trzustkowego. Patogeneza OZT Niezależnie od etiologii, pierwotnym zdarzeniem w łańcuchu patogenetycznym OZT jest aktywacja trypsynogenu do trypsyny w obrębie komórek pęcherzykowych, która prowadzi do aktywacji pozostałych proenzymów. Zaburzeniu ulega proces segregacji białek enzymatycznych w komór- kach, z tzw. ko-lokalizacją enzymów sekrecyjnych i lizosomalnych (katepsyny B), co zwiększa wewnątrzkomórkową aktywację trypsynogenu. Zwiększa się także wydzielanie enzymów przez podstawno-boczną część komórek pęcherzykowych do tkanki śródmiąższowej, co dalej nasila martwicę komórek i uszkodzenie naczyń krwionośnych. Jeśli aktywacja enzymów 228 Patofizjologia kliniczna W dalszym przebiegu choroby najgroźniejszym powikłaniem jest translokacja bakterii jelitowych do martwej okołotrzustkowej tkanki tłuszczowej. Stan ten często jest punktem wyjścia posocznicy i wtórnej do niej niewydolności wielonarządowej. trzustkowych przekracza wydolność opisanych mechanizmów antyproteolitycznych (PSTI i A1LAT), to ich aktyw„ność proteolityczna uruchamia kaskadową reakcję zapalną. Dochodzi do obkurczenia naczyń i zastoju krwi w obrębie mikrokrążenia, z następowym niedokrwieniem i niedotlenieniem. trzustki, zwiększeniem przepuszczalności naczyń i obrzękiem narządu. Czynnikiem aktywującym proces zapalny jest między innymi aktywacja układu dopełniacza prowadząca do napływu i pobudzenia makrofagów i granulocytów wielojądrzastych. Komórki te wydzielają cytokiny prozapalne (IL-1, -6, -8, -18, TNFa), Przewlekłe zapalenie trzustki Czynniki etiologiczne Przewlekłe zapalenie trzustki (PZT) jest procesem zapalnym powodującym nieodwracalne zmiany tego narządu pod postacią zaniku miąższu i włóknienia, z postępującą niewydolnością egzokrynną (biegunka tłuszczowa) i endokrynną (cukrzyca). Alkohol jest odpowiedzialny za 90% przypadków PZI. U pozostałych 10% chorych przyczynę PZT rzadko udaje się ustalić. W ostatnich latach zebrano możliwe czynniki etiologiczne PZT w klasyfikację TIGAR=-O, obejmującą przyczyny toksyczno-metaboliczne (I: alkohol, nikotyna, hiperkalcemia, hiperlipidemia, leki), idiopatyczne (I: 2/3 przypadków niealkoholowego PTZ), genetyczne (G: mutacje genów trypsynogenu, SPINKI1, CFTR i niedobór metabolity kwasu arachidonowego (protaglandyny, leukotrieny, czynnik aktywujący płytki), enzymy proteolityczne i lipolityczne oraz wolne rodniki tlenowe, powodując dalsze uszkodzenie mikrokrążenia trzustkowego, zwiększenie przepuszczalności naczyń, zakrzepy i krwawienia. | Niedokrwienie, zwłaszcza z następową reperfuzją, prowadzi do nasilenia generacji wolnych fodników tlenowych. Wszystkie te zmiany w konsekwencji prowadzą do martwicy komórek trzustkowych. Nie jest jednak jasne, dlaczego u 4/5 chorych choroba ulega samoograniczeniu do postaci obrzękowej, a u pozostałej 1/5 dochodzi do częściowej lub całkowitej martwicy narządu. | Uwolnione enzymy i produkty kaskady zapalno-metabolicznej przedostają się do okołotrzustkowej tkanki tłuszczowej, przestrzeni zaotrzewnowej, a także do krwi i chłonki, skąd rozprzestrzeniają się do innych narządów. Produktem aktywacji fosfolipazy A2 jest cytotoksyczna lizolecytyna, uszkadzająca fosfolipidy błonowe, a efektem działania aktywnej elastazy jest uszkodzenie naczyniowej tkanki łącznej z wtórną martwicą, mikrozakrzepami i krwawieniem śródmiąższowym. Na powikłania miejscowe są szczególnie narażeni chorzy otyli, z dużą masą trzewnej tkanki tłuszczowej, która może ulegać rozległej martwicy. Uwolnienie do krążenia ogólnego enzymów i cytokin prowadzi do rozwoju zespołu układowej odpowiedzi zapalnej (SIRS) i wtórnej do niego niewydolności wielonarządowej. Kininy jako związki wazoaktywne mogą powodować wstrząs naczyniowy z powodu zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego; częstym powikłaniem prowadzącym do zgonu jest zawał mięśnia sercowego. W płucach pod wpływem czynników wazoaktywnych dochodzi do otwierania tętniczo-żylnych połączeń naczyniowych, a fosfolipaza A2 i elastaza niszczą surfaktant pęcherzykowy oraz uszkadzają błony pęcherzykowo-włośniczkowe. W wyniku tych zjawisk krew tętnicza jest gorzej utlenowana, a w najcięższych przypadkach OZT rozwija się niewydolność oddechowa (ARDS). Stosunkowo często dochodzi do objawów skazy krwotocznej pod postacią trombocytopenii lub zespołu wykrzepiania wewnątrznaczyniowego. Ostra niewydolność nerek jest wynikiem m.in. hipowolemii i obniżenia ciśnienia tętniczego. OZT wiąże się też z zaburzeniami metabolicznymi polegającymi na niewydolności komórek B (hiperglikemia) oraz wytrącaniu wapnia w ogniskach martwicy tkanki tłuszczowej (hipokalcemia). A1AT), autoimmunizacyjne (A), nawracające (recurrenź, R: nawracające OZT, choroby naczyń, popromienne) oraz zaporowe (obstructive, O: trzustka dwudzielna, nowotwór trzustki, pourazowe uszkodzenie przewodu trzustkowego, zaburzenia czynności zwieracza Oddiego). Patogeneza PZT Patogeneza PZ/T również nie jest w pełni wyjaśniona. Jedna z teorii zakłada, że pod wpływem przewlekłego działania czynnika uszkadzającego dochodzi do przetrwałej aktywacji komórek gwiaździstych, wytwarzających kolagen i inne * składniki tkanki łącznej, co w konsekwencji prowadzi do włóknienia narządu. Powtarzające się epizody zaostrzenia choroby z kolei prowadzą do stopniowego ubytku czynnego miąższu trzustki w wyniku martwicy pankreatocytów. Stosunkowo łatwo jest zrozumieć patogenezę PZIT o podłożu genetycznym. W tej grupie PZT czynnikiem uszkadzającym jest okresowa aktywacja trypsynogenu, np. z powodu mutacji (PRSS1) powodującej oporność tego białka na autoinaktywację przez trypsynę czy z powodu niedoboru SPINK1. W grupie PZT o etiologii obstrukcyjnej mechanizm choroby odpowiada występującemu w żółciopochodnym OZ, choć dynamika procesu jest daleko mniejsza. Cechą alkoholowego PZT jest śródmiąższowe i śródprzewodowe wytrącanie kryształów węglanu wapnia, jednak patomechanizm tego zjawiska nie został dotychczas wyjaśniony. Trzustka dysponuje dehydrogenazą alkoholową, która metabolizuje alkohol do aldehydu octowego. Nadmiar al- dehydu octowego powoduje wzrost syntezy triglicerydów „i stluszczenie komórek pęcherzykowych trzustki. Ponad- 7 e Przewód pokarmowy to alkohol na drodze aktywacji układu cholinergicznego sprawia, że stężenie białek w soku trzustkowym jest pod- wyższone, w tym także stężenie trypsynogenu, laktoferyny i litostatyny. Litostatyna jest glikoproteiną, gromadzoną wraz z zymogenem w ziarnistościach komórek pęcherzykowych. Fizjologiczną rolą litostatyny jest hamowanie procesu wytrącania białka w przewodach trzustkowych. U chorych z alkoholowym PZT stwierdza się nieprawidłową postać łatwo hydrolizującej litostatyny (pancreatic stone protein — PSP), która jest głównym składnikiem wewnątrzprzewodowych strątów białkowych stanowiących macierz, na której wytrącają się kryształy węglanu wapnia. Ponieważ wapniejące zapalenie trzustki rozwija się tylko u części alkoholików, istnieje podejrzenie, że u podłoża alkoholowego PZT' leży defekt genetyczny syntezy litostatyny. Wytrącanie białek zaburza przepływ soku trzustkowego, co prowadzi do zmian degeneracyjnych nabłońka przewodów trzustkowych i jest przyczyną zapalenia okołoprzewodowego. W wyniku tych procesów kontury przewodów trzustkowych stają się nieregularne, w ich otoczeniu pojawiają się torbielki retencyjne, a zraziki ulegają postępującemu włóknieniu i zanikowi. W PZ stężenie enzymów trzustkowych w dwunastnicy jest zmniejszone, a więc mechanizm sprzężenia zwrotnego powoduje przewlekłe pobudzanie komórek egzokrynnych trzustki. Może to sprawiać, że u chorych z PZT ciśnienie przewodowe soku trzustkowego jest podwyższone, nawet w przypadku nieobecności zwężeń pozapalnych, co może być jedną z przyczyn bólu w PZT. W zaawansowanej fazie choroby dominującym objawem są cechy niewydolności trzustki. Przyczyną zespołu złego wchłaniania jelitowego jest zaburzenie procesu trawienia tłuszczówi białek z powodu niedoborów enzymów trzustkowych. Stolec zawiera dużą ilość tłuszczu (steatorrkea), a konsekwencją ich utraty jest też niedobór witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. W ciężkich postaciach PZT stwierdza się niedobór białka i witaminy Bqą. Że względu na zmniejszenie liczby komórek układu wyspowego u chorych z PZT występują zaburzenia gospodarki węglowodanowej pod postacią upośledzenia tolerancji glukozy lub jawnej cukrzycy. Autoimmunizacyjne zapalenie trzustki Mianem autoimmunizacyjnego zapalenia trzustki (aużoim- mune bancreatitis - AIP) określa się dwie różne postacie za- palenia trzustki o nieznanej przyczynie, spełniające kryteria zapalenia przewlekłego (przewlekłe zapalenie + włóknienie) i reagujące na leczenie kortykosteroidami. W typie 1 AIP dochodzi do nacieku zapalnego miąższu trzustki limfocytami T CD4* oraz plazmocytami wykazującymi na powierzchni ekspresję I[gG4, a u części chorych obserwuje się zwiększenie stężenia IgG4 w surowicy, choć IgG4 nie bierze udziału w procesie patogenetycznym. Oprócz włóknienia, charakterystyczną cechą tej postaci 229 ATP jest zarostowe zapalenie żył. W typie 1 ATP choroba może być ograniczona do trzustki, może też zajmować wiele innych narządów (m.in. drogi żółciowe, ślinianki, gruczoły łzowe, tarczycę, przestrzeń zaotrzewnową, węzły chłonne i inne). W związku z tym uważa się, że typ 1 AIP jest trzustkową manifestacją tzw. choroby zależnej od IgG4. W typie 2 AIP obserwuje się w trzustce naciek granulocytowy prowadzący do zniszczenia nabłonka przewodów wyprowadzających i-nie obserwuje się plazmocytów 1gG4+ ani zwiększonego stężenia IgG4 w surowicy. Charakterystycznym objawem obydwu postaci AIP jest występowanie żółtaczki mechanicznej wywołanej uciskiem powiększonej trzustki na drogi żółciowe. Niezależnie od typu nieleczone AIP prowadzi do rozwoju niewydolności trzustki tak jak w innych przypadkach PZT, ale proces ten jest stosunkowo szybkii do rozwoju niewydolności narządu może dojść w ciągu kilku miesięcy. Uszkodzenie trzustki w mukowiscydozie Mukowiscydoza jest chorobą wieloukładową, charakteryzującą się wzrostem lepkości wydzielin gruczołowych, które są przyczyną niedrożności cew gruczołowych w obrębie oskrzeli, ślinianek, przewodu pokarmowego, dróg żółcio- wych, układu moczowo-płciowego i trzustki. Przyczyną choroby jest mutacja genu CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) odpowiadającego za syntezę kanału chlorkowego w błonie komórkowej. Zastój soku trzustkowego w obrębie zrazika powoduje powstawanie retencyjnych torbielek, uszkodzenie komórek pęcherzykowych i włóknienie zrazików trzustkowych, a także wtórne zaka- żenia bakteryjne. W ciężkich postaciach mukowiscydozy dochodzi do rozwoju niewydolności zewnątrzwydzielniczej (prowadzącej do niedożywienia) i wewnątrzwydzielniczej (cukrzycy.z niedoboru insuliny, cukrzycy insulinozależnej). Mukowiscydoza jest najczęstszą przyczyną niewydolności trzustki u dzieci. Nowotwory neuroendokrynne trzustki Endokrynne komórki układu wyspowego trzustki mogą być punktem wyjścia rozrostu nowotworowego. Nazwa nowotworu neuroendokrynnego pochodzi od wywarzanego peptydu, jakkolwiek guz może uwalniać liczne peptydy. Chociaż nowotwory neuroendokrynne mogą wykazywać rozmaite lokalizacje narządowe, to najczęściej rozwijają się one w trzustce. Wyjątkiem jest rakowiak, który występuje zwykle w wyrostku robaczkowym, jelicie cienkim lub oskrzelu. Niektóre nowotwory jak insulinoma mają zazwyczaj charakter łagodny, a inne, jak somatostatinoma i glucagonoma, wykazują zwykle przebieg typowy dla nowotworu złośliwego, jednak w porównaniu z innymi nowotworami złośliwymi charakteryzuje je powolny wzrost i długi okres przeżycia chorych. 230 Patofizjologia kliniczna Tabela 7.10 Kliniczne i biochemiczne cechy nowotworów neuroendokrynnych Nowotwór Częstość (%) Objawy Złośliwość (%) 90 Peptydy Rakowiak* 55 "flush skórny, poty, biegunka, ból brzucha, duszność Insulinoma 25 hipoglikemia, poty, tachykardia, bóle głowy, drżenia rąk