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Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA TEMA 12: HEPATITIS VIRALES: VHB y VHD Profesor: Isidoro Narváez Rodriguez Este es el primer tema que...

Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA TEMA 12: HEPATITIS VIRALES: VHB y VHD Profesor: Isidoro Narváez Rodriguez Este es el primer tema que vamos a ver con este profesor. Advierto de que en todos sus temas recuerda que ha subido una carpeta con bibliografía complementaria al campus virtual, es básicamente según él para consultar dudas y darnos cuenta de si se confunde en clase. Las hepatitis virales son enfermedades infecciosas causadas por distintos virus, pueden ser virus: Hepatotropos: VHA, VHB, VHC, VHD, VHE (VHF, Virus GB tipo C y Virus TTV) Su lecho fundamental de actuación es el propio hígado, donde causan el daño principal de forma directa (hígado -> órgano diana del virus) No hepatotropos: afectan al hígado de forma indirecta, ya que este no es su principal órgano diana. Por ejemplo, el CMV, virus de Epstein Barr… Tienen en común que todos producen inflamación y necrosis hepatocelular, y presentan una clínica similar; pero se diferencian en la historia natural, el diagnóstico y el tratamiento. En este tema vamos a ver dos virus: virus de la hepatitis B y virus de la hepatitis delta (D). Como en ambos trataremos muchos apartados, dividiré el tema en dos partes para que sea más fácil de seguir. PRIMERA PARTE: HEPATITIS B 12.1. VIROLOGÍA El virus de la hepatitis B pertenece a la familia Hepadnaviridae, y tiene un tamaño de 40-42 mm. Su genoma es ADN de doble cadena, que codifica una transcriptasa inversa (IMPORTANTE: es el único virus de hepatitis que es de ADN). Esta enzima permite fabricar las proteínas que constituyen el virus, lo cual es importante en la transcripción viral. Posee una envoltura lipoproteica externa y una parte interna o core: proteínas de la nucleocápside. Además, produce proteínas de envoltura del virión (HBsAg: antígeno de superficie) (Ag muy importante, lo veremos más adelante) El genoma del virus tiene 4 marcos abiertos de lectura: S, P, C y X. Estos codifican proteínas que se solapan en las cadenas: Tema 12 1 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA  Proteínas de superficie  Proteínas del core  Polimerasa  Proteína X, cuya función es desconocida. ENVOLTURA La envoltura del virus puede contener tres proteínas (que para que nos acordemos, tienen las siglas de la talla de la ropa): Proteína S: codifica el antígeno S o antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg, también se le conoce como antígeno Australia). Esta proteína puede alargarse, dando lugar a las dos siguientes. Proteína M Proteína L Parte del gen que codifica para la proteína S es el determinante “a”, este fragmento no suele variar y es la diana de nuestros anticuerpos y las vacunas para poder neutralizar el antígeno S. CORE O NUCLEOCÁPSIDE Estructura que se encuentra por dentro de la envoltura, formada por 180 unidades de antígeno core (HBcAg). El core envuelve y protege al ADN y a la polimerasa. El anticuerpo contra el antígeno core (anti – HbcAg) es indicativo de que en algún momento de nuestra vida hemos estado en contacto con el virus de la hepatitis B. POLIMERASA Es una transcriptasa inversa codificada por el gen P. este virus, al ser ADN, puede entrar en el núcleo celular del hepatocito (esto lo diferencia del virus A y C, que no pasan al núcleo por ser ARN). Tema 12 2 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA La presencia de polimerasa indica que el virus está activo actualmente: gracias a las técnicas de detección de DNA actuales, podemos fijarnos en la polimerasa para determinar si el virus está activo o no. En la literatura antigua se buscaban otros antígenos, tal como comentaremos más tarde, pero hoy día el DNA es el que nos marca si el virus está activo. PROTEÍNA X Sus funciones no son completamente conocidas, aunque se sospecha que es un activador transcripcional. PRESENCIA SÉRICA DE VIRIONES Son partículas que no tienen DNA, por lo que no tienen capacidad de infectar; aunque sí son sustancias inmunogénicas. Están compuestas por proteínas S, L y M. Los viriones se deben a que la polimerasa produce proteína S en exceso y estas se organizan y forman acúmulos, pero sin contenido genético. Como no hay genes, no pueden producir infección, pero sí tienen los antígenos para producir reacción inmunológica. Otras posibles formas virales son las partículas filamentosas y los virus incompletos. Son acúmulos de antígenos dispuestos de manera específica. HBeAG Estas son las siglas de “Antígeno E de la hepatitis B”, el cual está formado por la proteína del core y 30 aminoácidos más en su extremo proximal (en la región “precore”). Los virus que lo portan son variantes salvajes, es decir, no han sufrido mutaciones. Por tanto, podemos decir que es un antígeno original de la VHB sin mutación. Las mutaciones en la región precore dan lugar a la variante e-minus; una variante de la hepatitis B en la cual no se sintetiza el antígeno E. En estos casos el antígeno E no se detecta en sangre, siendo la variante más común en la zona mediterránea. Es decir, en nuestro medio, es frecuente encontrarnos con pacientes con hepatitis B en los que no detectamos el antígeno E en sangre. La detección de este antígeno en sangre implica replicación viral, por lo que tradicionalmente se ha utilizado para comprobar si efectivamente el virus se estaba multiplicando. TOCHO: pero como hoy podemos analizar el DNA en sangre, lo que realmente implica la replicación viral no es tanto el antígeno E, sino el antígeno DN. De manera que, aunque tradicionalmente se utilizaba la detección del antígeno E como diagnóstico para saber si la infección estaba activa, como actualmente contamos con la posibilidad de detectar el DNA viral, esto es lo que se suele hacer y así evitamos falsos negativos en los casos de variante e-minus (que encima es muy frecuente en nuestro medio). Tema 12 3 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA 12.2. REPLICACIÓN VIRAL Durante la replicación, el virus de la hepatitis B es el único que pasa por el núcleo. Esto es importante porque, aunque no necesita integrar el ADN en el genoma del huésped para la síntesis del ARN viral, integra parte de su ADN en el cromosoma del hepatocito en fragmentos o íntegro de forma totalmente aleatoria. Es decir, un paciente que haya pasado la hepatitis B sigue teniendo en su ADN parte del material genético del virus. Estos fragmentos son, además, cancerígenos, aunque no replicativos. De ahí, el alto riesgo de sufrir cáncer de hígado en pacientes crónicos o que hayan pasado la enfermedad (¡¡EXAMEN!!) 12.3. PREVALENCIA Encontramos 300 millones de portadores, siendo la 9ª causa de muerte en el mundo. Además, supone el 5- 10% de casos de hepatitis crónica, cirrosis y hepatocarcinoma. PATRONES EPIDEMIOLÓGICOS  Áreas endémicas: Extremo Oriente, África subsahariana, Asia. Encontramos un 8-15% portadores; con una alta propagación vertical (de madres a hijos).  Áreas de endemicidad intermedia: Japón, Europa del Este, Sudamérica y Asia central. Hay un 2-7% portadores; y afecta a niños y adultos. Son países en vías de desarrollo en los que la vacunación no es tan estricta.  Áreas de baja endemicidad: países desarrollados. Existen menos de un 2% de portadores; siendo los adultos de riesgo los usuarios de drogas por vía parenteral (UDVP) e inmigrantes. La gráfica de la izquierda muestra cómo ha ido decayendo la enfermedad desde que se descubrió la vacuna y desde que comenzó a administrarse; así como el uso de los diferentes métodos diagnósticos. El personal sanitario, si no ha sido vacunado de la hepatitis B, debe ser inmunizado. Tema 12 4 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA Los métodos gracias a los cuales ha disminuido considerablemente el contagio de la enfermedad son:  Vacunación. En países desarrollados comenzó a administrarse la vacuna desde los años 60, en un principio en adultos y adolescentes, y desde hace poco, se da ya en recién nacidos.  Cribado de las donaciones de sangre  Campañas preventivas: evitar comportamientos de alto riesgo: o Consumo de drogas por vía parenteral o Relaciones sexuales de riesgo o Tatuajes-piercing en condiciones no higiénicas o Procedimientos médicos invasiones en condiciones no seguras. Hace unos 40 años era común que no se desechasen las gujas de las vacunas y simplemente se “esterilizasen”, pero no es un método totalmente higiénico y seguro y puede ser la causa de transmisión de muchas enfermedades; así que si llega un paciente mayor habría que preguntarle si de niño le pincharon con agujas no desechables. De manera que, actualmente, los casos de hepatitis B que se suelen producir en países desarrollados son debidos a conductas de alto riesgo o en inmigrantes. 12.4. VÍAS DE TRANSMISIÓN  PERINATAL (VERTICAL) Se da en mujeres que tienen el antígeno E positivo (HBeAg+), con una alta viremia (contagio del 90%). Estas mujeres sufren una fase aguda asintomática durante el 3º mes de embarazo. La transmisión al bebé se suele producir durante el parto, siendo niños que cronifican con mucha frecuencia (95%) en el futuro (es decir, cuando el niño crezca, probablemente sufrirá una hepatitis B crónica).  HORIZONTAL Se da entre niños de zonas endémicas, centro de discapacitados, sitios con mala higiene…  VÍA SEXUAL Se produce en personas con gran promiscuidad y prácticas de riesgo. Además, el contagio se ve favorecido si tienen alta viremia (cuántos más virus en sangre, mayor facilidad para el contagio). Pueden darse en zonas de baja endemicidad.  UDVP (uso de drogas por vía parenteral): por compartir jeringuillas.  TRANSFUSIONES DE SANGRE Y DERIVADAS. Esto es algo casi anecdótico, ya que el contagio de hepatitis B derivado de la transfusión sanguínea ya no se produce en la actualidad (salvo que lo hagamos en periodo ventana: cuando el paciente está recién contagiado, en fase de incubación, y todavía no tenemos datos sobre ello) Tema 12 5 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA  Otros: pinchazos accidentales, tatuajes, acupuntura, piercing, mala esterilización, …. 12.5. GENOTIPOS La polimerasa no tiene capacidad de corregir errores durante la replicación, lo cual provoca una alta tasa de mutación que complica el manejo de este virus. Estas mutaciones producen varios genotipos (8 bien definidos) de la A a la H, y casi todos comparten el mismo epítopo inmunodominante: determinante “a” del gen de la envoltura, diana del Anti-HBs (anticuerpo contra el antígeno de superficie). Este trocito del antígeno de superficie (el determinante “a”) no suele mutar, lo cual nos favorece a la hora de actuar contra el virus: los anticuerpos contra el antígeno S van dirigidos contra esta pequeña zona. La tabla no hay que saberla. Os la pongo por si la queréis leer por curiosidad. El profesor ha dicho que él no lo preguntará en el examen, porque en el virus de la hepatitis B los genotipos no tienen mucha importancia; pero no sabe si es algo que se pregunte en el MIR. MUTACIONES Las mutaciones sí son importantes y hay que saberlo. MUTACIONES EN EL GEN S Anteriormente hemos comentado que la región “a” del epítopo dominante no muta. Sin embargo, de forma puntual, se puede la sustitución de glicina a adenina en el codón 145 de la región “a” del epítopo inmunodominante, lo cual provoca una menor afinidad del Anti-HBs por el HBsAg. Incluso puede que no lleguemos a detectar el HBsAg (el análisis del suero puede dar negativo al antígeno de superficie). Se suele producir en:  Neonatos de madres portadoras  Trasplantados hepáticos Es decir, son pacientes que tienen mucha carga inmunogénica. Ejemplo: pacientes politransfundidos, pacientes con diálisis, etc. Tema 12 6 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA Como consecuencia, la gammaglobulina anti-VHB (vacuna) deja de ser útil contra el virus, ya que su diana ha mutado. Afortunadamente, esta mutación es rara (aunque se pueden ver casos) MUTACIONES EN EL GEN DEL PROMOTOR DEL CORE Y PRECORE Estas mutaciones darán lugar a la variante e-minus, en la cual, recordemos, no se expresa el antígeno E (el antígeno E será negativo). Es la mutación más frecuente. Se produce por la sustitución de glicina por arginina en nucleótido 1896, la cual impide la producción y secreción de HBeAg. Es la variante más frecuente en nuestro medio, ya que es la forma en la que se presentan el 75% de la hepatitis B. Clínicamente estos pacientes son:  HBeAg (-)  AntiHBe (+). La proteína E sí se sintetiza y por eso el anticuerpo específico también se produce, lo que falta en esta mutación es la parte del antígeno en sí de la proteína E, por eso el antígeno E sí es negativo.  Pueden ser ADN (+) Además, se caracterizan porque las lesiones son más agresivas. En la mayoría de la bibliografía sobre la hepatitis B vamos a ver que se centran en la variante salvaje (la que sí expresa antígeno E) y hay muy poca información sobre la variante e-minus, esto se debe a que en los países anglosajones y más influyentes de Europa (que son los que suelen realizar estos artículos) la variantesalvaje es la más frecuente. MUTACIONES EN EL GEN DE LA POLIMERASA Es el resultado del tratamiento antiviral con análogos de nucleósidos, los tratamientos que usamos hoy en día (principalmente los de primera generación, que era los que usábamos al principio). Consisten en sustituciones en la región YMDD del dominio catalítico de la polimerasa, lo cual provoca resistencia a antivirales. Es la manera que tiene el virus de “escaparse” del tratamiento (como la resistencia antibiótica de las bacterias) 12.6. PATOGENIA Frente al virus desarrollamos una respuesta innata (basada en los natural killer) y una adquirida posterior. Si falla esta respuesta, la enfermedad se va a cronificar. Las mutaciones anteriormente comentadas son las responsables del escape de esta barrea. El daño recae sobre el hepatocito produciendo su lisis y liberando así las transaminasas; por este motivo se ven elevadas en las analíticas. En la diapositiva pone: Respuesta innata, precoz: natural killer (citoquinas inhibidoras del virus) Tema 12 7  Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA Respuesta adquirida, posterior: o Lisis hepatocitos por citoquinas: interferóngamma y FNT alfa o Respuesta de linfocitos T: CD4 y CD8 o Restricción del CMH I y II o Si fracasan: cronicidad Las mutaciones favorecen el “escape” a las respuestas inmunitarias. TRANSAMINASAS:  GOT = AST: aspartato aminotransferasa. Presentes en: hígado, el corazón y el tejido muscular.  GPT = ALT: alanina aminotransferasa o alanina transaminase. Es más específica del hígado.  GGT: Gammaglutamil transpeptidasa. Indica inducción enzimática hepática.  FA: Fosfatasa alcalina. Se encuentra en hígado, huesos y sistema digestivo.  Bilirrubina total, directa e indirecta. Indica afectación hepática y patología biliar 12.7. CLÍNICA INFECCIÓN AGUDA Es similar a otras hepatitis agudas, pudiendo ir desde asintomática hasta fulminante (aunque esto último ocurre en raras ocasiones: 5x):  < 6,3 Kpa: no fibrosis  > 9,4 Kpa: fibrosis significativa  > 13,1 Kpa: cirrosis o Biomarcadores: menor precisión diagnóstica  FIB-4, es el que se utiliza:  FIB-4 = (edad x AST)/(plaquetas x vALT)  2000 2. El daño hepático (el grado de afectación histológica) 3. El nivel de transaminasas (la afectación bioquímica) Para averiguar en qué nivel de daño nos encontramos, podemos realizar estudios no invasivos como análisis de sangre o el fibroscan. Tema 12 20 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA LEER SÓLO:)  Todos los pacientes con hepatitis B crónica (ya sea HBeAg-positivo o negativo), definida por HBA DNA > 2000 lU/ml ALT > ULN y/o al menos moderada necroinflamación o fibrosis hepática han de ser tratados.  Pacientes con cirrosis compensada o descompensada, con algún nivel detectable de HBV DNA y niveles de ALT no importantes necesitan tratamiento.  Pacientes con HBV DNA > 20.000 lU/ml y ALT > 2xULN han de ser tratados sin importar el grado de fibrosis.  Pacientes con hepatitis B crónica HBeAg-positivo definido por ALT normal persistente y altos niveles de HBV DNA, deberían ser tratados si son mayores de 30 años, sin importar la severidad ni las lesiones histológicas.  Pacientes con hepatitis B crónica con HBeAg-positivo o negativo e historia familiar de hepatocarcinoma o cirrosis y manifestaciones extrahepáticas pueden ser tratados incluso si las indicaciones típicas de tratamiento no se han cumplido. Debemos tener en cuenta que el tratamiento de la hepatitis crónica se basa en la reducción de la carga viral, por lo que estos pacientes estarán medicados de por vida. Es decir, debemos ser muy cuidadosos con los efectos secundarios de cada fármaco. RESISTENCIAS AL TRATAMIENTO Con la LAM (lamivudina) al 5º año de tratamiento el 80% de los pacientes presentaba resistencia, esto se debía a mutación en el gen de la polimerasa. Ahora con los nuevos fármacos (TDV y ETV, siglas de “tenofovir” y “entecavir”) no hay ninguna resistencia o casi ninguna. *En la tabla Entecavir tiene Además, estos últimos apenas tienen efectos secundarios, resistencia del 1%. Esto en realidad únicamente debemos tener en cuenta que se eliminan por vía renal, no es así, lo que pasa que en el por lo que hay que ajustar sus dosis en función de los parámetros estudio que se hizo para registrar el renales. fármaco tuvieron la mala suerte de que 1 paciente dio resistencias y este estudio es el que se ha ido usando de referencia y además no se han realizado otros, pero la verdad es que no se ha vuelto a producir ningún otro caso. En conclusión, que con Entecavir en concreto, la tabla de resistencias no es fiable. En resumen: Tenofovir y Entecavir* son los fármacos más eficaces, con los que menos resistencias aparecen y los Tema más 12 seguros (porque apenas tienen efectos secundarios) 21 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA MANEJO DEL TRATAMIENTO Ante una infección del virus B observaremos la carga viral, las transaminasas y el daño hepático; y según el resultado de estos parámetros, decidiremos el tratamiento. El momento en el que tenemos indicación de tratamiento es generalmente cuando la carga viral es positiva y cuando las transaminasas están elevadas. TRATAMIENTO EN EL EMBARAZO A todas las embarazadas se les hace un test de virus de hepatitis B y C y del VIH. ¡¡IMPORTANTE!! El fármaco con menos efectos teratógenos es el tenofovir; mientras que el ENTECAVIR NO ESTÁ RECOMENDADO. El único fármaco seguro que podemos utilizar es TENOFOVIR* *Aún así tened en cuenta que el tenofovir no es teratógeno, pero tampoco es inocuo. La hepatitis B en el embarazo solo se trata en el primer trimestre si es grave y si la enfermedad está avanzada. Si no, lo ideal es aguantar hasta el final del segundo trimestre y evaluar el tratamiento en función de la carga viral; siendo diferente si la carga viral inferior a 200.000 o es superior a 200.000. Es decir, el punto de corte está en 200.000 Ul/ml. El protocolo a seguir en caso de encontrar una mujer embarazada con una infección por hepatitis B sería el siguiente: Primer trimestre: evaluar la replicación del HBV y la enfermedad hepática. Si encontramos una enfermedad activa o una fibrosis avanzada, consideramos iniciar el tratamiento con tenofovir. Final del segundo trimestre: cuantificar HBV DNA y los niveles de ALT. Tema 12 22 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA o HBV DNA < 200.000: vigilancia, y el recién nacido recibirá HBIG (inmunoglobulinas) y la vacuna contra el virus al nacimiento. o HBV DNA > 200.000: consideramos iniciar tratamiento con tenofovir, lamivudina o telbivudina en la semana 28-32. Lo ideal es el tenofovir, porque la lamivudina y telbivudina dan resistencias a largo plazo. Del mismo modo que en el caso anterior, el recién nacido recibirá HBIG (gammaglobulinas) y la vacuna contra el virus al nacimiento. REACTIVACIONES Se ha establecido un protocolo de actuación en caso de reactivaciones del VHB. En su realización han colaborado otras especialidades que pueden administrar inmunoterapia, fármacos biológicos y quimioterápicos (oncología, reumatología, traumatología, neurología…) Como norma general, pondremos tratamiento antiviral como profilaxis siempre que encontremos asociadas las dos siguientes circunstancias:  Anti-HBc + (anti-core positive)  Tratamiento concomitante de alto riesgo: o Si se emplean anticuerpos monoclonales como Rituximab o TMO o Corticoides añadidos a cualquier tratamiento QT Tema 12 23 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA Esto se debe a que, como hemos mencionado anteriormente, a los pacientes que han pasado una hepatitis B y que están siendo tratados con inmunosupresores o quimioterapia corren riesgo de que se reactive la enfermedad. El antiviral será administrado durante el tiempo que dure el tratamiento de alto riesgo. Del apartado de reactivaciones, el profesor iba justo de tiempo y básicamente ha mencionado lo del anticore y los tto de alto riesgo y ha dicho que leamos la tabla. SEGUNDA PARTE: HEPATITIS D 12.13. VIROLOGÍA El virus de la hepatitis delta (D) se comporta como un parásito, ya que requiere de la ayuda del VHB: la envoltura del ARN-VHD y de los antígenos (Ag-VHD) deriva de los antígenos pre-S y S del virus B. Es decir, el VHB permite la encapsidación del VHD y su posterior diseminación. Por tanto, SI NO HAY VIRUS B NO HAY DELTA, ya que necesita que el B fabrique la envoltura. Características del virus de la hepatitis D: Virus pequeño ARN de 36 nm, deltavirus. Genoma no ramificado, lineal, monocatenario, de forma cilíndrica. Presenta 8 genotipos Codifica la proteína de cápside. 12.14. EPIDEMIOLOGÍA Presenta una incidencia de 15 millones de infectados en el mundo (es una enfermedad rara) de forma que menos del 10% de los portadores con hepatitis B presentan infección por delta. Esto significa que en pacientes con hepatitis B, deberemos descartar la presencia del VHD. Su prevalencia e incidencia están en descenso debido a la vacunación contra el virus B, pero sigue existiendo riesgo de contagio por las migraciones desde países del este, donde los programas de vacunación son más Tema 12 24 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA defectuosos. Además, debemos prestar especial intención a UDVP y hemofílicos, ya que tienen más riesgo de contraer la enfermedad. Se transmite de la misma forma que el virus B: por jeringuillas, factores de coagulación… siendo más rara la transmisión sexual y la perinatal. 11.15. PATOGENIA Se produce de dos formas:  Citotoxicidad directa: los mismos antígenos del virus dañan de forma directa al hepatocito, produciendo una interferencia en el procesamiento de las proteínas.  Respuesta inmune: el daño hepático se produce por daño indirecto por resultado de la lucha entre el virus y el sistema inmune, siendo el hígado el campo de batalla. Como resultado de esta lucha el hepatocito muere; lo cual, si se produce de forma masiva, provoca una elevación de las transaminasas. Esto implica que, a la larga, si nos quedamos sin hepatocitos, puede aparecer una cirrosis. En este caso son determinantes (leer): Grado de infiltración celular y daño Clones de linfocitos T CD4 específicos para Ag-VHD Presencia de autoanticuerpos Anti-LKM3 EL DAÑO HEPÁTICO INDIRECTO COMO CONSECUENCIA DE LA RESPUESTA INMUNE ES ALGO CARACTERÍSTICO DE TODAS LAS HEPATITIS 12.16. CLÍNICA La clínica de pende de en qué momento se produzca la infección por el VHD (IMP): al mismo tiempo que el B(coninfección) o cuando el B ya está instaurado (sobreinfección):  Coinfección: puede ocurrir… Hepatitis fulminante en el 2-20% de los casos (es el riesgo fundamental) Curación (es lo más común) Cronificación en menos del 5% de los casos  Sobreinfección: estos pacientes tienen más posibilidades de cronificar (90%), lo cual se manifiesta con una exacerbación de la clínica (podías tener la hepatitis B crónica bien controlada y ahora con la sobreinfección empeoras, sobre todo con aumento de las transaminasas). La curación es dudosa porque, tal como hemos dicho, la enfermedad en estos casos suele cronificar. Tema 12 25 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA HEPATITIS AGUDA Solo ocurre en personas ya infectadas del virus B o infectadas a la vez. La clínica es similar a otras hepatitis agudas, como hemos mencionado anteriormente: es bastante variable, ya que el paciente puede estar perfectamente o puede estar encamado en el hospital. HEPATITIS CRÓNICA Presenta una clínica inespecífica con:  Elevaciones de las transaminasas en portadores del VHB  Presencia de anticuerpos IgM anti-VHD o IgG anti-VHD 12.16. DIAGNÓSTICO Para llegar a un diagnóstico nos centraremos en:  Presencia de anticuerpos IgM o IgG antidelta (Ac anti-VHD) Coinfección: IgM anti-HBc (+) para ambos virus (indica infección aguda y coinfección) Sobreinfección: IgM anti-HBc (-), el IgM anti-core para el virus B es negativo, en todo caso aparecería el IgG y eso indicaría una infección crónica de virus B, con lo cual el delta ha tenido que ser sobreinfección.  Detección del ARN-VHD, es lo más determinante.  La biopsia no se utiliza, pero encontraríamos hallazgos similares a los de la hepatitis B. 12.17. HISTORIA NATURAL Existe una pequeña diferencia entre coinfectados y sobreinfectados: En los coinfectados tenemos un mayor riesgo de hepatitis fulminante en comparación con quien tiene solo el B; y tiene el mismo riesgo de cronificar que solo con B. En sobreinfectados: El 15% evolucionan a cirrosis rápida (en menos de 1 año) El 15% no progresan apenas El 70% evolucionan lentamente a cirrosis Tema 12 26 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA 12.18. PREVENCIÓN Para prevenir este virus la clave está en la prevención frente al B, por lo que realizaremos una vacunación VHB. Del mismo modo, se recomienda evitar pautas de riesgo. 12.19. TRATAMIENTO Aplicaremos las medidas generales similares a otras hepatitis, además de una terapia antiviral en la que usaremos: Interferón pegilado, que tiene un gran índice de recaídas virológicas. Ya no se utiliza. Análogos de los nucleósidos: entecavir y tenofivir. IMPORTANTE: estos tratamientos no son nada específicos para el virus delta, sino que van dirigidos contra el virus B. Es decir, intentamos inhibir el virus B para que no segregue el antígeno S y que el delta no se pueda envolver; evitando así también la infección por virus D. TERAPIAS EMERGENTES PARA LA INFECCIÓN POR VHD Estos son fármacos que sí son específicos para el virus delta.  Bulevirtida (HEPCLUDEX) es un inhibidor de la entrada del VHB y el VHD en los hepatocitos. Aprobado para su uso en pacientes con infección crónica por VHD y enfermedad hepática compensada en la Unión Europea. Este fármaco actualmente no se puede utilizar en España porque todavía no tiene acuerdo comercial.  Lonafarnib es un compuesto anti-VHD en investigación que inhibe la lipidación del antígeno delta de la hepatitis, que se requiere para el empaquetado del genoma del VHD en la envoltura viral. Tema 12 27