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TEMA 12: Infecciones pulmonares en pacientes inmunodeprimidos Introducción La población de pacientes inmunodeprimidos no infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ha aumentado de manera considerable en los últimos años. Se debe tanto a la aparición de tratamientos inmu...

TEMA 12: Infecciones pulmonares en pacientes inmunodeprimidos Introducción La población de pacientes inmunodeprimidos no infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ha aumentado de manera considerable en los últimos años. Se debe tanto a la aparición de tratamientos inmunosupresores más potentes y con mayor eficacia, como al mayor número de trasplantes de órganos sólidos y de precursores hematopoyéticos que se realizan. La supervivencia de estos enfermos es cada vez más larga y las infecciones pulmonares son las complicaciones más frecuentes (se observan hasta en el 40% de los casos) y unas de las más graves. En los individuos que han recibido un trasplante de precursores hematopoyéticos, las infecciones pulmonares pueden llegar a afectar hasta al 70%. El diagnóstico y tratamiento precoz son los dos hechos fundamentales que determinan la evolución y el desenlace de la enfermedad. Tipos de inmunosupresión Puede ser humoral o celular, no obstante, lo habitual es que estén alteradas las dos vías de defensa. Inmunodepresión en los trasplantes: Al inducirla, se pretende disminuir el número y la activación de los linfocitos T y B para evitar el rechazo. Uno de los efectos secundarios de este tratamiento es la neutropenia, el factor de riesgo más importante para que se produzca una infección pulmonar. La neutropenia se asocia con una alteración de la función fagocítica y de la quimiotaxis de los neutrófilos y es la responsable de la inmunosupresión. Dentro de los trasplantes debe distinguirse entre los de órgano sólido y los de precursores hematopoyéticos, ya que en estos últimos se produce una incompetencia inmunitaria completa transitoria. Entre los trasplantes de órgano sólido, el de pulmón es el que más predispone a las infecciones respiratorias. Inmunodepresión en las enfermedades oncológicas: Los pacientes que padecen alguna enfermedad oncológica pueden sufrir alteraciones en el sistema inmunitario, bien por la propia neoplasia, (linfomas, leucemias), o bien por los tratamientos citotóxicos que reciben. Inmunodepresión en otras enfermedades: 1 Existen otros procesos en los que el sistema inmunitario se encuentra alterado, como sucede en los trastornos congénitos cualitativos o cuantitativos de los leucocitos, de las inmunoglobulinas o del sistema del complemento. También en los pacientes esplenectomizados y en las alteraciones autoinmunes o tras los tratamientos asociados con estas, entre otros motivos. La disminución de la respuesta inmune de tipo humoral predispone al enfermo a infecciones por microorganismos encapsulados, como Streptococcus pneumoniae o Haemophilus influenzae, debido a la pérdida de la capacidad de opsonización que se produce. Las deficiencias en la inmunidad celular permiten la aparición de infecciones por agentes patógenos intracelulares, como Mycobacterium spp., Legionella spp. o Nocardia spp., además de infecciones estafilocócicas o fúngicas. Anamnesis y exploración física Ante la sospecha de una neumonía, se debe realizar una anamnesis minuciosa. Se basa en lo siguiente: - El grado, la causa y el tiempo de inmunodepresión que sufre el paciente. - Las enfermedades concomitantes. - La quimioterapia y los antibióticos recibidos. - La presencia de catéteres. - Las infecciones previas, propias y del donante (si es trasplantado). - La posible exposición a microorganismos patógenos en el entorno laboral o familiar. - El contacto con ambientes poco habituales (viajes a zonas endémicas de histoplasmosis, coccidioidomicosis, etc.). - La cronología de la infección. Estos factores son cruciales a la hora de establecer un tratamiento empírico inicial, que marcará el curso de la enfermedad. Los síntomas más frecuentes en estos casos son la disnea, el dolor torácico y la tos. La fiebre puede no existir y la hipoxemia varía según la gravedad del cuadro clínico. Infecciones Las infecciones respiratorias trasplantados de progenitores hematopoyéticos: - Neutropenia: virus, hongos y bacilos gramnegativos o cocos grampositivos. - Déficit de respuesta celular: hongos, virus respiratorios, herpes simple o varicela. - Déficit de respuesta humoral: bacterias encapsuladas. Esto es la explicación de la primera imagen que está en la otra página. No me dejaba ponerla en esta página en grande, así que os la he puesto en la de abajo y así no tengo que poner el título en la siguiente página. 2 3 Métodos de imagen La Rx de tórax debe usarse como procedimiento inicial de estudio, pero no revela anomalías hasta en el 10% de los casos. A veces, solo muestra cambios poco definidos. Por eso, algunos autores recomiendan el uso temprano de la TC torácica, por su alto rendimiento frente a la radiografía convencional de tórax y su capacidad para poner de manifiesto alteraciones iniciales. La TC torácica también es útil para determinar la extensión de la enfermedad, para evaluar la respuesta al tratamiento y para guiar eventuales procedimientos diagnósticos invasivos. En el estudio de las pruebas diagnósticas por imagen hay que considerar la distribución de las lesiones (pueden ser difusas, focales, multifocales) y su progresión comparando estas pruebas con otras anteriores, siempre que sea posible. Microbiología Es fundamental para la instauración de un tratamiento adecuado. Hasta el 20% de las infecciones respiratorias en estos casos son de carácter mixto [como las asociaciones entre Cytomegalovirus (CMV) y Pneumocystis Jiroveci, o Influenzavirus y Staphylococcus Aureus]. Es necesario ser agresivo y exigente en la toma de muestras. El esputo o el lavado nasofaríngeo pueden proporcionar buenos resultados. La broncoscopia permite obtener muestras de mayor calidad y es fundamental para la detección de P. jiroveci y CMV. El lavado broncoalveolar (LBA) y el cepillado bronquial, asociado con los cultivos cuantitativos y a distintas tinciones, tiene una alta rentabilidad. Recuentos iguales o superiores a 103 unidades formadoras de colonias por mililitro (ufc/mL) son diagnósticos para las muestras tomadas con un cepillo bronquial protegido, mientras que para el LBA el límite es el de 104 ufc/mL. El método de referencia para el diagnóstico es la biopsia. Su análisis microbiológico e histopatológico puede ser necesario desde el inicio del cuadro clínico para diferenciar entre un proceso infeccioso y otros de diferente naturaleza. Como la neumonitis producida por fármacos, el rechazo agudo del órgano trasplantado o la enfermedad del injerto contra el hospedador. No obstante, hasta el 30% de las neumonías puede quedar sin identificación etiológica. Agentes etiológico Bacterias Es la causa más frecuente de infecciones pulmonares (40% del total de las neumonías) y ocasionan dos grupos de infecciones claramente diferenciadas: - Las nosocomiales, debidas a patógenos intrahospitalarios. 4  - Las adquiridas en la comunidad, originadas por microorganismos como S. pneumoniae o Legionella pneumophila, que en estos enfermos pueden ser más agresivos y con mayor tendencia a diseminarse. Pseudomonas aeruginosa Es un bacilo gramnegativo que se encuentra en la naturaleza y que puede colonizar el entorno hospitalario. Entre los muchos factores de virulencia que posee, cabe destacar la formación de biopelículas y el intercambio de información entre gérmenes (quorum sensing), que confieren a la bacteria mayor capacidad de supervivencia. Se relaciona con los pacientes que padecen una fibrosis quística, con las infecciones pulmonares de origen nosocomial, con la ventilación mecánica y con las neumonías adquiridas en la comunidad, principalmente en los individuos inmunodeprimidos que han estado en contacto con un ambiente hospitalario (hospitales, residencias…). Produce una neumonía rápidamente progresiva que cursa con tos productiva, fiebre, disnea, formación de microabscesos y hemorragias focales. Su mortalidad es muy alta (hasta del 40%) por su rápida evolución y el tipo de enfermo al que afecta, aumentando esta tasa si se produce una bacteriemia. El tratamiento es piperacilina-tazobactam 4/0,5 g/6 h IV o imipenem o meropenem 1 g/8 h IV o 0,5 g/6 h IV) + aminoglucósido o fluorquinolona en dosis altas. Staphylococcus aureus Es un coco grampositivo que coloniza la piel y es uno de los principales agentes patógenos nosocomiales. Entre el 10 y el 40% de los individuos de la población general es portador nasal de esta bacteria. Posee diversos factores de virulencia, como la producción de toxinas y la aparición de resistencias antibióticas. Las cepas de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) varían en frecuencia según los distintos países (2% en Holanda, 28% en España, 54% en Portugal) y son más comunes en el medio hospitalario. Causa una neumonía necrotizante que progresa con rapidez hacia la cavitación. Radiológicamente es indistinguible de la debida a otros gérmenes patógenos, aunque la existencia de un empiema sugiere esta causa. Existe una forma altamente agresiva, que aparece tras sufrir una infección por Influenzavirus. El tratamiento es cloxacilina 1-2 g/4 h IV + Gentamicina 3-5 mg/kg/día y linezolid 600 mg/12 h IV si se trata de SAMR. Nocardia Es un bacilo grampositivo ramificado que tiene una débil ácido-alcohol resistencia. Es ubicuo en el medio ambiente y se adquiere principalmente por vía aérea. 5 La nocardiosis pulmonar constituye más del 40% de todas las formas de presentación de esta enfermedad y Nocardia asteroides complex es responsable del 90% de los casos. La infección puede seguir un curso agudo, pero son más frecuentes la forma subaguda y la crónica. En estos casos se manifiesta como un proceso supurativo recurrente, con o sin formación de abscesos, cavitaciones o fistulización. Su incidencia varía entre el 1 y el 4%, y su pronóstico depende del grado de inmunodepresión del enfermo y de la diseminación a otros órganos. Radiológicamente aparece como nódulos irregulares con tendencia a la cavitación, infiltrados reticulonodulares difusos o empiema. Para su diagnóstico se precisan procedimientos cruentos e invasivos por la baja sensibilidad que tienen las muestras respiratorias. El tratamiento utiliza cotrimoxazol de 10-15 mg/kg/día + imipenem de 1 g/8 h IV o amikacina de 15 mg/kg/día IV. Bacilos gramnegativos no fermentadores y enterobacterias Los bacilos gramnegativos no fermentadores y las enterobacterias, como Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia o Enterobacter spp., están adquiriendo importancia como agentes patógenos nosocomiales que ponen en peligro la vida de los individuos trasplantados durante el postoperatorio inmediato. Se observa muy típicamente en la UCI. Tienen múltiples resistencias adquiridas e intrínsecas, lo que dificulta el tratamiento que se administra según el causante. Es el siguiente: - S maltophilia: Cotrimoxazol: 10-15 mg/kg/día IV. - A baumannii: Imipenem + amikacina o sulbactam. - Enterobacter: Carbapenem o fluorquinolona. Mycobacterium tuberculosis Se presenta con una incidencia media cercana al 2%, pese a que el riesgo de tener una tuberculosis activa es entre 30 y 50 veces superior al que se observa en la población general. Los factores de riesgo principales son la reactivación de una infección latente y la transmisión a partir del donante. El tratamiento consiste en isoniacida 300 mg/día + Rifampicina 600 mg/día + Pirazinamida 20-25 mg/kg/día (+ Etambutol 25 mg/kd/día). Otras bacterias Están Mycobacterium kansasii, Mycobacterium avium-complex o Mycobacterium xenopi. Aparecen con una incidencia conjunta similar a la de M. tuberculosis. El diagnóstico de estas infecciones es difícil, ya que requiere el aislamiento del microorganismo en, al menos, tres muestras respiratorias. 6 El tratamiento será así dependiendo de la bacteria: - M Kansasii: Isoniacida: 300 mg/día + Rifampicina: 600 mg/día + Etambutol: 25 mg/kg/día. - M avium complex: Azitromicina 500 mg/día + Rifampicina 600 mg/día + Etambutol 25 mg/kg/día; todos 3 veces en semana. - M xenopi: Isoniacida: 300 mg/día + Rifampicina: 600 mg/día + Piracinamida 20-25 mg/kg/día. Hongos Los hongos son responsables de aproximadamente el 20% de las infecciones pulmonares en los pacientes inmunodeprimidos. Estas micosis son de difícil diagnóstico y la mortalidad que originan es alta. Sobre todo el Aspergillus. Aspergillus Es un hongo filamentoso existente en el medio ambiente. Tiene una alta capacidad para la esporulación, por lo que suelen existir grandes concentraciones de esporas en el aire. No es un agente patógeno habitual, ya que, en las personas sanas, las esporas inhaladas se eliminan por el sistema mucociliar del tracto respiratorio, los macrófagos alveolares y los neutrófilos. Por tanto, las alteraciones locales del epitelio, la neutropenia y los trastornos de la inmunidad celular son los factores que predisponen a la colonización y al desarrollo de una aspergilosis pulmonar invasiva. Los síntomas clásicos de la Aspergilosis pulmonar invasiva son la disnea, el dolor torácico y la hemoptisis, aunque el 25% de los individuos puede estar asintomático en el momento del diagnóstico. Las especies aisladas con más frecuencia en el hombre son Aspergillus fumigatus (73%) y Aspergillus flavus (15%). La incidencia de la enfermedad varía entre el 1 y el 15%. Es más habitual en los pacientes sometidos a un trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos o a un trasplante de pulmón. La radiografía de tórax es normal hasta en el 10% de los casos, por lo que la TC torácica es indispensable para el diagnóstico en la mayoría de las ocasiones. Inicialmente se observan uno o más nódulos, que pueden cavitarse. La presencia del signo del halo indica que se ha producido una invasión vascular por parte del microorganismo. Si bien otros hongos, como Fusarium, y otras enfermedades, como las metástasis carcinomatosas, pueden producir patrones similares. El diagnóstico etiológico se basa en el examen directo y en el cultivo de muestras respiratorias no invasivas, como el esputo, o invasivas, como el broncoaspirado o el LBA. También es útil la detección del galactomanano, un antígeno polisacárido de la pared celular 7 de Aspergillus, en la sangre o en el LBA. En muchos casos, la biopsia pulmonar está contraindicada. El tratamiento es el voriconazol (asociado a Anfotericina B liposomal o Equinocandina). Se pone de forma precoz. La mortalidad que origina es muy alta, en algunos casos superior al 80%. Pneumocystis Jiroveci Es un hongo no filamentoso, que coloniza el epitelio respiratorio de los seres humanos y que se transmite por vía aérea de persona a persona. La neumonía por P. Jiroveci en los pacientes no infectados por el VIH aparece, por orden de frecuencia, en: - Enfermedades oncológicas hematológicas. - Individuos receptores de trasplantes. - Sujetos con un proceso autoinmune o un tumor sólido. En más del 90% de las ocasiones el enfermo ha recibido un tratamiento prolongado con glucocorticoesteroides. El cuadro típico consiste en la aparición, habitualmente en el curso de 1 semana, de tos seca no productiva, fiebre, disnea y taquipnea. La Rx de tórax pone de manifiesto un patrón intersticial bilateral, pero puede ser normal hasta en el 20% de los casos. La TC torácica tiene mayor sensibilidad. Las muestras más rentables para el diagnóstico son el LBA y la biopsia transbronquial, aunque también son útiles el esputo inducido y los lavados nasofaríngeos. La conveniencia de la indicación de un tratamiento profiláctico es recomendable en aquellos sujetos que han recibido una corticoterapia prolongada, han sido tratados con agentes antilinfocitos T, sufren una neutropenia duradera, previamente han tenido una neumonía por P. jiroveci u otros elementos patógenos oportunistas, o padecen una infección pulmonar por CMV. El tratamiento consiste en tomar cotrimoxazol. Cryptococus neoformans Es un hongo levaduriforme, ampliamente distribuido en la naturaleza, que se adquiere al inhalar formas desecadas de menor tamaño que las levaduras. En los individuos inmunodeprimidos es capaz de producir una infección pulmonar de rápida progresión y diseminarse a otros órganos, especialmente al SNC. Los síntomas más comunes son la fiebre, el dolor pleurítico, la disnea, la tos crónica, la expectoración hemoptoica y la pérdida de peso. Aunque las manifestaciones neurológicas pueden preceder a las pulmonares. 8 En las pruebas radiológicas pueden evidenciarse nódulos calcificados, infiltrados bilaterales y adenopatías hiliares o mediastínicas. También pueden observarse cavitaciones o un derrame pleural. El diagnóstico etiológico se establece al demostrar la existencia de levaduras encapsuladas en las muestras respiratorias o en el líquido cefalorraquídeo (LCR). No se recomienda la profilaxis con fluconazol, dada la baja incidencia de esta enfermedad. El tratamiento es la suma de anfotericina B liposomal y flucitosina. Candida Es una levadura que coloniza habitualmente las vías aéreas de los pacientes inmunodeprimidos o que han sido tratados con antibióticos de amplio espectro. Rara vez es causante una neumonía, excepto en las personas receptoras de un trasplante pulmonar. Puede afectar al sistema respiratorio tras una diseminación hematógena, observándose entonces la existencia de nódulos o de infiltrados difusos en las pruebas de imagen. El diagnóstico de la infección requiere el estudio de biopsias pulmonares, para que así sea posible diferenciar entre una colonización y una infección verdadera. La profilaxis con fluconazol ha hecho que se aíslen con mayor frecuencia cepas resistentes de Candida distintas de Candida albicans, como Candida glabrata o Candida krusei. El tratamiento consiste en administrar equinocandina, voriconazol o anfotericina B. Virus Son agentes patógenos cuya responsabilidad en las infecciones respiratorias está en aumento. Ocasionan una alta mortalidad en algunos grupos de sujetos inmunodeprimidos. El origen de la enfermedad puede estar en la reactivación de un virus latente, como ocurre con CMV, o en su adquisición en la comunidad, como sucede con los virus respiratorios. Citomegalovirus Es un virus de la familia Herpesviridae, que permanece de manera latente en el organismo tras la primoinfección. La enfermedad se adquiere por contagio directo de otra persona, por transmisión del donante en los receptores de un trasplante, por reactivación de la forma latente tras recibir un tratamiento inmunodepresor por rechazo del órgano trasplantado o después de una infección sistémica. CMV es el agente patógeno vírico más habitual en los pacientes inmunodeprimidos. La presencia de CMV es un factor de riesgo para la infección por Aspergillus o por P. jiroveci. 9 Ocasiona una alta mortalidad, que alcanza el 84% en los individuos receptores de precursores hematopoyéticos. Es responsable del 5 al 50% del total de las neumonías en los sujetos inmunodeprimidos, dependiendo de la enfermedad de base. Es más frecuente tras el trasplante de precursores hematopoyéticos y en los receptores seronegativos de un donante seropositivo. Induce una activación del sistema inmunitario, que favorece el rechazo agudo o crónico del órgano trasplantado. La neumonitis a la que da lugar se acompaña de taquipnea, tos seca no productiva e hipoxemia. Radiológicamente se observan infiltrados intersticiales o reticulonodulares bilaterales. El diagnóstico etiológico se complica por la existencia de una coinfección, por la similitud de las imágenes radiológicas con las debidas a otros agentes patógenos o a procesos concomitantes, como el rechazo o la enfermedad del injerto contra el hospedador. Al mismo tiempo, el aislamiento de CMV en una muestra respiratoria implica la existencia de una infección, pero no necesariamente la de una enfermedad. El mayor valor predictivo diagnóstico se alcanza con la detección en sangre de CMV, con la determinación de la carga vírica con técnicas de biología molecular (reacción en cadena de la polimerasa [PCR], PCR en tiempo real), con los cultivos celulares y con la identificación del antígeno pp65 en los leucocitos de sangre periférica. El tratamiento consiste en la administración de ganciclovir o Foscarnet. Virus respiratorio sincitial Es un agente patógeno estacional que predomina en el invierno y en la primavera. En los sujetos trasplantados la mortalidad que produce varía entre el 30 y el 100%, según cuál sea la enfermedad de base y el grado de inmunodepresión del paciente. Puede originar una neumonitis por sí solo o junto con otros microorganismos oportunistas, con manifestaciones clínicas y radiológicas similares a las que ocasiona CMV o P. jiroveci. La sospecha es fundamental para llegar al diagnóstico. La prevención es la mejor arma terapéutica, ya que los resultados, aunque existen tratamientos con ribavirina o anticuerpos monoclonales, no son concluyentes. La mejor forma de tratarlo es prevenirlo. Virus del herpes simple Es una causa de infección pulmonar poco común. Afecta principalmente a los individuos trasplantados con progenitores hematopoyéticos. El pronóstico de la enfermedad es muy malo si el diagnóstico no se realiza a tiempo. El tratamiento es el aciclovir. 10 Otros virus Tenemos los Influenzavirus, Parainfluenzavirus, Metapneumovirus o Adenovirus. Son una causa creciente de morbimortalidad en los sujetos inmunodeprimidos, llegando al 10 o al 20% en algunos estudios. Las infecciones que producen estos virus pueden complicarse con una neumonía bacteriana por H. influenzae, S. pneumoniae o S. aureus. El tratamiento es: - Oseltamivir o Zanamivir en influenzavirus. - Sintomático en el resto. Parásitos Son poco frecuentes como responsables de una infección pulmonar, pero hay que considerarlos debido a su relevancia clínica, como ocurre con Toxoplasma gondii o Strongyloides stercoralis. Strongyloides stercoralis Es un nematodo intestinal propio de climas tropicales y subtropicales. Sus larvas penetran por la piel y migran por vía hematógena hasta el pulmón, desde donde alcanzan el intestino. En los pacientes inmunodeprimidos puede producir un cuadro de hiperinfestación de mal pronóstico, capaz de ocasionar una bronconeumonía difusa y hemorragias alveolares. El diagnóstico se lleva a cabo tras la observación de las larvas en extensiones fecales. También pueden visualizarse en el esputo o en el LBA en casos de hiperinfestación. El tratamiento es la ivermectina. Toxoplasma gondii Es un parásito de los felinos. Rara vez causa de enfermedad en individuos sanos, pero la infección queda latente y puede reactivarse en los pacientes inmunodeprimidos. La toxoplasmosis pulmonar puede aparecer como una neumonía intersticial o como una hemorragia alveolar, una consolidación pulmonar o un derrame pleural (múltiples formas de manifestación). La alta mortalidad observada (90% en el trasplante de médula ósea) se relaciona con el retraso en el diagnóstico. El diagnóstico se basa en la visión directa del parásito mediante tinciones histológicas o en su aislamiento en cultivos celulares. El tratamiento consiste en la administración de sulfadiacina + pirimetamina + ácido folínico. Conclusiones - Las infecciones pulmonares son una de las principales causas de morbimortalidad en los enfermos inmunodeprimidos. - La sospecha clínica es fundamental para su diagnóstico. 11  - Los diagnósticos microbiológico y radiológico son tan importantes como el hecho de conocer la historia del paciente o los microorganismos del entorno hospitalario y comunitario, así como las resistencias existentes. - En contraste con lo que se observa en el individuo inmunocompetente, la radiografía simple de tórax puede ser insuficiente, lo que hace que desde el inicio se requiera de la TC torácica. - La necesidad de disponer de muestras obtenidas por métodos invasivos, para llevar a cabo un estudio microbiológico e histopatológico, es una característica inherente al estudio de estas infecciones en los sujetos inmunodeprimidos. - La justificación de esta actitud, sin duda más agresiva, se apoya en la conveniencia de llegar al diagnóstico de manera precoz, lo que permite ajustar mejor el tratamiento. 12