Seminário 5 - Psicofarmacologia (Antidepressivos, Ansiolíticos, Antipsicóticos).pdf

Thais Alves Fagundes PSICOFARMACOLOGIA PSICOFARMACOLOGIA Psicofármacos: medicamentos que obrigatoriamente atuam no SNC. F...

Thais Alves Fagundes PSICOFARMACOLOGIA PSICOFARMACOLOGIA Psicofármacos: medicamentos que obrigatoriamente atuam no SNC. FARMACINÉTICA Absorção: influenciada por via de administração, circulação sanguínea local, dose, apresentação do fármaco, propriedades físico-químicas, tipo de transporte e grau de ligação a proteínas. O que o organismo Distribuição: influenciada pelo fluxo sanguíneo e barreira hematoencefálica. faz com a droga Metabolização: principal local de metabolização é o fígado.  Citocromo P450: o Responsável pela metabolização da maioria dos psicofármacos. o Possui como enzimas principais: 1A2, 3A4, 2C9, 1C19, 2D6. E 2E1 o Polimorfismos genéticos: Variação individual de efeito terapêutico e efeitos colaterais.  Metabolizadores lentos: indivíduos com alelos não-funcionais ou ausentes, que codificam versão ineficiente destas enzimas.  Maior probabilidade de efeitos colaterais.  Necessidade de doses mais baixas do medicamento, devido a lenta metabolização, com ampliação dos efeitos.  Metabolizadores rápidos: indivíduos com cópias alélicas extras.  Menor probabilidade de efeitos colaterais.  Necessidade de doses mais altas do medicamento, devido a rápida metabolização, com diminuição dos efeitos. Um mesmo indivíduo pode se comportar como metabolizador extensivo em relação a uma enzima, metabolizador intermediário para outra e metabolizar ultrarrápido para uma terceira enzima. O que implica em diferentes comportamentos para diferentes medicamentos. Mapeamento genético identifica polimorfismos. Método caro, não usado na prática. o Indução enzimática: fármaco acelera sua metabolização, reduzindo efeitos. o Inibição enzimática: fármaco reduz metabolização, aumentando efeitos e toxicidade.  Exemplo: antibióticos indutores enzimáticos para enzima da metabolização de anticoncepcionais, causa falha no efeito destes.  Exemplo: medicamento indutor enzimático de enzima da metabolização de antiarrítmico, reduzindo efeitos e causando arritmias.  Exemplo: medicamento inibidor enzimático de enzima da metabolização de medicamento de intervalo terapêutico pequeno, causando toxicidade.  Todos os psicofármacos serão metabolizados antes de serem eliminados.  Com exceção do lítio, que é eliminado pelo rim sem metabolização. Excreção: principais vias de excreção são a bile, as fezes e a urina. Também podem ser excretados no suor, saliva, lágrimas e leite materno.  Thais Alves Fagundes FARMACODINÂMICA Mecanismos de ação dos receptores:  Agem mimetizando as ações de neurotransmissores (agonistas). O que a droga faz no  Agem bloqueando as ações de neurotransmissores (antagonistas). organismo  Agem produzindo efeito oposto (agonistas inversos) ou modulando.  Agem bloqueando transportadores e impedindo que neurotransmissores sejam recaptados. Curva dose-resposta: resposta ao fármaco / efeito terapêutico em função da dose. A: medicamentos que sempre ocorre aumento de resposta com o aumento da dose. B e C: medicamentos possuem um limite de efeito máximo, não havendo aumento de resposta com o aumento da dose, a partir desse limite (platô). Maioria dos medicamentos se comportam dessa forma. D: medicamentos que no máximo de efeito terapêutico, caso a dose seja aumentada, a resposta diminui. Sendo necessário diminuir a dose para aumentar o efeito do medicamento. Índice/intervalo terapêutico: segurança do fármaco. Intervalo entre a dose terapêutica e a dose tóxica.  Intervalo maior: maior segurança.  Intervalo menor: menor segurança (cuidado na prescrição caso haja risco de suicídio). Desenvolvimento de tolerância, dependência e abstinência: Tolerância: necessidade de doses maiores para obter o mesmo efeito terapêutico (benzodiazepínicos). Abstinência: sintomas de abstinência pela suspensão do uso do medicamento.  Antidepressivos não causam tolerância, dependência e abstinência. VARIABILIDADE DA Fatores podem contribuir para a variabilidade da resposta terapêutica: RESPOSTA  Idade: metabolização pode ser mais rápida ou mais lenta. TERAPÊUTICA  Gênero  Doença  Gravidez: influencia no volume de distribuição e na metabolização  Função renal, hepática, gastrointestinal  Genética: polimorfismos genéticos  Medicamento: forma farmacêutica, via de administração, posologia.  Fatores ambientais: clima, alimentação, álcool, drogas, tabaco (importante induzir enzimático, aumentando a metabolização e reduzindo o efeito). NEURO Aminas Neuropeptídeos TRANSMISSORES Serotonina (5-HT) Dopamina (DA) Substância P Estrógenos Noradrenalina (NA) Hormônio adrenocorticotrópico Andrógenos Adrenalina (ACTH) Glucagon Acetilcolina (Ach) Prolactina Insulina Melatonina Vasopressina Angiotensina Histamina Hormônios tireoidianos Endorfinas Hormônio do crescimento (GH) Encefalinas Ocitocina Colecistoquinina Aminoácidos Outras substâncias Ácido gama-aminobutírico (GABA) Óxido nítrico (NO) Ácido aspártico (aspartato) Endocabinóides Ácido glutâmico (glutamato) Glicina  Thais Alves Fagundes EFEITOS ADVERSOS Medicamentos anticolinérgicos: bloqueio dos receptores muscarínicos da acetilcolina  Visão turva  Constipação  Redução da salivação e boca seca  Redução da sudorese e hipertermia (pela redução da sudorese)  Ejaculação retardada ou retrógrada  Dellirium  Exacerbação da asma (pela redução de secreções brônquicas)  Problemas de memória: cuidado na prescrição para paciente idosos, pp. se quadro demencial.  Glaucoma de ângulo fechado  Fotofobia  Taquicardia sinusal  Retenção urinária. Medicamentos psicotrópicos: Anti-dopaminérgicos: antipsicóticos  Disfunção endócrina: hiperprolactinemia, disfunção menstrual, disfunção sexual.  Transtornos do movimento: acatisia, distonia, parkinsonismo, discinesia tardia. Anti-adrenérgicos (pp. alfa): tonturas, hipotensão postural, taquicardia reflexa. Anti-histamínicos: hipotensão, sedação, ganho de sexo. Sistemas de múltiplos neurotransmissores:  Agranulocitose (e outras discrasias sanguíneas)  Reações alérgicas  Anorexia  Anormalidades da condução cardíaca  Náuseas e vômitos  Convulsões ANTIDEPRESSIVOS Possibilidade de tratamento medicamentoso para transtornos psiquiátricos é recente. 1950: iproniazida (IMAO) utilizada em portadores de tuberculose, melhorava a depressão. 1958: imipramina (ADT) testada para esquizofrenia 1957 a 1987: antidepressivos tricíclicos foram os principais antidepressivos utilizados na prática psiquiátrica. 1981: trazodona, considerada atualmente um medicamento de 2ª linha, sendo utilizado como adjuvante no tratamento. 1988: fluoxetina (ISRS) passou a ser usada com frequência, por ter boa efetividade e menos efeitos colaterais. 1994: venlafaxina FISIOPATOLOGIA DA Teoria monoaminérgica: DEPRESSÃO Observação biológica e farmacológica de que inibidores da monoxidase eram antidepressivos. Fundamentos da teoria monoaminérgica. Depressão surge como deficiência das aminas cerebrais (serotonina, noradrenalina, dopamina).  Inibidores da monoxidase aumentam a disponibilidade das aminas.  Fisiopatologia é bem mais complexa, envolvendo outros fatores. INDICAÇÕES Depressão Ansiedade generalizada Fobia social TOC e condições relacionadas Transtorno disfórico pré-menstrual Enxaqueca Fibromialgia e outras condições dolorosas Transtornos alimentares  Thais Alves Fagundes Inibidor da Monoxidade (MAO): monoaminoxidase Enzima importante na metabolização da monoaminas. (IMAO) Monoaminas - serotonina, noradrenalina, dopamina, adrenalina e tiramina. Tiramina quando em excesso aumenta níveis de noradrenalina, causando crises hipertensivas. Características: Antidepressivos potentes. Pouco utilizados devido a seus riscos e restrições, apesar de muito potente. Mecanismo de ação: inibem a enzima monoaminoxidase. Indicações:  Transtorno depressivo  Depressão atípica (AD com melhor resposta)  Pânico  Fobia social  Desrealização / despersonalização (off-label). Medicamentos: moclobemida, tranilcipromina e fenelzina Reversíveis e irreversíveis:  Intervalo de segurança: o Necessidade de iniciar outro medicamento que tenha ação em alguma monoamina durante o uso de IMAO. o Fazer intervalo de segurança. o Pausa para recuperar a ação da monoaminoxidade.  Reversíveis: o Intervalo de segurança pode ser diminuído. o Medicamentos de segurança um pouco maior. Alimentos proibidos: ricos em tiraminas que, associado ao IMAO, podem causar crise hipertensiva.  Bebidas: vinhos (tintos, chianti), cerveja, chopp  Verduras e leguminosas: fava ou vagem de fava, grão-de-bico, ervilha seca, vagem  Frutas: muito maduras (abacate, banana), casca de banana (doce), frutas secas e processadas  Queijos: envelhecidos e maturados  Coalhada seca  Derivados de soja: shoyu, tofu, outros alimentos com soja, glutamato  Carnes: maturadas, de sol, seca, defumadas, charque, fígado, miúdos, enlatados e embutidos  Peixes e frutos do mar: bacalhau, salmão, arenque, caviar, peixes defumados em geral  Frangos: miúdos  Embutidos: todos, salsicha, presunto, mortadela, salames, linguiça, paio, patês.  Outros: alimento conservado inadequadamente; chocolate, chá e café em excesso, adoçantes Medicamentos proibidos com IMAO: Medicamentos que possui como componente: adrenalina (crise hipertensiva grave), serotonina (crise serotoninérgica), dopamina.  Fenilefrina, pseudoefedrina, anfetaminas, metilfenidato, cocaína, metanfetamina  Sibutramina, fentermina  Modafinil, armodafinil  ADTs, ISRN, ISRS, DUAIS, mirtazapina  Anestésicos locais com vasoconstritores  Erva-de-são-joão, tramadol  Metadona, meperidina  Sumatriptano  Clorfeniramina e drogas relacionadas  Thais Alves Fagundes Tricíclicos (ADT) Característica:  No SUS ainda são medicamentos importantes. Mecanismo de ação: Bloqueiam a recaptação das monoaminas – noradrenalina, serotonina e dopamina – na membrana pré-sináptica, aumentando seu efeito na fenda sináptica. Alguns ADT têm ação antagonista de 5-HT2A (efeito antidepressivo) e 5-HT2C (ansiolítico). Efeitos no bloqueio de receptores: apesar de todos serem da mesma classe, alguns tem mais determinadas ações (anticolinérgico, serotoninérgico, anti-histaminérgico, anti-adrenérgicos) que outros, o que traz diferenças nos efeitos colaterais. Indicações:  Depressão  Ansiedade  Pânico  TOC  Outros: dor neuropática, fibromialgia, cefaleia, dores lombares, enurese. Efeitos colaterais:  Ação anticolinérgica (maioria)  Anti-histamínica  Bloqueio alfa-adrenérgico  Bloqueio da condução cardíaca (pacientes com problema de condução, como QT longo)  Virada maníaca em pacientes com transtorno afetivo bipolar Medicamentos: sublinhada a posologia disponível no SUS. Amitriptilina: 10, 25, 75 mg. Dose inicial 25 a 50 mg. Faixa terapêutica 100 a 300mg Clomipramina: 10, 25 mg. Liberação lenta 75 mg. Dose inicial 25 mg. Faixa terapêutica 75 a 250 mg Imipramina: 10, 25, 75, 150 mg. Dose inicial 25 a 50 mg. Faixa terapêutica 75 a 300 mg Nortriptilina: 10, 25, 50 e 75 mg. Dose inicial 10 ou 25 mg. Faixa terapêutica 50 a 200 mg Dose:  Iniciar dose menor do que a faixa terapêutica (dose pequena).  Aumentar a dose gradativamente. o Diminui a chance e intensidade de efeitos colaterais. o Aumenta a tolerância.  Escalonamento de dose em uma velocidade considerável (dias). Contraindicações: Efeitos anticolinérgicos, anti-histaminérgico, anti-alfa-adrenérgico e questão cardíaca  Hipertrofia prostática  Glaucoma de ângulo fechado  Bloqueio de ramo, alteração de condução cardíaca, ICC,  IAM recente  Íleo paralítico  Quadros demenciais e de déficit cognitivo (clomipramina)  Convulsões (diminuem o limiar de convulsão).  Thais Alves Fagundes Inibidores seletivos Mecanismo de ação: inibe a bomba de recaptação de serotonina na membrana neuronal. da receptação de Apesar de seletivo, recaptação não é apenas de serotonina, pode ocorrer recaptação de noradrenalina serotonina (ISRS) e outros receptores. Medicamentos mais utilizados Interação medicamentosa: grande perfil de interação medicamentosa. Variam consideravelmente entre os ISRS. Dependente da inibição das enzimas do P450.  Fluoxetina e paroxetina: potentes inibidores da 2D6, com pior perfil de interação. Indicações:  Depressão  Transtorno obsessivo compulsivo (TOC) e síndromes relacionadas  Transtorno disfórico pré-menstrual - medicamentos mais serotoninérgicos tem mais indicação  Transtornos alimentares  Pânico  Transtorno da ansiedade social (TAS)  Transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) Efeitos colaterais:  GI: náuseas, vômitos e diarreia, constipação (paroxetina – anticolinérgico), diarreia (sertralina) o Efeitos passageiros, ocorrendo geralmente no início do tratamento. o Efeitos ocorrem devido ao TGI ser um dos locais com mais serotonina. o Escalonamento lento e uso após refeição diminui esses efeitos.  Ativação/insônia: Aumento da ansiedade em um primeiro momento, inquietude, agitação, acatisia e insônia. o Efeitos passageiros, ocorrendo geralmente no início do tratamento. o Em caso de sintomas ansiosos prévios, realizar escalonamento mais lento. o Pode ser necessário associar um benzodiazepínico (ansiolíticos).  Medicamentos ativadores, como fluoxetina, são prescritos de manhã.  Medicamentos sedativos, como paroxetina, são prescritos à noite.  Sexuais: retardo da ejaculação, disfunção erétil, diminuição da libido. o Relativamente frequentes. o Efeitos podem não melhorar com tempo de uso.  Neurológico: o Exacerbar migrânea (início) ou cefaleia tensional (efeito passageiro, são úteis na prevenção da cefaleia). o Efeitos extrapiramidais: raros, principalmente em idosos ou portadores de DP.  Acatisia: dificuldade de permanecer parado.  Distonia: contrações musculares involuntárias.  Parkinsonismo  Discinesia tardia: movimentos repetitivos involuntários.  Quedas: o Se uso concomitante com benzodiazepínico (BZD). o Raramente secundário à bradicardia. o Risco menor quando comparado aos tricíclicos (ADT).  Peso: o Ganho de peso (principalmente paroxetina – efeito anti-histaminérgico importante) o Fluoxetina pode diminuir peso inicialmente, com tendência a regulação posterior.  Síndrome serotoninérgica: hipertermia, rubor, sudorese, letargia, tremores, mioclonias, dores abdominais, rabdomiólise, falência renal, choque cardiogênico e óbito. o Dose-dependente: risco quando ISRS usado em dose elevada e associado a IMAO. o Rara. Maior chance de ocorrer quando em uso de dois serotoninérgicos.  Hiponatremia o Secundária à secreção inapropriada de hormônio antidiurético.  Thais Alves Fagundes Perfil farmacológico: Steady-State: tempo para chegar no equilíbrio.  Fluoxetina tem meia vida longa, menor chance de síndrome de retirada e maior steady-state.  Fluoxetina e paroxetina tem pior perfil de interação medicamentosa, por inibição de enzimas. Síndrome de descontinuação:  Sintomas flu-like – semelhantes a gripe (mal estar, náusea, dor de cabeça, cabeça oca), arrepios, dores musculares, parestesias, agitação e depressão de rebote.  Meia vida curta: o Mais comum em ISRS de meia-vida mais curta (paroxetina, sertralina e fluvoxamina). o Menor chance de ocorrer com fluoxetina, que possui meia vida mais longa.  Retirada escalonada evita ou diminui os sintomas da síndrome de descontinuação. Duais (ISRSN) Características: semelhantes entre si, mais eficazes que ISRS. Não há nenhum dual disponível no SUS. Mecanismo de ação: inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSN). Medicamentos: venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina. Indicações:  Depressão (melhor escolha para depressão grave)  Dor crônica, inclusive como comorbidade (fibromialgia, lombalgia crônica, osteoartrite). Efeito analgésico é independente do efeito no humor (duloxetina tem efeito melhor).  Outros: TAG, TAS, pânico, TEPT, TOC.  Atenuação de fenômenos vasomotores na menopausa (desvenlafaxina). Efeitos colaterais: serotoninérgico e noradrenérgicos Venlafaxina:  Náusea, aumento de apetite, ganho de peso  Cefaleia, insônia ou sedação, astenia  Sudorese, disfunção sexual  Hipertensão (principalmente em doses maiores).  Anormalidades na condução cardíaca (raro). Duloxetina:  Náuseas, constipação  Insônia, sedação, fadiga  Boca seca, sudorese, disfunção sexual  Aumento de enzimas hepáticas, hepatite, icterícia e convulsão (raro) (cuidado se etilista) Desvenlafaxina: mais tolerável dos duais (menos efeitos colaterais)  Náuseas, constipação e diminuição do apetite  Tonturas, sudorese  Hipertensão (menos importante quando com a venlafaxina) Síndrome de descontinuação:  Muito comum (diferente dos ISRS).  Sintomas: tonturas, vertigens, náuseas, aumento da ansiedade, irritabilidade, sonhos vívidos.  Quanto mais curta a meia-vida, maior risco de sintomas e maior a gravidade destes.  Thais Alves Fagundes Buprobiona Características: eficácia antidepressiva semelhante aos ISRS, mas não tem tanta eficácia em relação a ansiedade quanto aos ISRS. Usado no SUS para cessação do tabagismo. Mecanismo de ação: inibidor recaptação da noradrenalina e dopamina. Indicação: transtorno depressivo maior e dependência à nicotina  Coadjuvante em caso de muitos efeitos colaterais sexuais dos ISRS, visto que os reduzem.  Medicamento ativador: usado em caso de fadiga, cansaço, desânimo. Melhora de sintomas. Efeitos colaterais: insônia, agitação, tremor, cefaleia (medicamento ativador), boca seca, náuseas, redução do apetite, perda de peso, convulsão (diminui limiar convulsivo). Mirtazapina Características: antidepressivo potente. Usada com segurança em idosos. Mecanismo de ação: antidepressivo noradrenérgico e serotoninérgico específico. Antagonista dos autoreceptores e heteroreceptores alfa-2 noradrenérgicos e dos receptores pós- sinápticos 5HT2A, 5-HT3 e histamina (H1). Indicações: transtorno depressivo maior (TDM), transtornos ansiosos, estresse pós-traumático (TEPT) Efeitos colaterais: sedação excessiva (prescrita para ser usada à noite), ganho de peso (não é boa escolha para obesos, mas pode ser usado em pacientes com hiporexia), tontura, xerostomia, edema, constipação intestinal e agranulocitose (raro) Outros Trazodona: antidepressivo de segunda linha. Usado como adjuvante, em dose baixa, para tratamento da insônia secundária a quadros depressivos e ansiosos, associada a ISRS por exemplo. Novos: medicamentos de alto custo  Vilazodone: não possui efeitos colaterais sexuais.  Vortioxetina: ação benéfica sobre função cognitiva e que não possui efeitos colaterais sexuais.  Agomelatina: regularização do sono e aumento da liberação da noradrenalina e dopamina EFICÁCIA Eficácia: bem semelhante entre todos os medicamentos. TOLERÂNCIA Tolerância da retirada: fluoxetina e escitalopram são os melhores. Venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina possuem mais efeitos colaterais, mas não tão graves quando a clomipramina. PRINCIPAIS CLASSES DE AD Amarelo = disponível no SUS  Thais Alves Fagundes ESTABILIZADORES DE HUMOR Fármacos de diferentes classes utilizados como estabilizadores de humor, no tratamento da fase aguda e na fase de manutenção do transtorno afetivo bipolar (TAB). O medicamento que por definição é um estabilizador de humor é o lítio, visto que trata mania, depressão e manutenção do TAB. Demais medicamentos não possuem ação em todas as fases. Carbonato de lítio Padrão ouro para estabilização do humor. Indicações: mania, depressão e manutenção do TAB. Anticonvulsivantes Medicamentos:  Ácido valpróico:  Carbamazapina  Oxicarbamazepina  Lamotrigina Antipsicóticos Medicamentos: atípicos  Risperidona  Olanzapina Quetiapina  Aripiprazol  Asenapina  Lurasidona  Ziprasidona MONITORAMENTO Lítio:  Intervalo terapêutico muito pequeno (dose terapêutica próxima da dose tóxica).  Excreção renal, sem metabolização hepática. Requer boa função renal (dosar ureia e Cr).  Pode causar hipotireoidismo reversível (avaliar função tireoidiana, dosar TSH e cálcio sérico).  Litemia semestral: o Dosar nível sérico de lítio. o Manter determinado nível sérico depende da fase - mania, depressão, manutenção).  Sintomas de toxicidade: vômitos, dor abdominal, ataxia, tonturas, tremores grosseiros, disartria, nistagmo, letargia, que podem evoluir para o estupor, coma, queda acentuada de pressão, perda de função renal e morte. o Paciente deve estar atento a estes sintomas. o Orientar suspensão imediata do medicamento se sintomas. o Maior risco de intoxicação por lítio se diminuição da diurese ou desidratação.  Medicamento que comprovadamente diminui risco de suicídio. Ácido valpróico:  Hemograma (agranulocitose), função hepática (TGO, TGP) trimestral.  Ácido valpróico sérico semestral. Carbamazepina:  Hemograma, função hepática, renal, eletrólitos mensal e depois anual.  Carbamazepina sérica semestral. Antipsicóticos: glicemia e perfil lipídico (alteração metabólica) trimestral no primeiro ano, depois anual.  Thais Alves Fagundes ANTIPSICÓTICOS 1952: clorpromazina melhora sintomas psicóticos (alucinações e delírios) sem ter sedação significativa (primeiro antipsicótico). Modelos em animais foram desenvolvidos para avaliação de um medicamento com possível ação antidopaminérgica (principal ação dos antipsicóticos):  Efeito cataleptogênico: o Diminuição ou abolição de movimentos espontâneos. o Corresponde aos efeitos extrapiramidais.  Antagonismo dos efeitos motores da apomorfina e da anfetamina: o Movimentos esteotipados induzidos pela apimorfina/anfetamina são antagonizados pelos antipsicóticos. o Corresponde ao efeito antipsicótico.  Diminuição do reflexo condicionado de fuga: o Animais condicionados a reagir espontaneamente a um estímulo-aviso, seguido de um estímulo doloroso, tornam-se indiferentes ao primeiro estímulo, reagindo somente ao segundo estímulo quando tratados com antipsicóticos (drogas antidopaminéricas). o Corresponde à indiferença afetiva que o medicamento pode causar. PRIMEIRA GERAÇÃO Mecanismo de ação: bloqueio do sistema dopaminérgico D2. TÍPICOS Responsável pelo efeito antipsicótico, pelos efeitos colaterais extrapiramidais e hiperprolactinemia. 1950-1990 Medicamentos: clorpromazina (1º antipsicótico), levomepromazina, haloperidol, flufenazina. SEGUNDA GERAÇÃO Mecanismo de ação: ação simultânea balanceada nos sistemas dopaminérgicos D2 e serotoninérgicos ATÍPICOS 5HT2A. Diminui efeitos colaterais extrapiramidais comparado aos antipsicóticos de 1ª geração. A partir de 1990 Medicamentos: risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona. Clozapina Eficácia antipsicótica associada à característica “atípica” de não causar efeitos extrapiramidais. Década de 1970  Uso muito restrito até 1980 devido a óbitos por agranulocitose. (antes da 2ª geração)  1980: demonstrada sua eficácia para tratamento da esquizofrenia refratária.  Utilizada atualmente com indicação precisa e controle rigoroso (hemogramas periódicos). SISTEMA Vias dopaminérgicas e regiões encefálicas: DOPAMINÉRGICO A) Nigroestriatal: bloqueio dessa via causa efeitos extrapiramidais (motores).  Via da substância negra ao corpo estriado. Sistemas de  Faz parte do sistema extrapiramidal e controla a função motora e do movimento. neurotransmissão  Ação dos antipsicóticos nessa via produz efeitos colaterais motores. envolvido na neurobiologia da B) Mesolímbica: efeito antipsicótico. esquizofrenia  Via do B ao núcleo acumbens. (dopaminérgico,  Faz parte do sistema límbico do cérebro. Relacionada com muitos comportamentos, como: serotoninérgico, o Sensação de prazer e euforia intensa por uso abusivo de substância psicoativas. glutamatérgico) o Delírios e alucinações da psicose.  Bloqueio dopaminérgico da via mesolímbica é o efeito desejado com o antipsicótico. o Melhora do delírio e a alucinação. C) Mesocortical: piora ou ausência de melhora de sintomas negativos e cognitivos de esquizofrenia.  Via do tegumento ao córtex pré-frontal dorsolateral e ventromedial.  Relacionada com: o Sintomas cognitivos (córtex pré-frontal dorsolateral) da esquizofrenia o Sintomas afetivos (córtex pré-frontal ventromedial) da esquizofrenia  Ação dos antipsicóticos nessa via produz a piora dos sintomas cognitivos e afetivos. D) Tuberoinfundibular: bloqueio dessa via leva ao aumento da prolactina sérica.  Via do D à hipófise.  Controla a secreção de prolactina.  Thais Alves Fagundes SISTEMA Via começa nos núcleos dorsal e medial da rafe e irradia para todo o cérebro e a medula. SEROTONINÉRGICO Antipsicóticos atípicos (2ª G) agem, em sua maioria, nos sistemas dopaminérgico e serotoninérgico. SISTEMA Glutamato é o principal neurotransmissor excitatório. GLUTAMATÉRGICO Espalhado amplamente no SNC - cérebro e medula. Não houve sucesso no desenvolvimento desses medicamentos no tratamento da esquizofrenia. MECANISMOS DE Antagonistas inespecíficos dos receptores Haloperidol, flutenazina, clorpromazina, AÇÃO DOS dopaminérgicos D2 tioridazina, ciclospentixol ANTIPSICÓTICOS Antagonistas dos receptores serotoninérgicos Risperidona, ziprasidona, paliperidona, asenapina 5HT2 e dopaminérgicos D2 Antagonistas de múltiplos receptores Clozapina, olanzapina, quetiapina (5HT2, D2, histaminérgico, colinérgico) Antagonistas dos receptores dopaminérgicos D2, Amissulprida D3 e límbico Antagonistas parcial dos receptores Aripiprazol dopaminérgicos D2 INDICAÇÕES DE Esquizofrenia e quadros de psicose do espectro da esquizofrenia: quadro agudo e profilaxia de ANTIPSICÓTICOS reagudização (tratamento de manutenção).  Transtornos delirantes persistentes  Transtornos bipolares (antipsicóticos de 2ª geração podem ser estabilizadores de humor).  Transtornos mentais orgânicos independente de sua etiologia.  Agitação psicomotora em situações de emergências psiquiátricas.  Psicose da infância e da adolescência.  Transtorno do espectro autista, para alguns sintomas específicos.  Quadros demenciais, no controle de sintomas psicóticos e comportamentais (associação de mortalidade com uso de antipsicótico, usar com cuidado).  Transtorno de personalidade. FLUXOGRAMA DO Diagnóstico de esquizofrenia: TRATAMENTO DA  Primeiro tratamento: antipsicótico de 2ª geração, manter esse tratamento por 4 a 6 semanas. ESQUIZOFRENIA  Tratamento insatisfatório: o Considerar trocar por rispiridona, onlanzapina ou antipsicótico de primeira geração. o Manter esse tratamento por mais 4 a 6 semanas.  Tratamento insatisfatório: o Tentar clozapina. Quanto maior o tempo da fase aguda do paciente (surto de esquizofrenia) maior o prejuízo. Objetivo do tratamento é o fim do surto o mais rápido o possível. Por isso está indicada a clozapina, quando os dois primeiros tratamentos são insatisfatórios. Eficácia da clozapina é superior aos demais antipsicóticos. Mas é cara, precisa de monitorização muito próxima e tem efeitos colaterais importantes. ANTIPSICÓTICOS Disponíveis no SUS: clorpromazina, haloperidol e levometropazina (todos de 1ª geração) ORAIS DISPONÍVEIS Disponíveis no SUS mediante solicitação a secretaria de saúde: olanzapina, quetiapina, risperidona e NO SUS ziprasidona (2ª geração). Requer que tenha sido testado pelo menos dois antipsicóticos típicos para realizar a solicitação do antipsicótico atípico. Havendo atraso no fluxograma de tratamento, em relação à introdução da clopazina, pois antes deverá utilizar mais um ou dois antipsicóticos típicos (1ª G).  Thais Alves Fagundes ANTIPSICÓTICOS Antipsicóticos injetáveis IM de ação imediata disponíveis no SUS: haloperidol e ziprasidona INJETÁVEIS  Indicados no tratamento da agitação psicomotora. Antipsicóticos injetáveis IM de longa ação disponíveis no SUS: decanoato de haloperidol  Principalmente em pacientes que possuem recusa em usar a medicação.  Utilização de uma injeção em um intervalo de 4 semanas.  Verificar se a pessoa tolera haldol oral para poder utilizar o intramuscular EFEITOS COLATERAIS Extrapiramidais agudos: Antipsicóticos de primeira geração principalmente.  Distonia aguda: contração dolorosa involuntária aguda. o Tratamento com antiparkinsoniano por VO ou VI (biperideno).  Síndromes parkinsonianas: rigidez muscular, tremor de extremidades, sinal da roda dentada. o Ocorre dias após a introdução do antipsicótico. o Acometimento dos receptores dopaminérgicos. o Dose-dependente:  Reduzir a dose do antipsicótico. Melhor estratégia para controle.  Outra alternativa é uso de antiparkinsoniano oral (biperideno).  Acatisia: necessidade de movimentação. Relatada pelo paciente dou podemos observada pelo examinador (inquietação, mudança de posição exagerada). o Dose-dependente:  Reduzir a dose do antipsicótico.  Outra alternativa é o uso de betabloqueadores ou benzodiazepínico, se não for possível reduzir a dose ou não melhorar com a redução. Efeitos extrapiramidais crônicos: Ocorrem com uso crônico de antipsicótico.  Discinesia tardia: movimentos coreoatetóticos, especialmente na região orolinguofacial, mas pode atingir outros grupos musculares de extremidades ou de tronco (movimentos involuntários). Distonia tardia ou acatisia tardia (mais raramente). o Movimentos podem ser irreversíveis. o Efeitos de grande morbidade. o Tratamento:  Tetrabenzapina: depletor de dopamina. o Medicamento de escolha nos casos moderados e graves.  Troca por clozapina e quetiapina. o Medicamento indicado quando ocorrem efeitos extrapiramidais crônicos ou agudos que não melhoram. o Causam efeitos extrapiramidais com menor frequência.  Redução gradual da dose do antipsicótico.  Amentadina e clonazepam por até três meses.  Toxina botulínica para sintomas focais.  Thais Alves Fagundes Outros efeitos colaterais:  Hiperprolactinemia: galactorreia, alteração menstrual, ginecomastia, disfunção sexual. o Associado aos antipsicóticos de primeira geração e risperidona. o Risperidona apesar de ser 2ª geração, é o que mais está associado a sintomas extrapiramidais e hiperprolactinemia.  Síndrome neuroléptica maligna: hipertermia, rigidez muscular, alteração da consciência, rabdomiólise (pode levar a insuficiência renal), leucocitose. o Quadro grave, potencialmente fatal o Suspensão imediata dos antipsicóticos. o Tratamento intensivo hospitalar (suporte).  Bromocriptina (dopaminérgico)  Miorelaxante (dantrolene) como relaxante muscular  Benzodiazepínico.  Sedação  Ganho de peso e alterações metabólicas: 2ª geração. Acompanhar glicemia, perfil lipídico.  Aumento do intervalo QT: o Haldol venoso (haldol parenteral deve ser IM, venoso pode causar arritmia). o Ziprasidona. o Em menor grau: outras apresentações de haloperidol, risperidona e paliperidona.  Alterações hematológicas: clozapina. o Monitorização (hemograma) semanal por 18 semanas e mensal enquanto em uso. o Avaliar limitações. Mesmo em pacientes com indicação pra clozapina, colher exames com alta frequência pode ser impeditivo.  Diminuição do limiar convulsígeno: clozapina. o Monitorização (eletroencefalográfica - EEG), se em uso de doses altas. o Usar com cuidado em pacientes com epilepsia. o Associar anticonvulsivante, se em uso de dose muito alta.  Alterações gastrintestinais (constipação, hiper-salivação)  Retenção urinária  Hipotensão ortostática  Aumento das enzimas hepáticas  Reações alérgicas cutâneas  Glaucoma de ângulo fechado ANSIOLÍTICOS Tratamento da ansiedade:  Barbitúricos: não mais utilizados  Benzodiazepínicos  ISRS e IRSN  Beta bloqueadores  Buspirona: agonista de serotonina (5-TH 1A)  Anticonvulsivantes: gabapentina e pregabalina  Antipsicóticos: quetiapina Benzodiazepínicos: diazepam, rivotril, clonazepam 1960: surgimento do BZD. Passo importante na consolidação do tratamento farmacológico dos transtornos de ansiedade. 1980: BDZs adquiriam má reputação, devido a potencial abuso e adição. Guidelines para uso racional.  Medicação mais utilizada pela população em geral. BENZODIAZEPÍNICOS Mecanismo de ação: estimulam as ações do GABA. GABA: principal neurotransmissor inibitório do cérebro.  Receptores tipo GABA são alvo de benzodiazepínicos, barbitúricos e álcool.  Efeitos ansiolíticos e hipnóticos. Relaxantes musculares, anticonvulsivantes e antidepressivos.  Efeito cognitivo negativo.  Thais Alves Fagundes INDICAÇÕES Transtorno de ansiedade generalizada: BDZ, buspirona (agonista de serotonina) Transtorno de pânico: BDZ Fobia social: BDZ Insônia: BDZ, moduladores do GABA não GDZ Dependência do álcool: BDZ Delirium tremens (associado ao uso crônico de álcool): BDZ Coadjuvnte na mania: BDZ Agitação: BDZ Epilepsia: BDZ Acatisia, discinesia tardia, catatonia: BDZ Coadjuvante em sedação e anestasia: BDZ MEDICAMENTOS Metabolização:  Maioria pelo citocromo P450. Grifados =  Exceto lorazepam (glucorinidação), utilizado em pacientes com comprometimento hepático. disponíveis no SUS EFEITOS ADVERSOS  Sonolência, letargia, fadiga  Amnésia anterógrada. Fármacos muito lipossolúveis e de alta potência.  Em doses altas: o Comprometimento da coordenação motora o Tontura, vertigem, fala atrapalhada, visão borrada o Alteração do humor, euforia, desinibição o Comportamento hostil e errático  Depressão respiratória. Cuidado em pacientes com doença pulmonar e apneia do sono.  Idosos são mais sensíveis: o Aumento do risco de queda o Risco de acidentes com veículos o Delirium: rebaixamento do nível de consciência (desatenção, desorientação, alucinação, delírio, ilusão). BZD não trata delirium, exceto delirium tremens. o Déficit cognitivo ABSTINÊNCIA Sintomas: tremor, ansiedade, distúrbios de percepção, disforia, psicose e convulsões. Ingestão crônica modifica o receptor GABA:  GABA reduz sua afinidade. Diminuindo a atividade GABA, secundária à tolerância. o Ausência do BZD em pacientes que fazem uso crônico. o Menos inibição dos neurotransmissores excitatórios.  Causando sintomas de abstinência. Benzodiazepínicos devem ser usados na menor dose e pelo menor tempo possível. Quando em uso crônico, o paciente está susceptível a crises de retirada. Retirada deve ser feita lentamente. Retirada abrupta provoca sintomas graves de abstinência.  Thais Alves Fagundes HIPNÓTICOS NÃO BENZODIAZEPÍNICOS Possuem estruturas químicas distintas das estruturas dos BZDs. Porém com o mesmo perfil hipnótico sedativo de ação no receptor GABA.  Menor potencial de abuso. Indicações: aprovados apenas para o tratamento da insônia (curto prazo). Medicamentos: zolpidem, zopiclona, zaleplon, eszopiclona INSÔNIA Tratamento da insônia consiste em farmacológico por curto prazo e não farmacológico. Higiene do sono Realizar a higiene do sono em todo paciente com queixa de insônia.  Manter horários regulares para deitar e levantar.  Fazer lanche leve antes de dormir, se fome.  Rotina regular de exercícios físicos.  Dar-se uma hora para relaxar antes de ir pra cama, sem telas e situações estimulantes.  Se estiver preocupado com algo na hora de deitar, anotar e lidar com isso no outro dia.  Quarto deve ter temperatura agradável, deve ser escuro e silencioso.  Evitar sonecas diurnas.  Evitar olhar no relógio para saber “quão ruim é a insônia”.  Evitar exercício antes de deitar.  Evitar TV na cama quando não consegue dormir.  Evitar refeições pesadas antes de deitar.  Evitar café e estimulantes à tarde e à noite.  Evitar ingestão de bebidas alcóolicas para ajudar a dormir.  Evitar exercitar-se e falar no telefone na cama.