Kwaliteitszorg en Kwaliteitscontrole Samenvatting PDF

Kwaliteitszorg en kwaliteitscontrole Samenvatting: Kwaliteitscontrole Wat is kwaliteitscontrole? Kwaliteitscontrole is dat deel van Goede Productiepraktijken dat zich bezighoudt met bemonstering, specificaties en testen, en met de organisatie, docu...

Kwaliteitszorg en kwaliteitscontrole Samenvatting: Kwaliteitscontrole Wat is kwaliteitscontrole? Kwaliteitscontrole is dat deel van Goede Productiepraktijken dat zich bezighoudt met bemonstering, specificaties en testen, en met de organisatie, documentatie en vrijgaveprocedures die ervoor zorgen dat de nodige en relevante tests daadwerkelijk worden uitgevoerd en dat materialen niet worden vrijgegeven voor gebruik, noch producten worden vrijgegeven voor verkoop of levering, totdat hun kwaliteit als bevredigend is beoordeeld. Doel? Materialen en producten mogen niet vrijgegeven worden voor gebruik/verkoop vooraleer de kwaliteit ervan is aangetoond. Van toepassing op? - API + andere startmaterialen - Intermediaire producten - Verpakkingsmateriaal / labels - Geneesmiddel à Ook van toepassing op producten die gebruikten worden in klinische studies! Wanneer? Na finaliseren productieproces ( = traditionele manier) Algemene flow: 1. Product wordt geproduceerd 2. QC labo neemt representatief staal / representatieve stalen van het geproduceerde product 3. QC testen worden uitgevoerd 4. Evaluatie QC-resultaten 5. Beslissing mbt lot van geproduceerde product Staalname: - Staal moet representatief zijn voor het hele lot à om testresultaten te kunnen veralgemenen naar hele lot - # stalen o Afhankelijk van de uit te voeren QC test(en) o Verplicht: referentie- / retentie- stalen § Bijkomend testen indien nodig § Bewaarperiode afhankelijk van type product e.g., afgewerkt geneesmiddel → min. 1 jaar na vervaldatum - Volgens procedure: methode, te gebruiken apparatuur, aantal stalen, recipiënt, labeling, opslag, etc. QC testen: - Uit te voeren testen: afhankelijk van type product o Small molecules (synthetisch) vs. large molecules (proteïnen) vs. cel- en gentherapieën) o Doseervorm - Gevalideerde testmethoden - Documentatie!  A. Testen Small molecules – type 1 Tabletten: coated, uncoated, effervescent, dispersible, immediate-release, modified-release, chewables Capsules: soft-shell capsules, hard-shell capsules, modified-release capsules Vloeibare preparaten voor oraal gebruik: oplossingen, emulsies, siropen, suspensies B. Testen Small molecules – type 2 Parenteralia: injecties, infusies en implantaten Rectale preparaten: suppos; rectal capsules/solutions/emulsions and suspensions; powders and tablets for rectal solutions or suspensions; semi-solid rectal preparations; rectal foams; rectal tampons. Semi-vaste preparaten voor dermaal gebruik: gels, zalven, pasta’s en crèmes C. Testen cel- en gentherapieën: Indien QC-test niet uitgevoerd kan worden op eindproduct kan dit – mits argumentatie – uitgevoerd worden op intermediaire producten / tijdens productieproces. 1. Identiteit / Zuiverheid - Genotypering en/of fenotypering o Op basis van genexpressie, antigen presentatie, biochemische activiteit, … - Cel morfologische analyse - Cel viabiliteit (ratio viable vs. non-viable cells) 2. Onzuiverheden - Product-gerelateerd bijv. cel-fragmenten - Proces-gerelateerd bijv. celcultuur reagentia, antibiotica 3. Potency (functionaliteit) - Aantonen biologische activiteit dmv assay (gerelateerd aan de klinische respons) o In vitro tests op basis van celculturen o In vivo tests op basis van diermodellen 4. Tumourigenicity (‘tumorigeniciteit’) = tumor-vormend potentieel van het cellulair product - Geëvalueerd op basis van proliferatie-capaciteit, afhankelijkheid van exogene stimuli, respons op apoptose- stimuli en/of genetische modificatie 5. Sterility (2.6.1) Evaluatie QC-resultaten: - Resultaten worden gebundeld in Certificate of Analysis (CoA) = Samenvatting van testresultaten op het eindproduct van het productieproces + evaluatie (pass / fail) of deze in overeenstemming is met de bijhorende specificaties voor het product Specificatie: Vooraf-bepaald criterium voor de beoordeling van het test-resultaat - Limiettesten vs. interval o Limiettest: meer dan … / minder dan … à Bijvoorbeeld: % resterend solvent van productieproces, concentratie zware metalen in formulering o Interval: resultaat test ligt tussen bepaalde onder- en bovengrens à Bijvoorbeeld: gehaltebepaling, hardheid tablet Hoe wordt een specificatie vastgelegd? - Voldoende flexibiliteit in productieproces maar zonder risico voor patiënt - Onmogelijk om batches te produceren met telkens exact dezelfde… o Kwantitatieve samenstelling → gehalte API + hulpstoffen, watergehalte, etc. o Fysische eigenschappen → tablet hardheid, partikelgrootte, viscositeit, etc. - Bedrijf doet een voorstel op basis van alle beschikbare kennis product: o Productiegegevens van alle ontwikkelings- en klinische batches o In vitro resultaten in relevante proefopstellingen o Klinische studie data met verschillende formuleringen à Bijv. geen – weinig – veel desintegrans; lage – middelmatige – hoge hardheid tablet - Onderhandeling / discussie tussen bedrijf en betrokken autoriteit(en) De hamvraag: Hoe kritisch is een bepaalde parameter voor de kwaliteit van het eindproduct? - Bepaalt hoe strikt criteria die deze parameter testen moeten gecontroleerd worden. Besluitvorming: - Vrijgave voor gebruik enkel mogelijk indien aan alle specificaties wordt voldaan - Indien niet voldaan wordt aan specificatie → Out of Specification (OOS) o Batch in quarantaine in afwachting van resultaten bijkomend onderzoek (review testresultaten, bijkomende analyses,…) o In slechtste geval: afkeuring batch → vernietiging - OOT vs. OOS o Out Of Specification (OOS): testresultaat valt buiten de specificatie voor het product o Out Of Trend (OOT)= atypische ‘drift’ (daling / stijging) in testresultaten in vergelijking met andere batches § Testresultaat voldoet nog wél aan de specificatie voor het product § Belang van trending (cfr. Hoofdstuk 8 Klachten en recalls – GMP richtlijnen) De toekomst? Traditionele kwaliteitscontrole vs. QbD Quality by Design = kwaliteitscontrole inbouwen in productieproces - Op basis van productieparameters uitspraken doen over de kwaliteit van het eindproduct o In-process controle op parameters die relevant zijn voor de performantie van het eindproduct bijv.: § Tablet hardheid → impact op desintegratie en dissolutie § Partikelgrootte § Viscositeit o Ter vervanging van de traditionele kwaliteitscontrole op het eindproduct o Vraagt een zeer goed begrip van het productieproces en hoe deze parameters een invloed hebben op de kwaliteit van het eindproduct. - Steeds actueler vanwege continuous manufacturing-manier van produceren o Wat is een batch? Frequent uitgevoerde QC-testen 1. Uniformity of dosage units (2.9.40) Wat wordt er getest? - Experimenteel-bepaald gehalte actief bestanddeel moet binnen een nauwe range rond de label claim (= theoretisch gehalte) vallen. Algemeen verloop van de test? à Twee mogelijke methoden: - Content uniformity - Mass variation Algemeen principe (gelijkaardig voor beide methoden): a. Bepaal het gehalte van 10 individuele eenheden mbv een geschikte analytische methode b. Bereken Acceptance Value (AV): i. Content uniformity: X = gemiddelde van individuele gehaltes ii. Mass variation: X = gemiddelde van individuele ‘geschatte’ gehaltes Evaluatiecriteria: à Voorbeeld van een specificatie: zie evaluatiecriteria 2. Uniformity of mass (2.9.5) Wat wordt er getest? - De totale massa van een doseereenheid moet uniform zijn (beperkte variatie) Algemeen verloop van de test? a. Weeg 20 individuele eenheden afzonderlijk à Opgelet! i. Capsules worden gewogen zonder omhulsel capsule ii. Poeders voor injectie / infusie: massa = massavolle verpakking – massalege verpakking b. Bepaal de gemiddelde massa van een eenheid c. Vergelijk de individuele totale massa van elke eenheid met de gemiddelde massa Evaluatiecriteria: à Voorbeeld van een specificatie: zie evaluatiecriteria 3. Disintegration (2.9.1) Wat wordt er getest? Bepalen of de doseervorm binnen een vooropgestelde tijd desintegreert in een bepaald medium onder specifieke experimentele condities. - Desintegratie = het verliezen van structurele integriteit van de doseervorm = ‘uiteenvallen’ - Algemeen verloop van de test? ‘Klassieke’ experimentele condities: - Apparaat: desintegratietester (apparaat A en B) - Medium: o te bepalen tijdens methode-ontwikkeling o vaak water of HCl-oplossing pH 1,2 - Frequentie: 29-32 cycli per minuut - Temperatuur: 37 ± 2°C Evaluatiecriterium: - Initiële test uit te voeren op 6 doseereenheden - Elke individuele doseereenheid moet volledig gedesintegreerd zijn binnen de vooropgestelde tijd. o Volledige desintegratie = geen ‘vast’ (palpabel) residu blijft achter op de mazen van het apparaat (excl. onoplosbare coating / delen capsule) - Indien geen (volledige) desintegratie van 1 of 2 eenheden: o Test herhalen met 12 extra eenheden o Minstens 16 van de 18 eenheden moeten volledig gedesintegreerd zijn binnen vooropgestelde tijd à Voorbeeld van een specificatie: complete disintegratie binnen niet meer dan 2’min  4. Dissolution (2.9.3) Wat wordt er getest? - Consistente vrijgave van actief bestanddeel uit de doseervorm Algemeen verloop van de test? a. Te testen staal wordt in een medium met bepaalde hydrodynamica gebracht b. Stalen van medium genomen ifv tijd c. Kwantitatieve analyse stalen o Gevalideerde analytische methode o % dissolved (van de theoretische label claim) d. Testparameters deel van ontwikkeling - Apparaat: dissolutiebad o Basket apparatus o Paddle apparatus o Reciprocating cylinder o Flow-Through Cell - Selectie apparaat afhankelijk van: o Doseervorm o Samenstelling formulering o Gedrag in dissolutiebad (artefacten) e. Testparameters deel van methode-ontwikkeling o Apparaat: dissolutiebad o Samenstelling medium o Temperatuur medium o Hydrodynamica o Duur test + tijdspunten staalname o Staalopwerking o Kwantificatie-methode Evaluatiecriterium: - ‘Q time-point’ = x % dissolved na x minuten Meerdere Q time-points mogelijk (bijv. tabletten met uitgestelde afgifte) à Voorbeeld van een specificatie: Q = 90 % dissolved na 45 minuten 5. Sterility (2.6.1) Wat wordt er getest? - Is de steriele bereiding / het steriele product vrij van micro-organismen? Algemeen verloop van de test? - Uitgevoerd onder aseptische condities - Eigenlijke test wordt initieel voorafgegaan door ‘method suitability test’ o Positieve controle –> contaminatie van steriel diluent met micro-organismen (max. 100 CFU) o Uit te voeren bij nieuw product / bij wijzigingen aan experimentele condities - Twee voedingsbodems: 1. Detectie van anaerobe én aerobe bacteriën (Fluid thioglycollate medium) 2. Detectie van schimmels én aerobe bacteriën (Soya-bean casein digest medium) a. Aanbrengen staal op voedingsbodems: 1. Directe inoculatie 2. Membraanfiltratie (0,45 µm filter → weerhouden van micro-organismen) o Membraanfilter wordt aangebracht op de voedingsbodem b. Incubatie van geïnoculeerde voedingsbodems gedurende min. 14 dagen Evaluatiecriterium: - Visuele evaluatie tijdens en na incubatie - Aantal stalen die geëvalueerd moeten worden afhankelijk van o Type product o Batch-grootte à Voorbeeld van een specificatie: geen macroscopische evidentie van microbiële groei