Riassunto Oncologia PDF

Introduzione 10 milioni: numero di persone che si ammalano di cancro ogni anno. 28 milioni: numero di persone che si ammaleranno di cancro nel 2024. 1:5 persone che avranno tumori nella vita 1:8 M e 1:11 F numero di maschi e femmine che muoiono per tumore Gli uomini sono più a ri...

Introduzione 10 milioni: numero di persone che si ammalano di cancro ogni anno. 28 milioni: numero di persone che si ammaleranno di cancro nel 2024. 1:5 persone che avranno tumori nella vita 1:8 M e 1:11 F numero di maschi e femmine che muoiono per tumore Gli uomini sono più a rischio di avere tumori Tumori che causano più morti (big killers): o Polmone o Prostata/mammella o Colon-retto o Pancreas o Ovaio/linfoma Tumore più frequente: o Uomo: § Polmone § Prostata § Colon o Donna: § Mammella § Colon § Polmone o In assoluto: mammella Incidenza: nuovi casi in un periodo di tempo in una determinata popolazione (es. 100 nuovi casi su 100.000 persone nel 2022). Prevalenza: casi in un istante su una determinata popolazione (es. 10 su 100.000) Mortalità: numero di morti sul totale della popolazione entro un certo periodo di tempo (solitamente 1 anno). Sopravvivenza: numero di sopravvissuti in un periodo di tempo (solitamente 5 o 10 anni) sui pazienti con diagnosi di malattia. 10%: percentuale di tumori che si associa a infezioni prevenibili con la vaccinazione. Modelli di progressione metastatica: o Lineare: si verificano più tardi, sono tumori che hanno lo stesso aspetto del tumore primitivo che è mutato. o Parallela: si verificano più precocemente, sono tumori diversi dal tumore primitivo in quanto le cellule sono mutate dopo essersi diffuse. Prevenzione secondaria: o Mammografia: dopo i 40 anni 1 volta l’anno. o Colonscopia: la prima a 50 anni, in presenza di polipi ogni 3 anni, in assenza ogni 10 anni. o Visita dermatologia: ogni 1-2 anni. o TC torace a basse radiazioni: dopo i 55 anni nei soggetti fumatori. o PAP test: dopo i 20-30 anni ogni 3 anni, dopo i 60 anni basta. o HPV test: dopo i 30 anni ogni 5 anni. Cellule in cui si sviluppa il cancro: o Cellule proliferanti o Cellule esposte a ormoni o Cellule esposte a cancerogeni ambientali Oncogeni: regolatori positivi di proliferazione o sopravvivenza (RAS, MYC)  Oncosoppressori: regolatori negativi di proliferazione o sopravvivenza (RB, P53) Storia della chemioterapia: o Primi chemioterapici scoperti negli anni ’40: § Gilman a Yale scopre gli alchilanti nei linfomi § Faber a Harward scopre gli antifolati nelle leucemie acute o Dagli anni ’50 agli anni ’90 si scoprono molti chemioterapici con effetto anti-proliferativo con metodo empirico. Sono farmaci che colpiscono solo i tumori con alto tasso proliferativo e danno forte citotossicità. o Dagli anni ’90 si cercano nuovi chemioterapici con metodo biotecnologico, ricercando prima il bersaglio del farmaco. Scopo della chemioterapia: o Nella malattia localizzata: eradicazione della malattia e guarigione del paziente. o Nella malattia metastatica: terapia palliativa. Ha 4 endpoints: § Sopravvivenza globale § Sopravvivenza libera da progressione § Aumento qualità di vita § Aumento tasso di risposta al farmaco o Nel paziente sano a rischio: terapia preventiva. Oggi solo basata su mastectomia e ovariectomia su pazienti con mutazione di BRCA. Stadiazione La stadiazione del tumore serve a: o Dare una prognosi al paziente, dalla quale viene anche scelto il trattamento o Comunicare con linguaggio universale tra i medici o Confrontare i risultati tra pazienti diversi o Valutare se il paziente è idoneo a clinical trials La stadiazione viene svolta con sistema TNM dove la T indica la dimensione del tumore o quanto penetra nella parete. Lettere aggiuntive del sistema TNM: o P: stadio patologico, valutato su resezione chirurgica. o C: stadio clinico. o Y: stadio patologico valutato su resezione chirurgica a seguito di chemioterapia. o I: resezione chirurgica dell’intero tumore. o A: stadiazione dopo autopsia. o R: stadiazione svolta su recidiva dopo malattia assente. o R 0,1,2: valutazione dei margini rispettivamente puliti, microscopici, macroscopici. o Invasione: § W: vascolare § N: nervosa. § L: linfatica. Tecnica diagnostiche TPS (tumor proportion score): score che valuta la percentuale di cellule tumorali positive a PD1. Si usa per il tumore del polmone. CPS (combined positive score): score che valuta il rapporto tra (numero di cellule tumorali PDL1+ : numero di cellule stromali [mastociti, linfociti] PDL1+) x 100. Utilizzato per tumori di stomaco, colon ecc. FCH (microscopica laser confocale a fluorescenza ex vivo): tecnica digitale di microscopia in real time su campioni biologici freschi non fissati. Biopsia liquida: tecnica utilizzata per: o Misurare il numero di cellule tumorali circolanti, che correlano con la massa tumorale o Eseguire indagini molecolari (si usa sui linfomi il CAPP-Seq, una tecnica di sequenziamento con pannello di oltre 100 geni) o Valutare precocemente la presenza di recidive Viene utilizzata soprattutto sui linfomi per fare stadiazione e valutazione di malattia residua. Valutazione della risposta alla terapia Recist 1.1: criteri utilizzati nei clinical trials per valutare la risposta alla terapia. iRecist: criteri utilizzati a seguito di immunoterapia per valutare la risposta. RANO: criteri utilizzati per valutare la risposta alla terapia nei tumori del sistema nervoso, basato su edema e penetrazione della BEE valutati solo in RM. La valutazione della risposta terapeutica è svolta tramite. o TC o RM tranne che per la valutazione di lesioni non misurabili che sono: lesioni cistiche, addensamento osseo e lesioni peritoneali. Deve essere svolta ogni 2-3 mesi. Con la TC si valutano le lesioni più grandi, al massimo 5 misurabili e 2 per ogano. Di queste lesioni si misura il diametro maggiore (tranne che per i linfonodi di cui misuriamo il diametro minore) e si sommano tra loro. Per valutare la risposta si mettono a confronto questi valori. o Marker tumorali. Stadiazione non valida per tumori ematologici, tumori cerebrali (RANO) o con immunoterapia (iRECIST) I risultati sono: o Risposta completa: scomparsa di tutte le lesioni misurabili e non e azzeramento dei marker. o Risposta parziale: lesioni ancora presenti ma diminuite in diametro del 30% rispetto alla misura basale. o Progressione: lesioni aumentate in diametro del 20% rispetto alla misura precedente o in presenza di nuovo nodulo a prescindere dai valori di diametro. o Malattia stabile: tra -30% e +20%. Chemioterapia classica Effetti collaterali della chemioterapia: o Tossicità midollare o Disturbi gastro-intestinali o Disturbi delle mucose e della pelle o Cardiotossicità o Neurotossicità o Nefrotossicità o Ototossicità o Effetti a lungo termine come effetti collaterali endocrini e cancerogenesi (leucemie) o Effetti collaterali non correlati al meccanismo d’azione, come emesi La chemioterapia classica ha un basso indice terapeutico Terapia di supporto: anti-emetici, stimulating factors per il midollo e anti-istaminici (anti-H1). La somministrazione avviene endovena per i farmaci più aggressivi, per via orale per i pro-farmaci. Meccanismi di resistenza alla chemioterapia classica: o Estrusione attiva del farmaco o Up-regolazione dei meccanismi di riparazione del DNA La chemioterapia classica comprende: o Agenti alchilanti: § Primi chemioterapici scoperti. Le mostarde azotate nacquero come armi da guerra e avevano la capacità di causare cancro, alchilare il DNA e provocare aplasia del midollo. Furono usate per i linfomi. § Agiscono formando l’anello aziridinico che ha la capacità di legarsi al DNA con effetto anti-proliferativo e citotossico. Non sono fase-specifici e possono essere usati nei tumori ad alta e bassa proliferazione. § Effetti collaterali: Mielosoppressione: limita la dose. Vescicazione: attenzione agli stravasi nella somministrazione endovena. Teratogeni Carcinogeni Alopecia Diarrea, nausea, vomito § Clorometina: primo anti-tumorale. § Clorambucile: per via orale. § Ciclofosfamide: per via endovena. Somministrato solitamente insieme alla sostanza chelante Mesna per evitare la produzione del metabolita acroleina che può causare un effetto infiammatorio sulla vescica determinando cistite emorragica, uno degli effetti collaterali tipici. § Ifosfamide: maggiore neurotossicità. § Melphalan: endovena, utilizzato nel mieloma multiplo. § Tiotepa: somministrazione locale intracavitaria a livello del SNC, peritoneo o vescica. § Bendamustina: ha attività a metà tra gli alchilanti e gli analoghi delle purine in quanto è dotata di una porzione simile a una base azotata. Utilizzata nella LMC e nell’ablazione midollare perché ha forte effetto mielosoppressivo. Per via orale o endovenosa. Effetti collaterali: malattia veno-occlusiva epatica e fibrosi polmonare. § Treosulfan: analogo della Bendamustina. § Nitrosolfuree, farmaci che presentano una porzione alculante su una base di urea con gruppo nitro. Penetrano bene nel SNC e causano mielosoppressore, problemi GI, fibrosi polmonare e nefrotossicità. Comprendono: Estramustina: ha effetto anti-ormonale perché presenta una porzione simile agli estrogeni. Carmustina § Derivati del platino: non sono alchilanti ma hanno effetto simile di danno al DNA quindi fanno parte di questa categoria.  Cisplatino: effetti collaterali sono nefrotossicità dose-limitante per cui è importante l’idratazione, ototossicità, nausea e vomito e soppressione midollare. Carboplatino: ha meno tossicità ma forte mielosoppressione. Oxaliplatino: meno nefrotossico e ototossico ma può dare neuropatia periferica. § Procarbazina: per via orale viene attivata nel fegato. Ha funzione di inibizione delle monoamminoossidasi, quindi può interferire con antidepressivi triciclici e simpaticomimetici oltre che può causare neuropatia periferica, intolleranza all’etanolo. È usata per il glioblastoma multiforme o per il LH. § Decarbazina: simile ma endovena. § Temozolomide: ottima penetranza nel SNC con effetto pseudo-alchilante molto cancerogeno. o Anti-metaboliti: farmaci che sostituiscono le basi azotate o ne bloccano la sintesi. § Metotrexato: farmaco che agisce bloccando la sintesi di basi azotate interferendo con la diidrofolato reduttasi che serve per la sintesi di tetraidrofolato che supporta i processi di sintesi delle basi azotate. È utilizzato a basse dosi come immunosoppressore, ad alte dosi come chemioterapico che agisce solo sui tumori a rapida crescita. Somministrato per via orale, endovenosa o intratecale, per raggiungere il SNC. La somministrazione non è giornaliera perché il farmaco scompare dal plasma e continua a essere attivo dentro la cellula. Escreto per via renale dove può andare in competizione con altri farmaci (es. penicilline). Effetti collaterali: mielosoppressione, mucosite e stomatite ulcerativa nel GI, epatite, neurotossicità, embriotossicità (usato in passato per l’aborto). La tossicità GI e midollare è ridotta dall’uso di acido folitico che in tali sedi sostituisce il tetraidrofolato. La resistenza è data da mutazioni della diidrofolato reduttasi. Esiste anche un enzima antidoto in caso di sovradosaggio. § Pemetrexed: farmaco di combinazione con metotrexato con meno tossicità cronica. § Analoghi delle pirimidine: Floxoridina Capecitabina Citarabina Azacitidina Gemcitabina Il difetto della diidropirimidina deidrogenasi può causare toccità a basse dosi; quindi, questi farmaci vengono somministrati inizialmente a basse dosi con monitoraggio. La genotipizzazione standard non si fa. § Analoghi delle purine: Mercaptopurina, Tioguanina, Azatioprina: analoghi dell’adenina somministrati per via orale. Usati per le leucemie e con effetto immunosoppressore nelle IBD. Fludarabina: via orale Cladibrina: usato per la sclerosi multipla. Nelarabina Pentostatina Il difetto della tiopurina metiltransferasi porta a basse dosi a soppressione midollare estesa, in questo caso si esegue la genotipizzazione standard prima della somministrazione. o Farmaci che agiscono sui microtubuli: farmaci che agiscono sulla fase M bloccando la proliferazione cellulare. § Alcaloidi della vinca: derivano dalla pianta cataratus roseus e sono molto citotossici e hanno come effetti collaterali vescicolazione in somministra EV con stravaso, neuropatia periferica ma sono poco mielotossici. Vincristina Vinblastina  Vinorelbina: derivato della vincristina per via orale. § Taxani: derivano dalla Taxus Brevifolia e sono somministrati endovena con emulsioni fini in olio di ricino ed etanolo perché insolubili in acqua. Paclitaxel Docetaxel § Altri: Ixabepilone Eribulina o Farmaci intercalanti nel DNA: farmaci che si infiltrano nel DNA sfruttando i legami con le basi azotate. § Derivati della camptotecina: Camptotecina: fase specifico (S) agisce inibendo la topoisomerasi 1 e intercalandosi nel DNA aperto. Deriva da una pianta della medicina tradizionale cinese. Effetti collaterali: mielosoppressione e cistite emorragica. Topotecan: tossicità ematologica, via orale, eliminato per via renale. Irinotecan: via orale, metabolismo epatico. Effetti collaterali: diarrea, mielosoppressione, sindrome colinergica, vomito, alopecia. Si associa a sovradosaggio nei pazienti con sindrome di Gilbert che hanno difetto della gluconoril transferasi. § Dactinomicina: scoperta come antibiotico, si intercala nel DNA e causa disturbo sterico inibendo l’attività della topoisomerasi 2 e dell’RNA polimerasi. Somministrazione endovenosa. Effetti collaterali: tossicità tissutale. Eliminazione per via renale ed epatica. § Antracicline: derivate dallo streptomyces per fermentazione sono simili alle tetracicline con aggiunta dello zucchero daunosamina. Bloccano la trascrizione, la replicazione e la topoisomerasi 2. Effetti collaterali: neutropenia, eritema plantare, fotosensibilità, effetti GI, cardiotossicità irreversibile e a lungo termine (si cerca di evitarla con formulazioni incapsulate, liposomi, per cercare di limitare il contatto diretto con il cuore o si cerca di usare anti-ossidanti). Doxorubicina: causa urine rosse. Valrubicina: per il trattamento locale intravescicale. Mitoxandrone: antraciclina modificata con meno cardiotossicità. § Derivati delle podofillotossine: hanno effetto citostatico e sono usati spesso per il trattamento locale delle verruche. Etoposide, Teniposide: bloccanti della topoisomerasi 2. Eliminati rispettivamente per via epatica e renale. Effetti collaterali: mielosoppressione. § Bleomicina: glicopeptide causa danno ossidativo a livello del DNA. Effetti collaterali: fibrosi polmonare, tossicità cutanea (pertanto utilizzati sui carcinomi squamocellulari della cute). Non ha effetto mielosoppressivo o immunosoppressivo. § Mitomicina: alchilante, utilizzato nel tumore anale. Effetti collaterali: mielotossicità, cardiotossicità, fibrosi polmonare. § Trabectedina § Asparaginasi: enzima che depleta l’asparagina nel sangue e quindi blocca la traduzione proteica delle cellule leucemiche. Effetti collaterali: reazioni allergiche (perché è una proteina), iperglicemia (perché non si produce insulina), problemi di coagulazione, ipoalbuminemia, pancreatite). Chemioterapia target Nelle fasi avanzate di patologia è poco utile perché sono presenti troppe mutazioni. Le resistenze sono tipicamente correlate alla mutazione del target o all’amplificazione di vie parallele, che bypassano il target colpito. La chemioterapia target è distinta in: o Piccole molecole, nella maggior parte dei casi inibitori enzimatici (delle tirosin-chinasi) ma non solo, che bloccano una proteina del processo proliferativo interessato con più o meno selettività a seconda del farmaco. Hanno effetti collaterali più importanti (es. tossicità midollare), ma sempre più tollerati della chemio classica. Vengono somministrati per via orale. § Anti-ABL1: inibitore delle TK, agisce in caso di fusione BCR-ABL1 nel cromosoma Philadelphia della LMC. Imatinib: Non è molto selettivo perché agisce sulla tasca di legame per l’ATP che ritroviamo anche in altre tirosin-chinasi. Pertanto, è utile anche per anomalie di KIT, PGDF. Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib: inibitori delle TK di seconda generazione (con maggiore affinità). Ponatinib: inibitore delle TK di 3° generazione utilizzato per superare la mutazione T315I del gene ABL1 che conferisce resistenza ai farmaci delle generazioni precedenti. Effetti collaterali: versamento pleurico, epatotossicità, trombosi (30%). Asciminib: inibitore delle TK di 3° generazione, agisce legando un sito particolare di ABL1 (ABL myristoil pocket). Regorafenib: inibitore della TK e della serina-treonina-chinasi, utilizzato per il tumore metastatico del colon-retto, GIST. Effetti collaterali: tossicità epatica. § Anti-EGFR: Gefitinib: via orale, il primo anti-EGFR scoperto, attivo nel tumore del polmone a piccole cellule. Erlotinib: per tumore del polmone e del pancreas. Tossicità cutanea. Osimertinib: per la mutazione T790M di EGFR. § Anti-ALK: per i tumori del polmone con fusione ALK-EML4. Crizotinib: orale, epatotossicità. Ceritinib: orale, epatotossicità. Alectinib: QT lungo, epatotossicità, problemi GI, polmonite atipica. Entrectinib § Anti-BRAF: Vemurafenib: per i melanomi metastatici, colpisce mutazione di BRAF-V600E. Dabrafenib: melanomi, tumori polmone non a piccole cellule e tiroide. Trametinib: in realtà blocca MEK1/2 che è una chinasi attivata da BRAF. § Anti-ER (recettore degli estrogeni): Tamoxifene Elacestrant: inibisce e distrugge il recettore degli estrogeni. § Anti-HER2: Trastuzumab Lapatimib: agisce su HER2 e EGFR. Neratinib Afatinib § Anti-PI3K-AKT: finiscono per -lisib. Alpelisib o Buparlisib, mammella HER2- e ER- Idealisib o Copanlisib, linfoma NH § Anti-CDK4/6: per tumore della mammella HER2-. Palbociclib Ribociclib Abemaciclib  § Anti-PARP: per carcinoma mammella mutato BRCA o triplo negativo, finiscono per - parib. Olaparib Talazoparib Niraparib § Anti-mTOR Everolimus: per carcinoma mammella HER2- ed ER+, quindi associato a inibitori dell’aromatasi. Utile anche in caso di tumore associato a sclerosi tuberosa con attivazione di pathway mTOR. § Anti-RAS: Sotorasib: unico farmaco inibitore di RAS che colpisce la mutazione G12C. Non ha dato risultati utili in clinica. § Anti-Sonic-Hedgegog: Vismodegib: per il carcinoma a cellula basali Saridegib: derivato sintetico della ciclopamina. § Agenti differenzianti: farmaci che agiscono stimolando il differenziamento delle cellule leucemiche. Acido retinoico o ATRA (acido all-trans retinoico) farmaco utilizzano in corso di leucemia promielocitica acuta, stimola il recettore RARalfa provocando il differenziamento delle cellule leucemiche che così vanno incontro a morte e possono essere sostituite dalle nuove cellule sane. Se l’acido retinoico non funziona si può utilizzare il triossido di arsenico. Vorinostat: utilizzato per il linfoma cutaneo a cellule T. Romidepsin § Altri: Ibrutinib: inibisce la tirosin-chinasi di bruton (BTK) mutata nei linfomi a cellule b. Midostaurin: per la LMA agisce sulla mutazione di FLT3. Venetoclax: per la LLC, agisce bloccando BCL2 e inducendo apoptosi cellulare. Effetto collaterale: tumor lysis syndrome (per cui si fa terapia graduale). Revumenib: anti-KMT2A e anti-NPM1 nella leucemia acuta. Sarà presto approvato o Molecole biologiche più grandi, spesso anticorpi monoclonali, proteine che agiscono solo sulla superficie della cellula e non ha alcun effetto sulle mutazioni. § Anti-EGFR: tipici per il cancro del polmone (o del colon). Cituzimab Panitumab § Anti-VEGF: hanno effetto anti-angiogenico. Bevacizumab Ramucirumab § Anti-HER2: Trastuzumab Trastuzumab + Emtansine, anticorpo monoclonale che trasporta in sede una chemioterapico Pertuzumab: tossicità cardiaca minore. Immunoterapia Ipotesi dell’immunosorveglianza di Burnet-Thomas: ipotesi errata oggi superata, sostiene che il sistema immunitario è in grado di riconoscere la comparsa di un tumore e di bloccarlo. Quindi, i tumori sono il risultato di un SI che non funziona. Cancer immunoediting: ipotesi corretta attuale, sostiene che il rapporto tra tumore e SI non è limitata alla fase iniziale di malattia, ma si protrae per tutto il tempo. Le fasi di questo rapproto sono: o Fase di eliminazione: prima fase in cui il SI riconosce il tumore e lo elimina. o Fase di equilibrio: il SI non è in grado di eliminare il tumore ma lo tiene sotto controllo in co- evoluzione. In questa fase si selezionano le cellule tumorali che possono fare immune-escape. o Fase di immune escape: le cellule tumorali non sono più controllate dal SI. Caratteristiche dell’immunoterapia: o Potenzialmente curativa in fase metastatica o Agnostica, perché ha efficacia che prescinde dal tipo di tumore, anche se non funziona bene su tutti i tumori (sul tumore al pancreas non funziona) o Duratura, perché la sua risposta dura anche a seguito della sospensione Tumor immunity cycle, ciclo che descrive il rapporto immunità tumore: 1. Produzione di antigeni da parte del tumore riconosciuti dal SI. Gli antigeni prodotti da un tumore, e che possono attivare il SI, sono di diverso tipo: o Tumor associated antingens (TAAs), antigeni self ma espressi in modo anomalo, come antigeni testicolari (espressi normalmente solo ne testicolo), antigeni di differenziazione (espressi solo nel feto, es. CEA), antigeni self over-espressi. o Neo-antigeni, antigeni non self che vengono espressi totalmente nuovi dal tumore. Comprendono antigeni mutati con proteine uniche nelle cellule tumorali e antigeni idiotipici con proteine uniche a livello dei recettori dei linfociti. o Antigeni esogeni non self e associati a infezione come gli antigeni oncovirali (codificati da virus tumorigeni). 2. Priming phase: le cellule APC dendritiche e macrofagiche cross-presentano l’antigene prodotto dalle cellule tumorali su MHCI e MHCII alle cellule T (rispettivamente CD8 e CD4) che si attivano. In questa fase l’attivazione dei linfociti T è stimolata dal legame di B7 con CD28, che è in competizione con CTLA4 che ha effetto inibitorio I signal per attivare i linfociti T sono la stimolazione degli antigeni sul TCR (1), la co-stimolazione delle APC (2) e la stimolazione citochinica (3). 3. Blood vessel phase: i linfociti T circolano per arrivare al tumore. 4. Effector phase: i linfociti T uccidono le cellule tumorali. In questa fase la proteina PD1 blocca l’attività dei linfociti T per evitare un’eccessiva attività immunitaria legandosi al ligando PDL1 espresso dal tumore o dalle cellule immunitarie Criteri di esclusione: o Epatite attiva: questi farmaci attivano il SI che porta a danno esagerato al fegato. Classificazione tumori in base al loro stato immunitario: o Tumori infiammati: tumori ricchi di linfociti, facilmente colpibili da immunoterapia. o Tumori non infiammati (immune desert): tumori che non presentano cellule infiammatorie per problema a livello della priming phase. o Tumori immune excluded: tumori con cellule infiammatorie che non entrano in sede tumorale per alterazione della blood vessel phase. Le ultime due categorie di tumore non esprimono PDL1, ma possono iniziare a esprimerlo a seguito di chemioterapia, radioterapia o terapia target che li scalda. Quindi PDL1 è un marker dinamico. iRECIST o irRC (immune related response criteria): o Iperprogressione: non si sa se esiste davverro, a seguito di immunoterapia il tumore cresce a un tasso superiore del normale. o Pseudoprogressione: a seguito di immunoterapia il tumore inizialmente sembra aumentare di dimensioni, ma in realtà non sta progredendo ma ha solo accumulato linfociti che lo fanno sembrare più grande, ma il realtà il tumore è regredito. Check-point inhibitors: o Anti-CTLA4: farmaci che inibiscono il legame di CTLA4 e stimolano quello di CD28 con B7, attivando il sistema immunitario.  Effetti collaterali: autoimmunità. § Ipilumab approvato nel 2011 per il melanoma metastatico § Tremelimumab per l’HCC o Anti-PD1: farmaci che agiscono bloccando l’azione di PD1 e quindi stimolando la fase effettrice. § Pembrolizumab § Nivolumab o Anti-PDL1: § Atezolizumab § Durvalumab Terapia combinata: in monoterapia il tumore progredisce nel 80% dei casi. Le combinazioni più utilizzate sono: o Anti-CTLA4 + anti-PD1 (ipilumab + nivolumab) o Chemioterapia + immunoterapia, per attivare i tumori non infiammati o Anti-angiogenico + immunoterapia L’inibizione di VEGF stimola il SI in quanto l’angiogenesi porta alla formazione di nuovi vasi alterati che non permettono l’uscita dal circolo delle cellule immunitarie, inibendone l’azione. o ADCs (antibody drug conjugate) + immunoterapico o Vaccini mRNA + immunoterapico o CAR-T + immunoterapico o Trapianto di feci + immunoterapico L’immunoterapia deve essere somministrata neo-adiuvante, quindi il prima possibile, la mattina. L’immunoterapia interagisce con: o Corticosteroidi che non devono essere somministrati prima della terapia o Antibiotici o Inibitori di pompa protonica o Paracetamolo o Anti-istaminici anti-H1, che a differenza di quelli sopra aumento l’effetto dell’immunoterapia Fattori che si associano a maggiore efficienza della terapia: o Espressione di PDL1 (TPS o CPS) o Elevato numero di mutazioni o Mutazioni frameshift o Mutazioni clonali o Infiltrato infiammatorio o Basso LDH Fattori che si associano a minore efficacia della terapia: o LDH alto (l’LDH alto indica crescita elevata che causa ipossia che causa danno ai linfociti) o Metastasi epatiche perché il fegato è un organo immunosoppresso o Utilizzo di antibiotici, corticosteroidi ecc. Immunogramma: grafico che mostra le caratteristiche del paziente in funzione dell’efficacia dell’immunoterapia. Marker tumorali Sono di natura variabile enzimi, ormoni, proteine Caratteristiche del marker ideale: o Aiuta nella diagnosi precoce o È sensibile e specifico o Indica la natura e la sede di malattia o È di facile esecuzione ed economico o È correlabile con la quantità di malattia o È sensibile alla progressione o al trattamento del tumore o Ha vita breve per permettere misurazioni seriate Marker circolanti Impiego clinico: o Screening solo in caso di: o Calcitonina nei consanguinei di pazienti con carcinoma midollare della tiroide (che si associa a MEN2) o AFP nei pazienti con epatopatia cronica per individuare precocemente l’epatocarcinoma o PAS nei pazienti con rischio di neoplasia della prostata o Diagnosi di tumore primitivo accompagnato però da altri esami di imaging o biopsia, in quanto da solo il marker ci dà solamente il sospetto. Si ha allarme con 3 misurazioni su 3 mesi consecutivi in caso di andamento crescente. Ha più valore la cinetica che i valori individuali (non ci sono cut- off precisi e standardizzati). o Diagnosi di metastasi sospette in quanto il valore del marker si associa all’estensione della malattia (+ alto, + estesa) o Follow-up, ma la negatività del marcatore non dà certezza di assenza di patologia. La valutazione del follow up prevede di valutare il numero di incrementi (indicativi se almeno 3 in 3 mesi) e la percentuale di incremento (almeno del 50% in 3 mesi). Tipicamente una malattia che prima esprimeva marker in caso di recidiva li esprime di nuovo e solo le malattie molto aggressive smettono di esprimere marker. o Monitoraggio terapia Nel monitoraggio è importante valutare l’emivita dei marker in quanto quelli con emivita più lunga devono essere misurati più tardivamente rispetto alla terapia (circa 1 mese dopo l’intervento). Condizioni non-oncologiche in cui si esprimono questi marker: o Cause fisiologiche: o Gravidanza: AFP, ß-HCG, CA125 o Fumo: CEA o Ciclo mestruale: CA125 o Alcol: CEA, TPA. o Condizioni patologiche (non neoplastiche): o Epatopatia cronica: TPA, CEA, CA125, CA50, CA19.9, Ferritina. o Ittero: CEA, CA19.9, CA50, Ferritina, TPA. o BPCO: CEA, TPA. o Nefropatia cronica: CEA, TPA. o Ipertrofia prostatica: PSA. o Endometriosi: CA125. o Tireopatia: tireoglobulina. o Cause iatrogene: o Esplorazione rettale o biopsia prostatica: PSA o Broncoscopia: TPA o Chirurgia: TPA, CA125 o Radioterapia: TPA, CA15.3 o Chemioterapia: CA15.3, CEA I più utilizzati organo-specifici o Tireoglobulina e calcitonina: marker solo tiroidei.  o CA15.3 (Antigene Carboidratico 15.3): marker specifico per il carcinoma mammario. Utilizzato per: § Screening solo per le donne con mutazione, ma ricorda che si altera spesso solo in fase avanzata e non in tutte le pazienti § Follow up per valutare eventuali recidive § Valutazione del trattamento o AFP (alfa feto proteina): marker più specifico aumenta in caso di patologie epatiche sia non oncologiche come epatite, epatopatia alcolica, cirrosi sia oncologiche con l’HCC, in caso di gravidanza e in caso di neoplasie testicolari germinali non seminomatose (coriocarcinoma, tumore del sacco vitellino). L’unico difetto è che ha scarsa sensibilità per le malattie piccoli (ad esempio non si alza per HCC < 2cm). o Beta-HCG (Gonadotropina Corionica Umana): utilizzata per fare diagnosi di coriocarcinoma, ma aumenta anche in caso di gravidanza ectopica e adenoma ipofisario. o PSA (Antigene Prostatico Specifico): antigene positivo in caso di tumore prostatico, ma anche in caso di ipertrofia prostatica, esplorazione rettale, biopsia prostatica, prostatite. Quelli più utilizzati non organo-specifici: o CEA (antigene carcino-embrionario): il più aspecifico, utilizzato per tumori GI (stomato, intestino, fegato, pancreas). Correla con la prognosi: più è alto, meno il tumore risponde alla terapia. o CA19.9: per pancreas. o CA125 (Antigene Carboidratico 125): marker utilizzato per: o Diagnosi differenziale in caso di massa addominale in donna in post-menopausa in quanto aumenta in caso di carcinoma ovarico con infiammazione addominale da metastasi peritoneali o Screening in donne con mutazione di BRCA o Valutazione della terapia per evidenziale eventuale riduzione dell’infiammazione peritoneale da metastasi del peritoneo Può aumentare anche in caso di endometriosi, peritonite, pancreatite acuta, cirrosi, ascite. Marker tissutali: marker che si trovano nel tessuto tumorale e non in circolo. Vengono valutati con scopo prognostico e predittivo su biopsia sia in fase iniziale che in fase avanzata di malattia. Tra questi ricordiamo: o Carcinoma mammario: § ER e PR marker predittivi positivi ormonali utilizzati nel carcinoma mammario. § HER2 marker predittivo positivo e prognostico negativo nel carcinoma mammario. § Ki67: marker prognostico negativo che indica una malattia più aggressiva (tipicamente carcinoma mammario). Non è predittivo, ma porta a utilizzare terapia aggressiva (chemio). La soglia è del 20%. o Carcinoma del colon: § Instabilità dei microsatelliti (MSI): indica la presenza di mutazione nel sistema di riparo del DNA (10%), è un marker prognostico positivo (sono tumori che hanno meno rischio di recidiva) e predittivo positivo per l’immunoterapia (molto efficace). § KRAS (60%): fattore prognostico negativo e predittivo negativo (il pz non risponde a terapia anti-EGFR). § BRAF: fattore prognostico negativo (porta a tumori del colon di destra più aggressivi) e predittivo positivo (il pz risponde a anti-BRAF). Anche nel melanoma! o Adenocarcinoma del polmone: § PDL1: fattore predittivo positivo per immunoterapia. § EGFR, BRAF, ALK e ROS: marker predittivi positivi per terapia target. Sindromi paraneoplastiche Definite come segni e sintomi dovuti alla presenza di un carcinoma nell’organismo ma che si localizzano lontani rispetto al tumore o alla sua metastasi Meccanismi fisiopatologici alla base: o Mancanza o riduzione di fattori fisiologicamente presenti nell’organismo o Produzione ectopica di sostanze dotate di attività biologica (es. ormoni) o Risposta autoimmunitaria data da anticorpi diretti contro il tumore, ma anche contro il self Neoplasie che si associano più frequentemente a sindrome paraneoplastica: c. polmonare a piccole cellule, NET, c. renale a cellule chiare, HCC, linfomi/leucemie, mieloma multiplo, c. di mammella, ovaio, SNC, stomaco e pancreas. Spesso sono la prima manifestazine della malattia. Cachessia neoplastica: reazione sistemica dell’organismo alla presenza del tumore, indica una sindrome multifattoriale progressiva caratterizzata da perdita di appetito, calo di peso >20% e anemizzazione. Questa condizione si associata a uno stato di infiammazione sistemica elevato (che correla con produzione da parte di macrofagi di TNF-alfa e interleuchina 1) con coinvolgimento ipotalamico che comporta un aumento del metabolismo che concorre alla perdita di massa magra, associato anche a malassorbimento a causa di farmaci e ulcere. Si verifica nelle fasi avanzate o terminali di malattia. I pazienti cachettici rispondo estremamente male ai trattamenti e pertanto non ricevono ulteriori trattamenti e hanno prognosi infausta. Sindromi paraneoplastiche endocrine: o Eziopatogenesi: § Theory of random genetic depression: mutazioni nel tumore causano attivazione di geni normalmente inattivi che conferiscono alla cellula la capacità di produrre ormoni. § Dedifferentiation theory: le cellule tumorali regrediscono a uno stato maturativo precoce che produce ormoni e proteine fetali (es. PTHrP). o Ipercalcemia neoplastica: più frequente. Si manifesta con sonnolenza, apatia, nausea/vomito, ipertono muscolare, disidratazione e poliuria, insufficienza renale acuta, bradicardia e coma. Il quadro clinico è tanto più grave, quanto più velocemente variano i livelli di calcio in circolo. Si parla di emergenza metabolica (che si sviluppa nel 10-20% dei pz oncologici) quando si hanno valori di calcio sierico >14mg/dL (ipercalcemia maligna). In questo caso il pz va ospedalizzato con idratazione per via endovenosa + Furosemide (diuretico dell’ansa) per facilitare l’espulsione di Ca per via urinaria + bifosfonati endovena + cortisone + dialisi nei casi estremi. In caso di valori 38 § Astenia importante § Espettorato giallo/verde § Respiro corto o Tipici effetti collaterali da immunoterapia: § Sintomi precoci (8 settimane): Endocrinopatie, tardive (da 6 mesi a 30 anni dalla terapia): o Tiroidite o Ipofisite che può causare insufficienza surrenalica (emergenza oncologica da trattare con corticosteroidi ad alte dosi) Colite e diarrea Epatite con colestasi e ittero Nefrite e IRA Polmonite interstiziale diagnosticabile al BAL con alti linfociti Miocardite, poco frequente ma molto pericolosa Terapia di supporto Terapia che ha lo scopo della cura dei sintomi provocati dalla neoplasia e/o dai trattamenti indipendentemente dallo stadio di malattia. Complicanze più frequenti: o Febbre: § Cause: infezione, neoplasia, chemio, metastasi cerebrale, radioterapia § Trattamento: antibiotico se infettiva, corticosteroide se paraneoplastica o Dispnea: § Cause: neoplasia (ostruzione, metastasi, embolia) o anemizzazione § Trattamento: disostruzione broncoscopica, trasfusione per anemizzazione o broncodilatatori o Delirium: alterazione dello stato di coscienza repentina. § Cause: neoplasia SNC, oppiacei o benzodiazepine, complicanze metaboliche o elettrolitiche. § Trattamento: correzione cause + neurolettici o benzodiazepine o Dolore: § Epidemiologia: 50% ha dolore moderato/severo 25% muore per il dolore dato dalla malattia 50% non ha terapia per il dolore adeguata  § Cause: infiammazione cronica, stimolo continuo dei nocicettori, acidosi metabolica, neuropatia + terapia. § Tipicamente il dolore è intermittente con picchi di dolore e periodi di controllo. Il dolore è descritto come un malessere generalizzato non ben localizzato e invalidante. § Viene valutato tramite una scala numerica o una scala analogica visiva. § Trattamento descritto dalla scala analgesica del WHO: Dolore lieve: FANS e paracetamolo. Sono utili in caso di origine osteo- muscolare del dolore (metastasi ossee) e vengono usati con remora perché hanno effetti tossici su organi già colpiti dalla terapia. Dolore moderato: oppiacei moderati (codeina, tramadolo) Dolore severo: appiacei severi (morfina, ossicodone, fentanyl) Gli oppiacei sono somministrati per via orale (in alcuni casi parenterale) e sono molto efficaci nel paziente oncologico perché hanno effetto sui nocicettori centrali e sull’aspetto psicologico senza interazioni. I problemi della terapia con oppiacei sono: o La tolleranza, che si correla con la progressione della malattia o La dipendenza o Gli effetti collaterali come stipsi, nausea e in caso di sovradosaggio sedazione, confusione e depressione respiratoria. Il trattamento ben fatto prevede una terapia di base analgesica (around the clock) + una terapia al bisogno per la gestione di attacchi iperacuti (rescue dose). Per capire la dose adatta si esegue una titolazione: si somministrano microdosi di morfina ogni 4 ore e si suggerisce al paziente di prenderne altra in caso di forte dolore e a fine giornata si calcola il totale. Per utilizzare farmaci diversi dalla morfina poi si utilizzano tabelle di conversione. Terapia palliativa Trattamenti utilizzati negli stadi avanzati di patologia che hanno l’obiettivo di controllare i disturbi legati alla malattia inguaribile. Non è un trattamento di fine vita, ma migliora la vita del paziente. Goals della terapia palliativa: o Trattamento dei sintomi o Supporto psicologico o Supporto sociale e relazionale Figure coinvolte: medico, infermiere, consulente spirituale, psicologo La scelta di iniziare o meno la cura palliativa si basa su diversi score (Palliative Prognostic Index, Palliative Prognostic Score, Palliative Performance Scale, Scala di Karnofsky) che valutano la prognosi del paziente. I pazienti con prognosi peggiore sono destinati alla terapia palliativa. Deprescribing: ridurre i trattamenti oncologici nei pazienti che non ne hanno più bisogno. Accanimento terapeutico: trattamento senza finalità o contro il volere del paziente. Eutanasia: morte indotta dal medico. Suicidio medicalmente assistito: morte indotta dal paziente capace di intendere e di volere sotto supervisione medica. Possibile, ma difficile, in Italia. Sedazione palliativa: trattamento finalizzato a controllare sintomi in fase avanzata o terminale di malattia (es. dolore incontrollato, dispnea, delirio, nausea e vomito incontrollabili, epilessia ecc.) ma che non accompagna alla morte. È svolta tramite benzodiazepine (Midazolam), psicolettici o Morfina. Importante in caso di sedazione non svegliare il paziente e interrompere tutti gli altri farmaci. Emergenze oncologiche Emergenze cardiovascolari: o Tamponamento cardiaco: frequente, dovuto a versamento pericardico che può essere causato da infiammazione del pericardio da radioterapia o da carcinosi del peritoneo, della pleura o del pericardio (tipicamente da linfomi, c. polmonari e c. della mammella). È un’emergenza oncologica perché in acuto può portare a scompenso cardiaco da disfunzione diastolica a causa della compressione del cuore. È un evento spesso con prognosi pessima, soprattutto quando è causato da metastasi che non sono facilmente trattabili (la chemio intrapericardica è fallimentare e anche quella sistemica perché il pericardio è una zona dove il farmaco fatica ad arrivare). Viene diagnosticato con ecografia. Trattamento: § In acuto con pericardiocentesi § In cronico in base all’eziologia: Da metastasi: con trattamento oncologico Da radioterapia: con corticosteroidi. o Crisi ipertensiva (sistolica>180, diastolica >120): emergenza perché può portare a ischemia, emorragia cerebrale e scompenso cardiaco. Si manifesta clinicamente con cefalea. Spiù frequente con anti-angiogenici nel primo mese di terapia. Trattata con anti-ipertensivi. o Trombosi venosa profonda e tromboembolia polmonare: condizioni più frequenti nel paziente oncologico sia perché il tumore produce fattori pro-coagulanti, sia perché il tumore può causare stasi venosa per effetto di compressione. Le neoplasie più associate sono quelle mucinose di pancreas e stomaco, dove la trombosi può anche essere un sintomo precoce. La TVP si manifesta con arto gonfio monolaterale e doloroso alla palpazione, l’embolia polmonare, invece, con difficoltà respiratorie. L’embolia polmonare rappresenta la fase pericolosa della condizione clinica in quanto può essere sia cronica/asintomatica di piccola entità, sia massiva, portando a morte del paziente. La TVP viene diagnosticata con eco degli arti, la TEP con angioTC polmonare. Il trattamento non prevede in acuto la fibrinolisi o trattamenti interventistici che non possono essere utilizzati sul pz oncologico debilitato, ma solo eparina e anticoagulanti. o Sindrome della vena cava superiore: ostruzione che si manifesta raramente con edema a mantellina con evidenza di circoli collaterali superficiali che sostituiscono quelli profondi occlusi oltre che con gonfiore, dispnea, cefalea, vertigini ecc. Trattata con eliminazione della causa di ostruzione con terapia antineoplastica. Diagnosi con TC con mdc. o Stravaso di farmaci antiblastici: lo stravaso di alcuni farmaci può portare alla formazione du ulcere importanti che possono portare a ritardo dei trattamenti successivi e a infezioni. È importante riconoscere prima lo stravaso (precocemente come un rossore) per utilizzare antidoti adatti. Emergenze neurologiche: o Compressione midollare: gravissima, richiede un intervento entro 24-48h altrimenti il paziente rischia la paralisi. Il trattamento è un intervento neurochirurgico + fisioterapia; nel paziente con prognosi scarsa non si fa intervento ma si danno chemioterapia + steroidi (per ridurre l’edema) + mannitolo (diuretico). La causa più comune è la metastasi da tumore osseo, oppure la radioterapia che causa edema. I sintomi precoci sono le parestesie, i formicolii e ipostenia. La diagnosi è con RM. o Carcinosi meningea: tipica di linfomi o c. della mammella. Si manifesta con emicrania, rigidità nucale e soporosità. Anche con trattamento prognosi infausta di 2-4 mesi. Trattata con interventi palliativi di chemioterapia intratecale. o Ipertensione endocranica: dovuta a localizzazione di neoplasia nel sistema nervoso. o Crisi epilettiche: dovuta a localizzazione cerebrale per effetto massa. Trattata con rimozione del tumore e anti-epilettici. Emergenze renali: o Insufficienza renale acuta: molto frequente, definita da creatinina aumentata di >1.5 volte il valore basale. Distinta in base all’eziologia (valutata in ecografia) in: § Pre-renale da disidratazione § Renale da farmaco (che causa danno diretto o ipertensione)  § Post-renale da neoplasia (ostruzione) Il trattamento dipende dall’eziologia: se pre-renale o renale idrato il pz, se post-renale rimuovo l’ostruzione. Emergenze metaboliche (causate o dal tumore metastatico nel 70% dei pazienti o da terapia): o Ipercalcemia, distinta in: § Primaria, più frequente causata da metastasi osteolitiche (tipiche di tumore del polmone e della mammella) § Secondaria causata da tumori che producono PTH Si manifesta con nausea, vomito, astenia e soporosità. Trattata con idratazione + diuretico dell’ansa + bifosfonati + corticosteroidi che riducono il calcio in circolo. o SIADH o Sindrome da lisi tumore: condizione data da una risposta abnorme alla terapia in un tempo rapidissimo, tipica dei linfomi. è potenzialmente fatale e data dall’eccessivo rilascio di acido urico. Tratta con allopurinolo. Emergenze immunoematologiche: o Citopenie: date tipicamente da chemioterapia che agisce su cellule in rapida proliferazione. In ordine di comparsa ricordiamo neutropenia, piastrinopenia e anemia in base alla loro emivita. Non tutti i farmaci hanno lo stesso rischio di neutropenia (es. topotecan 90%, FEC100 25%) e la neutropenia è un effetto dose-cumulativo Portano a rischio infettivo (per GB5mm) o TC e RM per la stadiazione Staging (FIGO): o Stadio 0: iperplasia atipica o Stadio I: tumore limitato all’endometrio o Stadio II: tumore esteso alla cervice o Stadio III: tumore esteso a vagina o linfonodi o Stadio IV: tumore metastatico (vescica, retto, fegato) Trattamento: o Stadio I: isterectomia + salpingo-ooforectomia bilaterale + lavaggio uterino o Stadio II/III: isterectomia + salpingo-oofarectomia bilaterale + lavaggio uterino + linfadenectomia pelvica Nel 15% dei casi nei c. endometriali di basso grado si può utilizzare una chemio-radioterapia post-operatoria a base di: § Carboplatino + Paclitaxel § Pembrolizumab + Lenvatinib (anti-angiogenico) nei pz con alta instabilità dei microsatelliti (lynch) § Carboplatino + Paclitaxel + Dostarlimab (anti-PD1) nei pz con mutazioni dei mismatch repain genes o Stadio IV: chirurgia palliativa per alleviare i sintomi o Citopenia peritoneale, biopsia omentale e mappatura del linfonodo sentinella vengono svolte per fare stadiazione della malattia [tecnica del linfonodo sentinella: utilizzata a per mammella, utero, melanoma e pene] o La radioterapia ha solo ruolo nella palliazione di sintomatologie locali Tumore della cervice Epidemiologia: o 2° tumore più frequente tra 15-45 anni o Più frequente nei paesi in via di sviluppo o Incidenza diminuita con la vaccinazione Eziologia: o 70% dei casi associato a infezione da HPV 16-18 (è una MST) o Fattori di rischio: rapporti sessuali precoci e promiscui, fumo, basso stato socio-economico, altre MST Screening per HPV: o Prima dei 21 anni a 3 anni dal primo rapporto sessuale o PAP test 1 volta l’anno, HPV test ogni 2 anni  o Dopo i 30 anni si può effettuare, in caso di 3 screening di seguito negativi, un controllo ogni 2-3 anni (tranne in caso di HIV o immunodepressione) o Interrompere dopo i 70 anni o in caso di isterectomia (in assenza di carcinoma della cervice) Anatomia patologica: o 85% Squamocellulare o 15% Adenocarcinoma Staging (FIGO): o Stadio I: confinato alla cervice o Stadio II: interessamento dei 2/3 superiori della vagina e dell’utero o Stadio III: interessamento del terzo inferiore della vagina e della parete pelvica o Stadio IV: metastatico extra-pelvico (retto, vescica) Trattamento: o Stadio I/II/III: § Chirurgia: Cervicectomia Isterectomia (utero+cervice) Isterectomia radicale (utero+cervice+vagina+linfonodi pelvici) Conizzazione (piccola porzione di collo dell’utero), solo in stadio molto precoce o pre-invasivo § Chemioradioterapia: nei pazienti che non possono fare chirurgia. o Stadio IV (metastatico): § I linea: Paclitaxel + Cisplatino + Bevacizumab § II linea: Pembrolizumab in monoterapia Tumore del pancreas Epidemiologia: o 14° per incidenza (2% dei tumori solidi in Europa) o 5° per morte oncologica (7% delle morti per cancro) o Sopravvivenza a 5 anni del 5.5% (la peggiore) o Incidenza e mortalità sono sovrapponibili e in aumento o 60% non diagnosticati o Incidenza nel 2023 15 su 1000 persone o Più frequente nella donna Fattori di rischio: o Fumo (il 30% dei tumori) o Alcol Cancerogeno di classe I, il 17% della popolazione è un consumatore di alcol a maggior rischio o Obesità o Dieta o Diabete o Pancreatite cronica o Mutazioni sporadiche: § KRAS 90% § CDKN2 90% § P53 50% § Smad4 50% o Sindrome ereditaria (14% dei tumori pancreatici) da mutazione di: § BRCA (50%), soprattutto BRCA2 che è meno aggressivo § ATM § SPINK1 § MSH (sindrome di Lynch) § VHL syndrome § MEN1 (menina)  Manifestazioni cliniche: depressione, nausea, mancanza di appetito, calo ponderale, diarrea, steatorrea, pancreatite, mal di schiena, TVP, ittero, diabete di nuova insorgenza o scompenso di un diabete precedente, dolore. Anatomia patologica: o 90% Adenocarcinoma o 5% NET o 1% acinare Diagnosi: o TC: valuta il rapporto anatomico tra il tumore e i vasi , il coinvolgimento dei polmoni da metastasi (in quanto può individuare lesioni di 2-3mm) e i criteri di resecabilità. o PET: inutile per valutare il coinvolgimento polmonare da tumore pancreatico o Eco: veloce ed economica ma spesso non permette di vedere il pancreas a causa di obesità o meteorismo. o Laparoscopia: non indicata per la diagnosi, se non per valutare la presenza di carcinosi peritoneale (presente nel 35% dei tumori di corpo e coda e nel 2% di quelli della testa). o CA19.9: utile solo per valutare la risposta terapeutica. Non è specifico per il pancreas e si alza anche in caso di ittero e colestasi + deficiente nei pazienti con deficit di antigene di Lewis o Screening genetico per BRCA Screening: solo nelle persone con sindrome genetica o tumore famigliare. Diagnosi spesso tardiva: o 60% metastatico con Os 5 mesi o 30% localmente avanzato Os 10 mesi o 10% resecabile Os 36 mesi Stadiazione: o T: § T1: 4cm § T4 (60%): invasione tripode celiaco, arteria mesenterica sueriore e/o arteria epatica indipendentemente dalle dimensioni o N: § N0: linfonodi negativi § N1: 1-3 § N2: >3 o M: § M0 § M1: tipicamente a fegato e linfonodi dell’ilo epatico e splenico, più raramente polmoni e ossa + peritoneo, omento, milza, rene e surrene Trattamento: o Stadio I/II/IIIA: § Terapia neo-adiuvante Il tumore del pancreas è chemioresistente quindi gli unici farmaci utili sono: Irinotecano Paclitaxel Cisplatino o oxaliplatino (da usare assolutamente in caso di mutazione di BRCA) Gemcitabina, capecitabina § Chirurgia: il tumore è resecabile fino allo stadio IIIB, ma la resezione non è curativa. Dei pazienti resecati solo il 9% è ancora vivo dopo 10 anni. Dobbiamo però ricordare che resecabile≠resecato, perché in sala operatoria nel 15% dei casi si trovano metastasi peritoneali e si chiude il paziente, nel 5% si ha mortalità intra- operatoria, nel 15% dei casi dopo la chirurgia si sviluppano metastasi, nel 20% dei casi i pz operati non sono in grado di sostenere una terapia sistemica, nel 10% dei casi il pz non rientra nel criterio dei trials. Quindi, solo il 40% dei t. resecabili viene resecato.  Quindi, in realtà, non è il 9% ma il 4% dei pz con tumore resecabile che sopravvive a 10 anni. Il 60% dei pz dopo intervento sviluppa metastasi e il 33% sviluppa recidive, perché il 96% dei pz resecabili ha nel sangue periferico cellule tumorali circolanti. o Stadio IIIB/IIIC (non resecabile): § Schema francese FOLFIRINOX: 5FU + Oxaliplatino + Irinotecano § Gemcitabina, meno pesante ma uguale o Stadio IV: § FOLFIRINOX § Gemcitabina + Paclitaxel o Olaparing (anti-PARP) utile per il mantenimento nei tumori BRCA positivi (non ancora approvato) Five in a day: regola che prevede l’assunzione come minimo di 2 porzioni di verdura e 3 di frutta al giorno Epatocarcinoma Epidemiologia: o 1° tumore primitivo del fegato (>80%) o 5° tumore più frequente al mondo o 3° causa di morte per tumore o Donne-uomini 1:4 o Più frequente in africa sub-sahariana e asia, con il maggior numero di casi (44%) in Cina o Età media di insorgenza 50-70 anni o Sopravvivenza a 5 anni del 7% Fattori di rischio (moltiplicativi) o HBV: § Causa l’80% degli HCC § Colpisce il 5% della popolazione con malattia cronica § Trasmesso con sangue contaminato + perinatale § Causa HCC nel 10-25% dei casi § DNA, azione diretta § Esiste un vaccino che riduce l’infezione del 90% o HCV: § RNA, effetto indiretto con infiammazione § Infetta cronicamente il 3% della popolazione mondiale § Causa HCC nel 2-5% dei casi § Trattato con terapia eradicante (sofosbuvir, boceprevir) o NASH o malattia metabolica: § Colpisce