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ONCOGENESI Il cancro è la seconda causa di morte negli USA (ma anche in italia), seconda solo alle malattie cardiovascolari. Il problema della cura del cancro è che il cancro NON è una singola malattia ma è l’insieme di più a...

ONCOGENESI Il cancro è la seconda causa di morte negli USA (ma anche in italia), seconda solo alle malattie cardiovascolari. Il problema della cura del cancro è che il cancro NON è una singola malattia ma è l’insieme di più alterazioni ognuna caratterizzata da una storia e da caratteristiche di erenti tra di loro, che necessitano di cure peculiari e di erenti tra di loro. Ci sono tumori che sono nella maggior parte dei casi curabili come il LINFOMA DI HODKING mentre altri sono nella maggior parte dei casi fatali come nel caso nel ADENOCARCINOMA PANCREATICO. De nizioni NEOPLASIA= nuova crescita, una neoformazione di una massa abnorme di cellule nuove che non sono preesistenti e che quindi danno origine a un tumore. TUMORE= inizialmente questo termine veniva utilizzato per descrivere il gon ore causato da una in ammazione ma oggi viene utilizzato come sinonimo di neoplasia. È associata anche al fatto che sia i tumori benigni che maligni solitamente sono associati a una massa. ONCOLOGIA= scienza che si occupa dello studio dei tumori o delle neoplasie WILLIS de nizione di tumore= “LA NEOPLASIA è UNA MASSA ABNORME DI TESSUTO, LA CUI CRESCITA SUPERA IN MANIERA SCOORDINATA QUELLA DEI TESSUTI NORMALI E PROGREDISCE DOPO LA CESSAZIONE DEGLI STIMOLI CHE NE HANNO CAUSATO L’INSORGENZA”. L’induzione dei tumori come nelle risposte di tipo adattativo è data dalla presenza di uno stimolo (endogeno o esogeno) che però nel momento in cui viene tolto nella risposta di tipo adattativo il cambiamento viene meno mentre nel caso della neoplasia la cessazione dello stimolo NON implica il termine della risposta. Caratteristiche del tumore La caratteristica principale è l’eccessiva proliferazione indipendentemente dai segnali siologici di crescita (c’è AUTONOMIA da parte del tumore). Ogni tumore inoltre è caratterizzato da 2 componenti 1) STROMA costituito da tessuto connettivo, da vasi sanguigni e da un numero variabile di cellule del sistema immunitario acquisito e innato 2) PARENCHIMA tumorale caratterizzato dalle cellule neoplastiche vere e proprie La classi cazione delle patologie neoplastiche si basa per lo più sulla componente parenchimale ma la crescita e lo sviluppo dipendono anche in maniera rilevante dallo stroma. In alcuni tumori c’è poco tessuto connettivo e quindi la neoplasia è MOLLE e CARNOSA In altri casi le cellule parenchima stimolano la formazione di tanto stroma ricco di collagene e fanno DESMOPLASIA (tumori solidi molto duri come le SCIRROSI). TUMORI BENIGNI Aspetto macro e microscopico innocuo, localizzato, operabile chirurgicamente di norma, non si estende di solito in altre zone ma rimane LOCALIZZATO (NON fa metastasi). →Identi cabili con il su sso -OMA Tumore benigno in tessuto broso= FIBROMA Tumore benigno cartilagineo= CONDROMA Per i tumori epiteliali benigni la classi cazione è più complessa, dipende dalle cellule che lo hanno generato. ADENOMA= neoplasie benigne epiteliali che derivano da ghiandole PAPILLOMI = sono neoplasie epiteliali benigne che producono proiezioni sulle super ci epiteliali, visibili a livello microscopico o macroscopico, simili a digitazioni e verruche CISTOADENOMI = neoplasie benigne che formano grandi masse cistiche Cistoadenomi papillari= sono neoplasie che producono formazioni papillari che proludono negli spazi cistici POLIPO= se la neoplasie produce nel lume gastrico o nel colon (sia benigna che maligna), se il polipo si sviluppa nel tessuto ghiandolare parleremo di POLIPO ADENOMATOSO 1 di 50 fi fi fi fi fi ffi fi ff fi fi ff fi fi  TUMORI MALIGNI Denominati CANCRI poiché aderiscono in modo tenace a qualsiasi super cie con cui entrano in contatto. Tendono a metastatizzare ovvero a di ondersi in luoghi distanti Possono provocare la morte del paziente Possono invadere e distruggere le strutture adiacenti SARCOMI= tumori maligni che originano da tessuti mesenchimali SOLIDI (FIBROMA-FIBROSARCOMA-CONDROSARCOMA) Tumori maligni che originano da cellule ematopoietiche LEUCEMIE o LINFOMI (se riguardano i linfociti) Tumori che originano dalle cellule epiteliali= CARCINOMI CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE = cellule tumorali imitano l’epitelio strati cato squamoso ADENOCARCINOMA= cellule neoplastiche che crescono in strutture ghiandolari Molte volte l’identi cazione tumorale NON è possibile e si parla di tumore maligno indi erenziato o scarsamente di erenziato. TUMORE MISTO Le neoplasie di tipo benigno e di tipo maligno di solito sono caratterizzate da cellule molto simili tra di loro ma in rari casi possiamo avere TUMORI MISTI come nel caso delle ghiandole salivari (in cui abbiamo uno stroma mixoide con isole di cartilagine e di osso). Probabilmente in questo caso abbiamo un singolo clone che è in grado di dare origine a cellule sia di tipo mesenchimali che di tipo mioepiteliale, si parla di ADENOMA PLEOMORFO. Solitamente i tumori anche quelli misti hanno origine da un unico tipo di foglietto embrionale, fa eccezione il TERATOMA che contiene le cellule mature e immature riconducibili a più di un foglietto embrionale (ha origine da cellule TOTIPOTENTI). Un esempio è il teratoma cistico che contiene cellule di erenti tra di loro= peli, ghiandole sebacee e strutture dentarie. CARATTERISTICHE DELLE NEOPLASIE MALIGNE E BENIGNE Uno dei fattori che viene utilizzato per distinguere i tumori benigni e maligni è la velocità di crescita. Solitamente i tumori maligni sono caratterizzati da una crescita più rapida anche se NON è sempre così. DIFFERENZIAZIONE E ANAPLESIA Il termine di erenziazione si riferisce al grado di somiglianza MORFOLOGICA e FUNZIONALE tra le cellule parenchima neoplastiche e le cellule normali. La mancanza di di erenziazione si de nisce ANAPLESIA. Solitamente i tumori benigni sono caratterizzati da una di erenziazione normale, ciò rende possibile la diagnosi solo poiché sono presenti delle organizzazioni in NODULI (modi ca fenotipi) per il resto sono molto simili alla cellula normale. La maggior parte delle neoplasie maligne invece presenta delle alterazioni di tipo morfologico, ovvero l’anaplesia è considerata una delle caratteristiche tipiche dei tumori maligni. Le cellule scarsamente di erenziate sono dette ANAPLASTICHE. Pleomor smo (sia delle cellule che dei nuclei)= variazioni nella grandezza/forma (mancanza di uniformità, variano da piccole cellule con aspetto indi erenziato, a cellule tumorali giganti). Alcune cellule tumorali giganti possiedono un solo nucleo enorme e polimorfo, altre hanno due o più grossi nuclei ipercromatici. 2 di 50 ff fi ff fi fi fi ff ff fi ff ff ff ff ff fi  Anomalie morfologiche nucleari= I nuclei eccessivamente grandi rispetto alla cellula e il rapporto nucleo/citoplasma può avvicinarsi al valore di 1:1, invece del normale 1:4 o 1:6. La forma del nucleo è variabile e la cromatina si trova spesso grossolanamente azzollata e disposta lungo la membrana nucleare, o presenta una colorazione più scura (ipercromatica), anche nucleoli eccezionalmente grandi. Mitosi. A di erenza di quanto accade nei tumori benigni e in alcune neoplasie maligne ben di erenziate, un elevato numero di cellule è in mitosi, a causa dell'elevata attività proliferativa delle cellule parenchimali. La presenza di mitosi, tuttavia, non indica necessariamente che un tumore sia maligno oppure che il tessuto sia neoplastico. Le mitosi sono semplicemente un sintomo di rapida crescita cellulare. Quindi, si osservano spesso cellule in fase di mitosi in tessuti normali che presentano un rapido turnover, come il rivestimento epiteliale dell'intestino e in proliferazioni non neoplastiche come le iperplasie. La caratteristica morfologica più importante nell'indicare la presenza di un tumore maligno è costituita da gure mitotiche atipiche e bizzarre, in certe occasioni con fusi tripolari, quadripolari o multipolari Perdita della polarità. Alle anomalie citologiche si aggiunge anche la marcata alterazione dell'orientamento delle cellule anaplastiche. Strati o grandi masse di cellule tumorali crescono in maniera anarchica e disorganizzata. La crescita delle cellule tumorali richiede un apporto di sangue, ma spesso lo stroma vascolare è insu ciente e di conseguenza molti tumori maligni a crescita rapida sviluppano ampie zone centrali Più una cellula è di erenziata ovvero + è simile alla cellula d’origine più può imitarla nella funzione. I tumori a crescita rapida solitamente sono scarsamente indi erenziati. METAPLASIA= sostituzione di un tipo cellulare con un altro tipo, è sempre associata a un danno e alla rigenerazione tessutale (esofago di Barett che può indurre lo sviluppo di tumori). DISPLASIA= crescita disorganizzata. Colpisce prevalentemente gli epiteli ed è caratterizzata da una serie di cambiamenti che comprendono la perdita della uniformità delle singole cellule e perdita dell’orientamento citoarchitettonico cellulare. Tessuto displastico può essere caratterizzato da pleomor smo, da nuclei ipercromatici, più mitosi e non con nata allo stato basale. Le alterazioni displastiche quando sono marcate e interessano l’intero spessore dell’epitelio ma la lesione NON penetra nella membrana basale, la neoplasia si de nisce PRE-INVASIVA ed è de nita carcinoma IN SITU. Quando le cellule tumorali superano la membrana basale, il tumore invece viene de nito INVASIVO. La displasia è un precursore del tumore maligno o meglio della trasformazione maligna MA non c’è sempre l’evoluzione in cancro. Le displasie lievi o moderate possono essere reversibili e anche il carcinoma in situ può impiegare anni prima di diventare invasivo. INVASIONE A LIVELLO LOCALE Lo sviluppo dei tumori maligni è associato a in ltrazione progressiva, invasione e distruzione del tessuto circostante, mentre quasi tutti i tumori benigni crescono come masse compatte in espansione che rimangono circoscritte alla sede d’origine e non hanno la capacità di in ltrarsi, di invadere o di metastatizzare in aree distanti. I tumori benigni solitamente crescono lentamente e questo fa si che attorno a questi si formi un involucro di tessuto connettivo chiamato pseudocapsula che li tiene separati dal tessuto circostante, questa deriva per lo più da broblasti che sono attivati dall’ipossia dovuta alla pressione esercitata dal tumore in espansione. Il tumore continua però a crescere come un entità separata, palpabile e mobile. →Un eccezione sono gli EMANGIOMI (neoplasie composte da vasi ematici aggrovigliati senza capsula e permeano nelle sedi in cui si formano e sono impossibili da asportare). I tumori maligni sono scarsamente limitati di solito anche se i tumori sempre di tipo maligno a espansione lenta possono sviluppare una capsula brosa apparentemente limitante ed esercitare pressione lungo le strutture vicine (le invadono inoltre). L’invalidità è tipica dei tumori maligni (li rende meno operabili). Inizialmente il tumore maligno si sviluppa in situ ovvero senza alcun tipo di invasività ma può diventare invasivo e penetrare la membrana basale e invadere lo stroma adiacente. 3 di 50 fi ffi fi ff ff fi fi ff fi fi fi fi fi ff fi  METASTIZZAZIONE E VIE DI DIFFUSIONE DEL TUMORE La metastasi è de nita come l'espansione di un tumore verso aree sicamente non contigue rispetto al punto originario della neoplasia e de nisce un tumore come maligno, poiché le neoplasie benigne non vanno incontro a metastasi. L'invasività dei tumori consente loro di penetrare nei vasi sanguigni, nel sistema linfatico e nelle cavità corporee e fornisce loro la possibilità di espandersi. Tutti i tumori maligni possono andare incontro a metastasi, ma alcuni lo fanno molto di rado. ES= le neoplasie maligne delle cellule gliali nel sistema nervoso centrale, chiamate gliomi, e i carcinomi a cellule basali dell'epidermide: entrambi questi tumori sono invasivi già nelle fasi iniziali, ma raramente provocano metastasi. →le proprietà di invasione e metastasi sono separabili (un tumore invasivo non per forza è anche metastatico). In generale, la probabilità che un tumore metastatizzi è legata alla di erenziazione, all'invasività a livello locale, alla crescita rapida e alle grandi dimensioni. Tuttavia, esistono eccezioni: alcune piccole lesioni, ben di erenziate e a crescita lenta, a volte provocano numerose metastasi, mentre alcune grosse lesioni a crescita rapida, restano circoscritte per anni. →La di usione metastatica riduce fortemente la possibilità di cura (la presenza di metastasi infatti va a ridurre la possibilità di operare il tumore poiché nel momento in cui io vado a rimuovere il tumore primario avrò crescita esponenziale della componente metastatica). tumori del sangue (leucemie e linfomi) hanno origine dalle cellule emopoietiche, che hanno di norma la capacità di entrare nel usso sanguigno e di raggiungere distretti diversi; ne consegue che le leucemie e i linfomi sono spesso di usi al momento della diagnosi e sono sempre considerati maligni. Vie di diffusione La disseminazione dei tumori può avvenire attraverso una delle seguenti vie: 1) Disseminazione DIRETTA attraverso le cavità e le super ci del corpo= avviene quando un tumore riesce a penetrare in un "campo aperto" privo di barriere siche. La sede più spesso coinvolta è la cavità peritoneale, ma può esserne interessata qualsiasi altra cavità (pleurica, pericardica, subaracnoidea e articolare). Tale disseminazione è caratteristica di carcinomi che hanno origine nelle ovaie e, in questi casi, tutta la super cie del peritoneo viene ricoperta da un tappeto di cellule neoplastiche. Le cellule tumorali possono restare con nate alla super cie di rivestimento degli organi addominali senza penetrare nei tessuti sottostanti. A volte, i carcinomi appendicolari muco-secernenti o i carcinomi ovarici riempiono la cavità peritoneale con una massa gelatinosa neoplastica chiamata pseudomixoma peritoneale. 2) Di usione per via linfatica è la via più comune per la disseminazione iniziale dei carcinomi ma anche i sarcomi possono utilizzare questa via. I tumori non contengono vasi linfatici funzionali, ma sembra che i vasi linfatici localizzati ai margini del tumore siano su cienti alla di usione linfatica delle cellule tumorali (quelli naturali). Esistono numerose interconnessioni tra i sistemi vascolari ematico e linfatico (es carcinomi della mammella, di norma, hanno origine nei quadranti superiori esterni, in genere disseminano prima nei linfnodi ascellari; i carcinomi dei quadranti interni vengono drenati invece dai linfonodi situati lungo le arterie mammarie interne e, in seguito, possono interessare anche i linfonodi sottoclaveari e sovraclaveari). →I linfonodi locali, tuttavia, possono essere aggirati (mediante la cosiddetta metastasi a salto) a causa di anastomosi venolinfatiche o a causa dell'obliterazione dei vasi linfatici a seguito di fenomeni in ammatori o a radioterapia. biopsia di linfonodi sentinella, per stabilire se siano presenti lesioni metastatiche nei linfonodi. È "il primo linfonodo in un bacino linfatico regionale che riceve il usso linfatico del tumore primitivo". La localizzazione del linfonodo sentinella può essere ottenuta mediante l'iniezione di traccianti radiomarcati e di sostanze coloranti. Le cellule dopo essersi fermate all'interno del linfonodo possono essere distrutte mediante una risposta immunitaria tumore-speci ca. Il drenaggio dei detriti delle cellule tumorali o degli antigeni tumorali, o di entrambi, induce anche alterazioni reattive all'interno dei linfonodi. Pertanto, 4 di 50 ff ff ff fl fi ff fi fi fi ffi fi fi fi ff fi fl fi ff fi  l'ingrossamento dei linfonodi può essere prodotto dalla di usione e dalla crescita delle cellule tumorali o dall'iperplasia reattiva, l'ingrossamento dei linfonodi in prossimità di un tumore, quindi, sebbene debba destare sospetti, non è necessariamente un sintomo di disseminazione della lesione primitiva. 3) Di usione ematica. La di usione ematica è tipica dei sarcomi, ma si può osservare anche in presenza di carcinomi. Le arterie hanno pareti più spesse, sono più di cili da penetrare rispetto alle vene. La di usione per via arteriosa può avvenire, tuttavia, quando le cellule tumorali passano attraverso il letto dei capillari polmonari o gli shunt arterovenosi polmonari, oppure quando le metastasi polmonari stesse danno origine a emboli tumorali. Nella di usione ematica, diversi fattori in uenzano gli schemi di distribuzione delle metastasi. Nell'invasione venosa, le cellule trasportate dal sangue seguono il usso venoso che drena l'area della neoplasia e spesso le cellule tumorali tendono a fermarsi nel primo letto di capillari che incontrano. fegato e polmoni sono gli organi più frequentemente interessati dalla disseminazione ematica, poiché tutto il drenaggio del circolo portale uisce nel fegato e tutto il sangue cavale uisce nei polmoni. I tumori che si formano nelle immediate vicinanze della colonna vertebrale spesso embolizzano attraverso il plesso paravertebrale e questa via è probabilmente responsabile delle frequenti metastasi vertebrali di carcinomi della tiroide e della prostata. Alcuni tumori hanno la tendenza all'invasione delle vene (la crescita endovenosa però non è in genere accompagnata da una disseminazione di usa). L'evidenza istologica della penetrazione di cellule neoplastiche nei piccoli vasi ematici nella sede della neoplasia primitiva è naturalmente un elemento prognostico sfavorevole. Caratteristiche TUMORE BENIGNO TUMORE MALIGNO Di erenziazione o Ben di erenziato (struttura tipica del tessuto di origine, ciò Vari gradi di mancanza di di erenziazione con ANAPLESIA, la anaplesia rende + di cile la diagnosi)= molte volte riproducono le struttura è atipica. funzioni del tessuto di origine Non riproducono funzioni tessuto di origine ma molte volte hanno funzioni impreviste a causa di disturbi della di erenziazione Tasso di crescita Di solito è progressivo e lento, può andare incontro a Irregolare, lento e rapido, molte gure mitotiche numerose e regressione, rare gure mitotiche e se presenti sono normali anomale Invasione locale Di solito è coesivo ed espansivo ma con masse delimitate Localmente invasivo, in ltrante i tessuti circostanti, talvolta che NON invadono o in ltrano il tessuto normale circostante. può sembrare coesivo ed espansivo È + circoscritto e con una CAPSULA Metastasi Assenti Molto frequenti (+ probabili quanto + grande e indi erenziato è il tumore primitivo) La caratteristica della risposta adattativa è che una volta rimosso lo stimolo esterno, la cellula torna nella sua normalità; quindi, quando la cellula non è più sottoposta a questo stimolo ritorna e rimane normale. Nel caso in cui ci siano delle alterazioni permanenti delle normali in modalità di crescita, abbiamo l'origine di una neoplasia. EPIDEMIOLOGIA DEL CANCRO L’ epidemiologia dei tumori è lo studio della distribuzione delle varie forme di tumore nelle diverse popolazioni (utile per capire che ci sono delle correlazioni tra fattori ambientali, etnici e culturali con l'insorgenza di neoplasie maligne, la prima correlazione fra un agente chimico e cancro, Pott= fuliggine causa tumori). Inoltre tra uomini e donne abbiamo una di erente frequenza dei diversi tipi di tumore (in uenza ormonale). Uomo presenta maggiore frequenza del tumore alla prostata, del polmone e del colon retto (ha + incidenza di leucemie) Donna presenta maggiore frequenza di cancro alla mammella, al polmone e al colon retto. Tra i paesi sviluppati e sotto sviluppati è presente però una di erente di usione e incidenza dei vari tipi di tumori. I diversi tipi di tumori hanno cambiato indice di mortalità nel corso degli anni= nelle donne ad esempio il tumore alla mammella e alla cervice causava il maggior numero di morti annue mentre attualmente il tumore al polmone causa un maggior numero di decessi nonostante sia molto meno frequente nelle donne di quello alla mammella. Ciò è dovuto al fatto che sono state sviluppate delle metodiche di diagnostica precoce di tipo terziario (PAP TEST, MAMMOGRAFIA) ma in generale anche per il fatto che sono stati scoperti dei fattori predisponenti a certi tipi di tumore. 5 di 50 ff ff ff ff ff fl ffi fi fi fi ff fi ff ff ff ff ff ffi ff ff fl ff fl fl fl  FATTORI AMBIENTALI e genetici Il tumore è una malattia multifattoriale e può essere causato sia da fattori genetici (mutazioni ereditarie o de novo) e da fattori ambientali (raggi UV, dieta, virus, batteri..) che concorrono insieme allo sviluppo di questo. È di cile agire sui fattori genetici (NON vengono fatti screening genetici massivi, se NON in parenti di donne con tumore al seno BRCA1e BRCA2) e inoltre sembrano meno rilevanti rispetto ai fattori di tipo AMBIENTALE. Tra i fattori ambientali troviamo= - INFEZIONI virali, agenti infettivi= un esempio è l’HPV un virus a trasmissione sessuale associato alla maggior parte dei tumori della cervice uterina - FUMO associato alla maggior parte dei tumori al polmone (va a sollecitare una rigenerazione eccessiva dell’epitelio delle nostre vie respiratorie dando la possibilità quindi di commettere più errori nella replicazione, inoltre la cancerogeneità NON è data solo dal tabacco ma anche dalle sostanze chimiche che vengono usate per produrre le sigarette). - CONSUMO DI ALCOL associato al carcinoma epatocellulare in seguito allo sviluppo di cirrosi epatica - DIETA e OBESITA’ (c’è una correlazione tra GRASSI assunti nella dieta e carcinoma alla mammella, in persone con BMI elevato c’è promozione dell’in ammazione che può indurre allo sviluppo di tumore). Uno stato in ammatorio perenne predispone all'insorgenza di numerose patologie, tra cui quella tumorale. - ANAMNESI RIPRODUTTIVA= tumori correlati all’esposizione ad estrogeni in assenza di progesterone - SOSTANZE CANCEROGENEE AMBIENTALI (UV, smog, sostanze presenti nei cibi, farmaci, l’ABSETO ad esempio è associato al mesotelioma) - Ambiente lavorativo (persone che lavorano con amianto/ bre di asbesto hanno probabilità alta di sviluppare il mesotelioma, anche benzene, cromo hanno un ruolo nello sviluppo dei tumori) Come si può notare dal gra co sull’incidenza di diversi tipi di tumore nella popolazione giapponese immigrata negli USA: la prima causa di morte per tumore è legata al tumore allo stomaco. I giapponesi immigrati in California hanno già una modi ca per quanto riguarda l'insorgenza di altre tipologie di tumore, come per esempio il tumore al colon e alla prostata che è maggiore rispetto a quello dei giapponesi che hanno sempre vissuto in Giappone. Abbiamo anche una riduzione del tumore allo stomaco. Si vede appunto che tutto è normalizzato rispetto anche della California dove è stato dato uno come valore di stima per vedere come appunto ci sia questa maggiore incidenza del tumore allo stomaco in Giappone, ma che una volta cambiato l'ambiente; quindi, può essere sicuramente una predisposizione genetica, ma c'è anche una predisposizione di tipo ambientale, perché una volta cambiato l'ambiente i valori tendono a avvicinarsi a quelli dei californiani. Quindi, a seconda delle aree geogra che, abbiamo incidenze maggiori, a causa di fattori ambientali, geogra ci e anche legati all'etnia. correlazione tra l'incidenza del cancro della pelle (tumore che è in più rapido aumento nel mondo, probabilmente dovuto anche all'assottigliamento dello strato di ozono, e quindi alla permeabilità maggiore dei raggi ultravioletti) e l'esposizione annuale al sole ai raggi ultravioletti. In particolare i melanomi sono associati ad individui con pelle chiara. l'incidenza della leucemia in base alla dose di raggi X, delle radiazioni ionizzanti (associazioni con l’ambito di lavoro) ETA’ Con l’aumento dell’età c’è un aumento di probabilità di andare incontro al cancro poiché c’è una maggiore probabilità di accumulare mutazioni somatiche associate alla comparsa di neoplasie maligne. Inoltre con l’aumento dell’età c’è abbassamento delle difese (in media l’insorgenza è successiva ai 35/40 anni). Le forme tumorali infantili sono molto diverse da quelle degli adulti. →I carcinomi, di usi in età adulta sono molto rari nei bambini, nei bambini sono di use le forme acute (es LEUCEMIA ACUTA, NEUROBLASTOMA, il tumore di WILMS e il RETINOBLASTOMA). Per i tumori alla mammella abbiamo una maggiore frequenza a partire dai 25 no ai 40y. Tra i 45 e i 65/75 anni le principali cause di morte rimangono i tumori (insieme alle malattie cardiovascolari), invece dopo i 75 anni si veri ca un indebolimento totale del sico che comporta l’insorgenza di altre patologie, di conseguenza l’incidenza della mortalità per tumore risulta inferiore. 6 di 50 fi ffi fi fi fi fi fi fi ff fi fi fi ff  CONDIZIONI PREDISPONENTI allo sviluppo tumorale 1) in ammazioni croniche (associate per lo più a CARCINOMI ma anche mesoteliomi)= l’in ammazione cronica è associata a un maggior rischio di cancro in quanto è presente una maggiore quantità di cellule staminali nel tessuto che possono essere particolarmente a rischio di trasformazione neoplastica, inoltre le cellule tumorali attivate possono produrre prodotti che reagiscono con l’ossigeno e sono GENOTOSSICHE, inoltre i mediatori dell’in ammazione possono favorire la sopravvivenza di cellule danneggiate 2) Lesioni preneoplastiche (alterazioni morfologiche localizzate, associate a elevato rischio di cancro)= sono associate all’in ammazione cronica ed un esempio è l’esofago di Barret →Sono associate a aumento di replicazione cellulare 3) IMMUNODEFICIENZA (associata a maggiore predisposizione nel sviluppare tumori indotti da virus)= in particolare associata a de cit di LINFOCITI T in particolare se associata a virus oncogeni. Maggiormente frequente nei linfomi ma anche carcinomi (+ rari sarcomi) Ereditarietà Si parla di ereditarietà quando la trasmissione di un gene mutato aumenta il rischio di sviluppare una neoplasia. Sindromi neoplastiche ereditarie come il Retinoblastoma (RB), la poliposi adenomatosa familiare del colon e la sindrome da neoplasie endocrine multiple. In queste sindromi il tumore interessa un organo o un tessuto speci co e c’è un’associazione con un marker-fenotipico. Sono caratterizzate da una trasmissione autosomica dominante con penetranza incompleta ed espressività variabile Forme di cancro familiare che comprendono il carcinoma dell’ovaio e della mammella. Mutazione nei geni BRCA-1 e BRCA-2 indicano una predisposizione maggiore allo sviluppo del tumore ma non garantiscono che esso si svilupperà. In generale si ha un’età di insorgenza precoce, colpiscono 2 o più parenti stretti del soggetto in esame e non sono associati a marcatori fenotipici speci ci, cioè la mutazione di BRCA-1 non si trasforma nella presenza di un fenotipo tumorale speci co. Sindromi da difetti di riparazione del DNA come lo Xeroderma pigmentoso e l’Atassia teleangectasia. Hanno modalità di trasmissione autosomica recessiva. Tuttavia, non più del 5-10% di tutti i tumori maligni appartengono a una di queste categorie, quindi la maggior parte sono ancora le forme indotte da fattori ambientali esterni. Non ci sono screening di tipo genetico a livello di popolazione per vedere le predisposizioni (unico test è per parenti di donne con BRCA) BASI MOLECOLARI DEI TUMORI: RUOLO DELLE ALTERAZIONI GENETICHE ED EPIGENETICHE →Alla base dell'oncogenesi esiste un danno genetico non letale. Il danno iniziale (o la mutazione) può essere prodotto da esposizione a fattori ambientali (=acquisita da agenti esogeni come virus o sostanze chimiche, oppure da prodotti endogeni del metabolismo cellulare associati ad esempio alla dieta), parliamo quindi di MUTAZIONE SOMATICA che non è inoltre controllabile oppure la mutazione può essere EREDITARIA ovvero può essere ereditato nella linea germinale (es gene BRCA1 e BRCA2) o può essere spontaneo e casuale. Un tumore è il risultato dell'espansione clonale di un singolo precursore cellulare che ha subito un danno genetico (cioè i tumori sono monoclonali). Le alterazioni nel DNA si possono ereditare poiché sono trasmesse alle cellule glie, di conseguenza tutte le cellule all'interno di un singolo tumore condividono la medesima serie di mutazioni che erano presenti al momento della trasformazione. Tali mutazioni tumore-speci che sono spesso identi cate mediante il sequenziamento del DNA (mutazioni puntiformi) o mediante le analisi cromosomiche 7 di 50 fi fi fi fi fi fi fi fi fi fi fi  Quattro classi di geni regolatori i proto-oncogeni che favoriscono la crescita (causano un eccessivo incremento del prodotto genetico codi cato, quindi stimolano la proliferazione, bloccano il di erenziamento e bloccano l’apoptosi) ma a volte conferiscono al prodotto genetico una funzione diversa, che risulta oncogena. Tali mutazioni sono in grado di trasformare le cellule, nonostante la presenza dell'allele normale del medesimo gene e vengono de nite dominanti). Oncogene è la forma mutata. i geni oncosoppressori che inibiscono la crescita (nella maggior parte dei casi, devono interessare entrambi gli alleli prima che possa avvenire la trasformazione, di solito queste mutazioni si comportano in modo recessivo, stimolano l’apoptosi, bloccano la proliferazione e promuovono il di erenziamento che però molte volte è negativo). Tuttavia a volte la perdita anche di un solo allele di un gene soppressore, condizione denominata aploinsu cienza riesce a ridurre l'attività della proteina codi cata tanto da allentare i freni alla proliferazione e alla sopravvivenza cellulare. i geni che regolano la morte cellulare programmata (apoptosi)= possono acquisire anomalie che danno origine a una diminuzione della mortalità delle cellule, incrementandone perciò la sopravvivenza. Tali anomalie comprendono mutazioni funzionali in geni i cui prodotti sopprimono l'apoptosi e mutazioni con loss-of-function in geni i cui prodotti favoriscono la morte cellulare. i geni coinvolti nella riparazione del DNA - sono i principali bersagli delle mutazioni neoplastiche. Le mutazioni di geni che regolano la morte programmata e che interessano i geni riparatori del DNA contribuiscono indirettamente all' oncogenesi, compromettendo la capacità della cellula di riconoscere e di riparare un danno genetico non letale in altri geni. Si sviluppa una condizione denominata fenotipo mutatore e caratterizzata da instabilità genomica. MUTAZIONI Le mutazioni possono essere qualitative o quantitative Quantitativa è una mutazione che si veri ca a livello del promotore del gene (Considerando l’oncogene, se si veri ca una mutazione a livello del promotore si avrà la produzione di una quantità eccessiva di oncogene= TANTA PROLIFERAZIONE) Qualitativa è una mutazione che si veri ca in una regione codi cante del gene (si avrà una proteina codi cata diversa dal normale, che sarà iperattiva). Le mutazioni negli oncogeni hanno come e etto un’iperattivazione dell’oncogene, o per il fatto che ne viene prodotta di più o perché ne viene prodotta la stessa quantità ma mutata. Mutazioni negli oncosoppressori fanno l’opposto, una mutazione quantitativa bloccherà la quantità di proteina codi cata dall’oncosoppressore, una mutazione qualitativa produrrà una proteina inattiva anche se in quantità normale. Le mutazioni degli oncosoppressori inibiscono l’attività oncosoppressoria, si perde così la capacità di attivare i processi di morte. LA CELLULA TUMORALE E LA SUA CRESCITA Le mutazioni sono necessarie ma non su cienti a nché si sviluppi il tumore. La cellula tumorale è una cellula self che per un certo motivo (mutazione + evento ambientale) si trasforma. Essendo la cellula tumorale una cellula self, non è riconosciuta dal nostro sistema immunitario come cellula da eliminare. Cosa accade a questa cellula tumorale? La cellula inizia a dividersi in modo incontrollato e inizia a proliferare. Con questo rate di proliferazione così alto, la cellula tumorale, durante la fase di promozione, acquisisce ulteriori mutazioni, di erenti rispetto a quelle che hanno causato la sua trasformazione iniziale. Questo causerà la formazione di un tumore altamente eterogeneo dove avremo cellule tumorali completamente diverse fra loro; a questo è dovuta la di coltà nel somministrare una terapia adeguata. Dunque, la maggior parte dei tumori ha origine monoclonale, ovvero origina dalla trasformazione di una singola cellula, dovuta a una mutazione x e a un evento ambientale y; tuttavia, in seguito a eventi proliferativi che causano ulteriori mutazioni, la massa tumorale sarà policlonale ed eterogenea, con cellule diverse e, dunque, di cili da aggredire. L'oncogenesi ha origine per l'accumulo di mutazioni complementari che procedono per gradi nel corso del tempo 8 di 50 fi fi fi fi fi ffi ff ffi ffi fi fi ff ffi ffi ff fi fi ff  Le neoplasie maligne si manifestano fenotipicamente mediante le caratteristiche usuali: la crescita eccessiva, l'invasività a livello locale e la capacità di formare metastasi a distanza, derivanti da alterazioni del genoma che modi cano l'espressione e la funzione dei geni. Le mutazioni che contribuiscono a sviluppare il fenotipo maligno sono chiamate mutazioni driver. La prima mutazione driver che immette la cellula sulla via del tumore maligno è la mutazione iniziale, che di norma è conservata in tutte le cellule del tumore. Tuttavia, dal momento che nessuna mutazione sembra essere in grado di operare da sola una trasformazione completa, a nché si sviluppi un cancro, è necessario che la cellula "iniziata" acquisisca diverse altre mutazioni driver, ognuna delle quali contribuisce a sviluppare il cancro. Il tempo per fare ciò è elevato ma non noto. La persistenza delle prime cellule mutate durante questo lungo prodromo preclinico è coerente con l'ipotesi che le neoplasie abbiano origine in cellule con proprietà simili a quelle delle cellule staminali, le cosiddette cellule staminali cancerogene, che possiedono la capacità di autorinnovarsi e di resistere a lungo. Le mutazioni con loss-of-function in geni che conservano la loro integrità genomica sembrano essere una prima fase comune nella formazione di tumori maligni, in particolare di quelli solidi. Le mutazioni che conducono all'instabilità genomica non solo aumentano la probabilità di acquisire mutazioni driver, ma incrementano notevomente la frequenza di mutazioni prive di conseguenze fenotipiche, le cosiddette mutazioni passenger, che sono decisamente più comuni delle mutazioni driver. Come risultato, quando una cellula acquista tutte le mutazioni driver necessarie al comportamento maligno, può avere centinaia o per no migliaia di mutazioni acquisite. Una volta radicati, i tumori evolvono geneticamente secondo il loro ritmo di crescita e progrediscono in base alla selezione darwiniana (sopravvive il più adatto). Nei primi tempi, tutte le cellule di un tumore sono geneticamente identiche, essendo la progenie di una sola cellula trasformata capostipite. Quando, tuttavia, un tumore viene rilevato clinicamente (in genere quando raggiunge una massa di circa 1 g o di circa 10° cellule), è già passato almeno attraverso 30 divisioni cellulari. È probabile che tale quantità sia notevolmente inferiore alla realtà, poiché alcune cellule in quasi tutti i tumori muoiono per apoptosi. Nel corso di tale processo, avviene una competizione tra le cellule tumorali per raggiungere le sostanze nutritive e le nicchie microambientali, e i subcloni dotati della capacità di crescere maggiormente tendono a "vincere" nella lotta per la sopravvivenza e a dominare la massa tumorale, per poi essere sostituiti da altri subcloni ancora più maligni. La tendenza dei tumori a diventare sempre più aggressivi nel corso del tempo è denominata progressione tumorale. Come risultato, sebbene i tumori maligni siano in origine clonali, quando diventano clinicamente evidenti, le loro cellule sono spesso estremamente eterogenee a livello genetico, in particolare i tumori con un fenotipo mutatore. La selezione del cancro NON spiega solamente la storia del cancro stesso ma spiega anche il motivo per cui in seguito alla terapia chemioterapica o alla radioterapia un recidiva tumorale sia più resistente della prima forma. Oltre alle mutazioni del DNA anche la componente EPIGENETICA (es mutilazioni + modi cazioni degli istoni) ha un ruolo rilevante nella realizzazione delle proprietà maligne delle cellule cancerogene. Le mutilazioni errate del DNA delle cellule cancerogene sono responsabili della un’attivazione di alcuni geni oncosopressori mentre i cambiamenti tumore speci ci nelle modi che degli istoni possono avere e etti più ampi sull’espressione genica delle cellule tumorali. I cambiamenti epigenetici sono risolvibili farmacologicamente. Le caratteristiche della crescita neoplastica sono: - sviluppo incontrollato - Individuazione del tumore quando raggiunge la grandezza di peso di circa 1gr (in 1 grammo di tessuto neoplastico ci sono 10^9 cellule). Il limite di risoluzione della diagnostica per immagini è poco al di sotto del centimetro, quindi lesioni neoplastiche che stanno al di sotto sono di cili da individuare. Il cm è un punto di riferimento ed è ciò che di erenzia una diagnosi precoce da una diagnosi tardiva; 9 di 50 fi fi ff fi fi ffi ffi fi ff  - Il tumore inoltre ha bisogno di una struttura nella quale attecchire e crescere. Il tumore si nutre tramite i nutrienti portati dai vasi sanguigni; - il doubling time, ovvero il tempo in cui le cellule tumorali raddoppiano di numero. Crescita tumorale e neovascolarizzazione La crescita tumorale associata alla formazione di nuovi vasi sanguigni è detta neoangiogenesi. Nell’adulto la neoangiogenesi esiste solo associata al ciclo mestruale e nella riparazione delle ferite. Nella struttura tessutale normale sono presenti broblasti, cellule immunitarie ed altre sostanze che vengono completamente eliminati durante la crescita tumorale per lasciar spazio allo sviluppo del tumore stesso. Come cresce un tumore? I vasi vengono creati nella parte più periferica, mentre alcune cellule al centro del tumore vanno in necrosi. C’è sempre una quota di cellule che vanno in necrosi nella massa neoplastica. Parametri della crescita tumorale Non tutte le cellule si moltiplicano all’interno del tumore e la porzione della popolazione cellulare in attività proliferativa è detta frazione di crescita ed è circa il 40%. Quanto tempo impiega un tumore per i cicli di mitosi? Conoscere le fasi della mitosi (passaggio da G1 a M è IL TEMPO totale di mitosi) è importante per colpire il tumore nel punto e momento giusti, con il trattamento più speci co. Più la cellula duplica, più probabilmente il danno sarà peggiore. La durata del ciclo mitotico neoplastico varia a seconda del tipo di lesione che si va ad analizzare: ad esempio, il linfoma, che è un tumore del sangue, ha una crescita molto veloce a di erenza del tumore alla prostata, che è un tumore solido. Il 90% delle cellule va comunque incontro a morte. La perdita cellulare è il numero di cellule che perdiamo nella crescita neoplastica perché è una crescita ine cace (è una crescita veloce e la possibilità di errore è alta). È di circa il 90% Il doubling time è il tempo in cui il volume del tumore raddoppia ed è variabile da tipo a tipo. Quindi, se ad esempio il tempo di raddoppio è di 10/15 giorni, signi ca che in questi giorni il volume è raddoppiato. Il volume di un tumore raddoppia in 70 giorni. Trattamenti Non esistono delle cure e caci per i tumori, quindi la principale terapia consiste nella prevenzione (screening o vaccini). Il 65% della mortalità dei tumori è infatti attribuibile a cause ambientali che possono essere eliminate cambiando la dieta, le abitudini sociali, diminuendo il fumo di sigaretta, evitando l’esposizione a sostanze tossiche (STILE di VITA ha un ruolo FONDAMENTALE). PREVENZIONE Si parla di prevenzione primaria quando evitiamo che la malattia si formi. Ad esempio vaccinandomi per HPV-16 (che è il principale responsabile della maggior parte dei tumori della cervice uterina)elimino la possibilità di crescita neoplastica per questo tipo di tumore (idem con vaccinazione da HBV). A metà strada da prevenzione primaria e secondaria abbiamo il PAP TEST e il TEST DEL SANGUE OCCULTO nelle feci (che può essere associato a un tumore nel colon o a un semplice polipo). La genesi del 90% dei tumori del colon-retto avviene attraverso un processo che parte da un polipo ed arriva al cancro metastatico; quindi, se vedo un sanguinamento dovuto ad un polipo e lo rimuovo, evito probabilmente di arrivare al cancro. Se ci sono delle zone infettate da HPV si va a resecare quella zona diminuendo la probabilità di tumore della cervice uterina. La mammogra a è un altro esempio di prevenzione secondaria. Screening, Attualmente in Italia abbiamo 4 tipologie di screening: per il tumore al seno prevede ecogra a e mammogra a a partire dai 30 anni; per il cancro alla cervice uterina si fa il pap-test a partire dai 18 anni ed è stata anche aggiunta la possibilità di vaccinarsi contro l’HPV sia per le donne che per gli uomini; per il cancro della prostata si fa il test della PSA dai 50 anni; per il cancro del colon-retto si fa la ricerca del sangue occulto nelle feci dai 50 anni; 10 di 50 ffi fi fi ffi fi fi fi fi ff  STRATEGIE DI CURA CONTRO I TUMORI Chemioterapia Radioterapia Chirurgia Il paziente non si de nisce mai “guarito” ma “lungo sopravvivente”. Si devono chiedere gli esami di controllo a distanza di un anno, poi due e così via a scalare (vengono de niti esami di follow up). Probabilisticamente una recidiva è maggiore durante i primi anni, più passa il tempo più la probabilità di riacutizzazione diminuisce. La RECIDIVA della malattia è di cile da gestire, perché i farmaci e le terapie utilizzate hanno creato delle pressioni selettive all’interno del tumore tali da renderlo più aggressivo. Il paziente con neoplasia presenta metastasi che possono avere caratteristiche completamente diverse dal tumore originale (all’interno del paziente con neoplasia ci possono essere diverse forme tumorali). Quando si pensa: “Il farmaco funziona”, è importante ricordare che il farmaco potrebbe aver funzionato sulla porzione della biopsia analizzata cinque anni prima, ma non è detto che funzioni sulle condizioni attuali del tumore. Ed è proprio per questo che diventa fondamentale l’uso del ctDNA (DNA circolante). Attraverso un semplice prelievo di sangue, possiamo analizzare il ctDNA per veri care in tempo reale se ci sono alterazioni genetiche speci che o cambiamenti strutturali. Questo permette di capire come il tumore sta reagendo alle terapie attuali, invece di basarci su un campione prelevato molti anni prima, che potrebbe non essere più rappresentativo. I farmaci più in voga sono legati agli immunocheckpoint e ai farmaci target. Per quanto riguarda gli immunocheckpoint, stiamo parlando di farmaci come ipilimumab, nivolumab, avelumab e tremelimumab: questi non agiscono direttamente sul tumore, ma sull’organismo, puntando a migliorare il microambiente in cui il tumore cresce. In altre parole, si lavora sull’e cienza del sistema immunitario e sull’ambiente circostante il tumore, piuttosto che sul tumore stesso. I farmaci target, invece, agiscono direttamente e speci camente su geni alterati nelle cellule tumorali. Il problema principale di questo tipo di farmaci è che, sotto la pressione selettiva delle terapie, il tumore spesso evolve e trova nuove vie di fuga per sopravvivere. La cellula neoplastica, come ogni organismo vivente, farà tutto il possibile per sopravvivere, adattandosi alle condizioni avverse e sviluppando resistenze ai farmaci. La statistica gioca un ruolo fondamentale, perché ci permette di valutare in modo oggettivo se un farmaco o una caratteristica speci ca ha un e etto signi cativo. Studio Randomizzato Si riporta di seguito il procedimento per lo studio randomizzato: 1) Prendo un farmaco A e un farmaco B → 2) Popolazione simile→ 3)Seleziono in maniera casuale se dare il farmaco A a una popolazione ed il farmaco B all’altra → 4) Estraggo i risultati per ottenere una risposta media da entrambe le popolazioni 5) Vedo su quale popolazione ha funzionato meglio il farmaco. In oncologia, alle volte la pratica clinica quotidiana (la cosiddetta “real practice”) è spesso un passo avanti rispetto agli studi, perché questi richiedono tempo per essere realizzati e pubblicati. Nonostante ciò, gli studi randomizzati restano fondamentali, perché ci permettono di dare numeri e strutturare le fasi di un percorso terapeutico, cosa essenziale per a rontare i problemi complessi in modo ordinato. 11 di 50 fi fi fi fi ff ffi ff fi fi fi ffi  Quando a rontiamo un evento clinico, dobbiamo sempre chiederci: Cosa può succedere successivamente all’arrivo di un paziente privo di malattia? Un esempio pratico è un paziente che arriva libero dalla malattia e che consideriamo sano. Ci sono tre possibili evoluzioni che possono veri carsi: A. La malattia ritorna localmente nel sito iniziale; B. Il tumore si di onde a distanza, dando luogo a metastasi. C. Il paziente muore, che sia per cause indipendenti dal tumore (ad esempio un infarto) o per la progressione locale/metastatica del tumore stesso. Capire la probabilità che ciascuna di queste fasi si veri chi è fondamentale. Per esempio, se un paziente è libero dalla malattia, ma ha un’alta probabilità di morire per cause indipendenti dal tumore (ad esempio, per comorbidità come problemi cardiaci o neurologici), vale davvero la pena sottoporlo a una terapia adiuvante (ossia una terapia preventiva per evitare la recidiva del tumore)? Un tempo, i protocolli standard suggerivano di eseguire automaticamente chirurgia e chemioterapia, ma oggi dobbiamo considerare molteplici fattori, tra cui: Età del paziente: Un paziente anziano avrà un rischio maggiore di complicazioni. Comorbidità: Presenza di altre malattie che potrebbero aumentare la probabilità di mortalità, indipendentemente dal tumore. Se le probabilità di morte per altre cause fossero superiori rispetto al rischio di progressione del tumore, potrebbe essere più appropriato non intervenire. Al contrario, se il rischio di recidiva locale o metastatica è molto alto, dobbiamo adattare la strategia terapeutica. In questi casi, adottiamo un approccio personalizzato, una “strategia adattativa”, che tiene conto delle condizioni uniche del paziente e dell’evoluzione della malattia. Un aspetto fondamentale dell'oncologia moderna è il ruolo delle combinazioni terapeutiche. Questo può signi care utilizzare un chemioterapico insieme a un farmaco biologico, oppure associare l'immunoterapia alla radioterapia. Vaccini terapeutici I vaccini terapeutici cercano di stimolare il sistema immunitario per attaccare il tumore, sono in studio. Inoltre, anche alcuni agenti infettivi possono indurre l’insorgenza di tumori, ad esempio: Epatite da virus B e C (HBV, HCV) sono correlati al cancro al fegato. Il contagio di solito avviene per via parenterale, per via sessuale o per trasmissione verticale. Esiste il vaccino per prevenire l’infezione virale e di conseguenza anche lo sviluppo del tumore. Papilloma virus correlato al cancro alla cervice. La modalità di contagio principale è la trasmissione sessuale. Non tutti i papilloma virus sono correlati allo sviluppo, esistono più di 70 tipi di papillomi infatti il vaccino viene fatto normalmente per coloro che sviluppano papillomi e quindi hanno un’alta correlazione con lo sviluppo tumorale. →tramite la vaccinazione io vado a prevenire a livello PRIMARIO la possibilità di tumore originato da cause virali = NO INFEZIONE DA VIRUS= NO SVILUPPO DEL TUMORE MICROBIOMA e CANCRO Il microbioma, ovvero l’insieme dei batteri presenti nell’intestino, è in grado di in uenzare l’e cacia di determinati farmaci, inclusi i costosi checkpoint inhibitors. COMUNICAZIONE tra microambiente e TUMORE, esperimento (realizzato su modello animale) Esempio 1: Tumore primario a lenta crescita. In presenza di un tumore a lenta crescita è possibile osservare come questo cresce in modo molto lento, ma, se impiantiamo un secondo tumore a crescita più veloce, il primo inizia a crescere più rapidamente. Questo ci dimostra che esiste un’interazione tra il tumore primario e il suo ambiente. Non solo: se rimuoviamo il tumore primario, osserviamo un’espansione della metastasi, un fenomeno molto comune anche in clinica. È proprio per questo motivo che, in presenza di metastasi avanzate, si tende a evitare interventi chirurgici sul tumore primario: la loro rimozione potrebbe stimolare la crescita delle metastasi. 12 di 50 ff ff fi fi fi fl ffi  Esempio 2: Tumore primario a rapida crescita. Partendo da un tumore primario a crescita rapida e impiantando una metastasi a lenta crescita, accade il contrario: il tumore primario rallenta leggermente, mentre la metastasi accelera la sua crescita. Anche questo fenomeno sottolinea l’esistenza di un asse di controllo reciproco tra tumore primario e metastasi. →Il microambiente in uenza in maniera fondamentale il tumore e può condurre a funzioni sia prometastatiche che anti metastatiche. TRATTI DISTINTIVI DEL CANCRO Sembra che tutte le neoplasie abbiano otto cambiamenti fondamentali nella siologia cellulare, che sono considerati tratti distintivi del cancro. Tali cambiamenti sono: 1. Autosuf cienza nei segnali di crescita. I tumori possiedono la capacità di proliferare in assenza di stimoli esterni, di norma come conseguenza di un'attivazione oncogena. 2. Insensibilità ai segnali inibitori della crescita. Non rispondono alle cellule che inibiscono la proliferazione delle cellule normali, di solito a causa dell'inattivazione dei geni oncosoppressori. 3. Metabolismo cellulare alterato. Le cellule tumorali subiscono un mutamento metabolico verso la glicolisi aerobica (chiamato e etto Warburg), che rende possibile la sintesi di macromolecole e organuli necessari alla rapida crescita cellulare 4. Inattivazione dell'apoptosi. I tumori sono resistenti ai segnali di morte cellulare programmata. 5. Potenziale replicativo illimitato (immortalità). I tumori possiedono una capacità di proliferazione senza restrizioni, una proprietà simile a quella delle cellule staminali, che consente alle cellule tumorali di evitare la senescenza. 6. Angiogenesi prolungata. Le cellule tumorali, come le cellule normali, non sono in grado di crescere senza un sistema di vasi sanguigni che porti le sostanze nutritive e l'ossigeno e che rimuova i prodotti di scarto. Di conseguenza, i tumori devono indurre l’angiogenesi. 7. Capacità di invadere e di metastatizzare. Le metastasi neoplastiche sono la causa della maggior parte delle morti per cancro e hanno origine dall'interazione tra processi intrinseci delle cellule tumorali e segnali provenienti dall’ambiente tessutale 8. Capacità di evadere la risposta immunitaria dell'ospite. Si ricorderà che le cellule facenti parte del sistema immunitario innato e acquisito possono riconoscere ed eliminare cellule che si mostrano come antigeni anomali (come un'oncoproteina mutata). Le cellule cancerogene presentano varie alterazioni che consentono di evitare una risposta dell’ospite L’acquisizione di queste caratteristiche può essere accelerata da STATI INFIAMMATORI o da INSTABILITA’ GENETICA 1 elemento tipico= AUTOSUFFICIENZA NEI SEGNALI DI CRESCITA: ONCOGENI Gli oncogeni sono tutti quei geni che promuovono la crescita cellulare autonoma nelle cellule cancerogene e che NON NECESSITANO di ATTIVAZIONE (sono caratterizzate da autosu cienza) mentre i protoncogeni sono ciò che c’è prima degli ONCOGENI, sono privi di mutazione e svolgono diverse funzioni che promuovono la proliferazione ma a di erenza degli oncogeni NECESSITANO di ATTIVAZIONE. Dunque gli oncogeni si attivano in seguito a mutazioni dei protoncogeni e vanno a codi care per proteine chiamate ONCOPROTEINE che hanno la capacità di indurre la crescita cellulare in assenza dei normali segnali di crescita. Queste oncoproteine hanno caratteristiche simili a quelle delle normali proteine prodotte dai protoncogeni ma NON presentano regolazione interna, riescono a riprodursi e a proliferare inde nitamente. 13 di 50 fi fi fl ff ff ffi fi fi  In molti tumori sono state identi cate aberrazioni o modi cazione delle vie di segnalazione, infatti i vari passaggi tipici della crescita e dello sviluppo cellulare sono in questi regolati da ONCOPROTEINE MUTATE. →Gli ONCOSOPRESSORI tramite le loro azione invece possono inibire più componenti di quelle vie. Le principali vie di segnalazione che regolano il comportamento cellulare sono la via del recettore tirosin-chinasi, la via del recettore associato alla proteina G, la via JAK/STAT, la via WNT, la via Notch, la via di Hedgehog, la via TGFB/SMAD e la via NF-KB. Eventuali anomalie in tutte queste vie sono implicate nello sviluppo e nell'evoluzione dei tumori. Le oncoproteine sono paragonate ad acceleratori che rendono più rapida la replicazione delle cellule e del loro DNA, mentre gli oncosoppressori sono visti come freni in grado di rallentare o di arrestare tale processo. Anche le vie della crescita cellulare coinvolte nell' oncogenesi emettono segnali che promuovono e coordinano la biosintesi di tutti i componenti cellulari (si deve replicare il DNA ma non solo). →Le oncoproteine PRO-CRESCITA forniscono autosu cienza nella crescita alle cellule. VIE DI TRASMISSIONI TIROSIN CHINASICHE I fattori più adatti a selezionare il fenotipo maligno e quindi a favorire la crescita delle cellule tumorali sono ad esempio la proteina trasduttrice RAS che opera a valle del recettore per le tirosin chinasi, la via attivata da MAPK e la via PI3K/AKT. Solitamente le cellule necessitano di fattori di crescita per proseguire nel ciclo cellulare che vengono di usi per via AUTOCRINA ma nel caso delle cellule ONCOGENE si sviluppa una via AUTOCRINA in cui la cellula stessa si autostimola e presenta sia il fattore di crescita che il recettore per questo. I recettori delle tirosin chinasi normali sono delle proteine transmembrana con dominio E.C che ha il compito di legare il ligiando e un dominio citoplasmatico tirosin chinassimo. Post legame fattore di crescita- recettore c’è attivazione dominio citoplasmatico e la fosforilazione delle TIROSINE. Nei tumori abbiamo attivato il dominio citoplasmatico in modo indipendente dalla presenza dei fattori di crescita nell’ambiente. Mutazioni dei recettori dei fattori di crescita che inducono crescita tumorale, esempi = - Gene ERBB1 - Gene ERBB2 - Riassestamenti genici che attivano altri recettori tirosin chinasti come le ALK Sono state ipotizzate terapie mirate che vanno a bersagliare queste mutazioni ma in particolare nelle forme avanzate di tumore queste non sono e caci in quanto i tumori spesso acquisiscono mutazioni attivanti altre molecole di segnalazione, spesso altre tirosin chinasi che inibiscono l’e etto del farmaco e fanno si che si sviluppi resistenza al farmaco. →Mutazioni del gene RAS solitamente non sono associate a mutazione anche della componente recettoriale in quanto sembra che il RAS attivato possa sostituire completamente l’attività delle tirosin chinasi. (Di solito il RAS si attiva post legame fattore di crescita e recettore) Le mutazioni puntiformi di RAS sono la mutazione genetica solitamente più associata a anomalia dei protoncogeni nei tumori. Associata al 90% di adenocarcinomi del pancreas e dei colangiocarcinomi. Le proteine RAS sono delle proteine G che legano GTP (attive) e GDP (inattive). Le mutazioni solitamente inducono uno stato di legame PERMANENTE con GTP e quindi una attivazione costante che induce lo sviluppo di fattori di crescita (non sono più transitori). Molte volte queste mutazioni sono associate a un LOSS OF FUNCTION di GTPasi 14 di 50 ff fi ffi ffi fi ff  MUTAZIONI BRAF Mutazioni attivanti delle BRAF stimolano tutte le chinasi a valle per attivare in ne i fattori di trascrizione. Le mutazioni in altre MAPK a valle delle BRAF sono invece rare nei tumori, e ciò suggerisce che solo le mutazioni riguardanti fattori vicini all'inizio della cascata RAS/ MAPK producano rilevanti segnali a favore della crescita. MUTAZIONI PI3K La PI3K è un eterodimero costituito da una subunità di regolazione e da una subunità catalitica, di cui esistono molte isoforme tissutali speci che. In circostanze normali, la PI3K è reclutata mediante attivazione del recettore della tirosin-chinasi per i complessi proteici di segnalazione associati alla membrana plasmatica. Qui, come accade alla BRAF, attiva una cascata di serin-treonine chinasi, comprendenti AKT, che rappresenta un elemento chiave nella segnalazione. L'AKT presenta molti substrati. L'mTOR, un sensore della situazione nutritiva delle cellule, è attivato mediante AKT e, a sua volta, stimola la sintesi di proteine e lipidi. BAD è una proteina proapoptotica disattivata dall'AKT, e etto che incrementa la sopravvivenza cellulare. i fattori di trascrizione FOXO, attivano geni predisposti all’apoptosi, regolati in NEGATIVO da AKT Il freno di PI3K è PTEN e nei tumori spesso è mutato Mutazioni di PI3K inducono aumento dell’attività enzimatica PTEN invece è un oncosopressore che solitamente perde funzionalità nei tumori o per mutazioni puntiformi o per silenziamento genico. Le mutazioni possono riguardare anche TRASLOCAZIONI CROMOSOMICHE o RIASSESTI che danno origine a IBRIDI che codi cano per tirosin chinasi sempre attive. ALTERAZIONE BCR-ABL Nelle leucemie MIELOIDI CRONICHE (e in alcune linfoblastiche acute) si veri ca una TRASLOCAZIONE del cromosoma 9 al 22, dove si fonde con il gene BCL. Il gene chimerico risultante codi ca per tirosin-chinasi BCR-ABL oncogena e sempre attiva. Il contributo principale dato dalla metà BCR consiste nel favorire l'autoassociazione di BCR-ABL, che sembra essere su ciente a scatenare l'attività tirosin-chinasica di ABL. Si tratta di un meccanismo ricorrente nelle neoplasie, in cui molte tirosin-chinasi oncogene diverse sono formate da proteine di fusione in cui il partner non tirosin-chinasico guida l'autoassociazione. Una cura della leucemia mieloide cronica è basata sull’utilizzo di terapie che permettono l’inibizione di BCR- ABL. La presenza di una fusione genica BCR-ABL de nisce I’LMC e deve essere l'evento scatenante di questa malattia; sono state poi selezionate ulteriori mutazioni acquisite dal clone per la loro capacità di adiuvare gli e etti della costante segnalazione mediante BCR-ABL. La segnalazione BCR-ABL può essere considerata come il polo centrale intorno al quale si costruisce una complessa struttura oncogena. Se tale polo viene rimosso mediante l'inibizione della chinasi BCR-ABL, tutta la struttura collassa. Anche se è soppressa la componente del tumore responsabile della proliferazione mediante inibitori di BCR-ABL e il paziente sembra completamente ristabilito, persistono alcune "cellule staminali" dell'LMC che ospitano la fusione genica BCR-ABL, apparentemente perché tali cellule non richiedono segnali BCR-ABL per la loro sopravvivenza. Di conseguenza, la terapia mediante inibitori di BCR-ABL deve essere protratta inde nitamente; altrimenti quelle cellule staminali maligne svilupperanno una progenie proliferante e la leucemia tornerà a presentarsi. 15 di 50 ff fi ffi ff fi fi fi fi fi fi  ALTERAZIONE JAK/STAT Avviene a causa di una mutazione PUNTIFORME nel non recettore tirosin chinassimo JAK2. La via JAK/STAT trasduce segnali mitogeni del fattore di crescita e dei recettori della citochina privi di attività tirosin chinasica, l’attivazione di questo complesso altera l’espressione dei geni target che legano STAT. ONCOGENE MYC È un proteoncogene espresso in quasi tutte le cellule eucariotiche ed è uno dei primi geni, indotti da segnalazione RAS/MAPK, a fornire una risposta immediata, in seguito alla stimolazione, alla crescita di cellule quiescenti. Di solito le concentrazioni di proteina MYC sono strettamente tenute sotto controllo a livello di trascrizione, traslazione e stabilità proteica, mentre quasi tutte le vie che regolano la crescita incidono sul MYC mediante questi meccanismi. I polimor smi di un singolo nucleotide (SNP), sono strettamente legati a un elevato rischio di neoplasie si trovano in regioni accanto a MYC sul cromosoma 8. MYC promuove la crescita cellulare MYC attiva l'espressione di molti geni che sono coinvolti nella crescita cellulare. Alcuni geni target del MYC, come le cicline D, sono direttamente coinvolti nella progressione del ciclo. MYC interviene anche nella sovraregolazione dell'espressione dei geni e dell'elaborazione degli RNA, migliorando così l'assemblaggio dei ribosomi, necessario per la sintesi proteica. MYC si occupa della sovraregolazione di un programma di espressione genica che conduce a una riprogrammazione metabolica e all'e etto Warburg. Tra i geni coinvolti nel metabolismo che sono sovraregolati dal MYC vi sono parecchi enzimi glicolitici e fattori implicati nel metabolismo della glutammina, entrambi attivi nell'elaborazione di intermediari metabolici necessari per la sintesi di macromolecole come il DNA, le proteine e i lipidi. In base a tali e etti diversi, MYC può essere considerato una matrice trascrizionale regolatrice della crescita cellulare (i tumori con crescita + veloce sono associati a MYC). In certi contesti, MYC sovraregola l'espressione della telomerasi. Il MYC è uno dei pochi fattori di trascrizione che sono in grado di agire insieme per riprogrammare le cellule somatiche in cellule staminali pluripotenti. MYC è associato a linfoma di Burkitt e ad altre neoplasie delle cellule B e T. Cicline e chinasi ciclina-dipendenti. I fattori di crescita trasducono segnali che stimolano il passaggio ordinato di cellule attraverso le varie fasi del ciclo cellulare, il processo mediante il quale le cellule replicano il loro DNA preparandosi per la divisione cellulare. Il progresso delle cellule attraverso il ciclo cellulare è organizzato dalle chinasi ciclina-dipendenti (CDK), che sono attivate da un legame con le cicline, così chiamate a causa della natura ciclica della loro produzione e degradazione. I complessi CDK-cicline fosforilano proteine target fondamentali che guidano le cellule a proseguire nel ciclo cellulare. Mentre le cicline stimolano le CDK, gli inibitori delle CDK (CDKI), presenti in gran numero, inibiscono le CDK ed esercitano quindi un controllo negativo sul ciclo cellulare l'espressione di questi inibitori è regolata dalle vie di segnalazione della mitosi. Esistono due punti di controllo principali del ciclo cellulare: transizione G1/S o transizione G2/M Entrambi sono regolati da una serie bilanciata di fattori che favoriscono la crescita e fattori che la limitano, così come da sensori di danno del DNA. Se attivati, questi sensori di danno del DNA trasmettono segnali che arrestano il ciclo cellulare e, qualora il danno cellulare non possa essere riparato, danno inizio all'apoptosi. I difetti nel punto di controllo all'altezza di G1/S sono più rilevanti nel cancro, giacché conducono a una crescita sregolata, nonché a un fenotipo mutato, che abilita lo sviluppo e il progresso della neoplasia. Mutazioni tipologie: Mutazioni funzionali nei geni ciclina D e CDK4, oncogeni che favoriscono il progresso di G1/S. Mutazioni con perdita della funzione in geni oncosoppressori che inibiscono il progresso di G1/S. I CDKI che inibiscono i complessi ciclina D/CDK sono spesso mutati o inibiti in molte neoplasie umane. mutazioni nella linea germinale del p16 (CDKN2A), di RB e di TP53 16 di 50 fi ff ff  GENI ONCOSOPRESSORI Gli oncosppressori hanno lo scopo di frenare la crescita, producono proteine che formano un sistema di punti di controllo che impedisce la crescita incontrollata. Ci sono proteine come RB e p53 che riconoscono lo stress genotossico e interrompono la proliferazione. In presenza infatti di un ONCOGENE che induce una iperploriferazione se abbiamo degli oncosopressori funzionanti non vedremo un aumento della crescita ma al contrario una quiescenza o un interruzione totale della crescita che porta poi anche all’apoptosi. Altri oncosopressori invece vanno ad agire a livello della di erenziazione. Gli oncosopressori producono delle proteine che possono fungere da fattori di trascrizione, da inibitori del ciclo cellulare, da molecole di trasduzione del segnale, da regolatori delle risposte cellulari al DNA danneggiato. Esempio RETINOBLASTOMA Il retinoblastoma è un tumore che può presentare 2 forme: una forma EREDITARIA e una SPORADICA. La forma ereditaria (40%) è caratterizzata da una trasmissione autosomica dominante di un gene RB, presenta un rischio 10.000 volte maggiore di sviluppare un retinoblastoma e altre forme tumorali come il sarcoma. Per lo sviluppo del retinoblastoma è necessaria solamente un altra mutazione, un solo HIT in quanto entrambi i geni devono essere mutati. →Il gene viene infatti trasmesso in modo autosomico DOMINANTE ma lo sviluppo patologico è recessivo. Questa forma di solito si manifesta in età più precoce ed è bilaterale. La forma sporadica (60%) è caratterizzata da assenza di trasmissione di mutazione, colpisce un solo occhio, non induce aumento di frequenza delle altre forme tumorale e necessita di 2 mutazioni spontanea, c’è la teoria dei 2 HIT. →SVILUPPO MALATTIA necessita mutazione di entrambi gli alleli del locus RB (13q14). I geni ONCOSOPRESSORI non agiscono solo a livello del ciclo cellulare (replicazione DNA, progresso cellulare ) ma agiscono anche a livello del metabolismo o tramite la regolazione della stabilità del genoma. RB: REGOLATORE DELLA PROLIFERAZIONE Questo gene è fondamentale per regolare la transizione del ciclo cellulare da G1 a S (le cellule quando vanno in fase S sono obbligate a fare mitosi, il tutto NON è più reversibile). Il gene RB è disattivato direttamente o indirettamente in molte neoplasie. Controlla la di erenziazione cellulare e si trova in uno stato IPOFOSFORILATO ATTIVO (ipofosforilazione implica e etti ANTIPROLIFERATIVI di RB, inibisce rilascio E2F-fattore di trascrizione) dentro le cellule quiescenti e in uno stato IPERFOSFORILATO INATTIVO nelle cellule che sono nella fase di transizione tra G1/S. La compromissione di RB avviene per 1) mutazione di entrambi gli alleli di RB (MUTAZIONE LOSS of FUNCTION) 2) Passaggio da uno stato IPOFOSFORILATO a IPER FORFORILATO mediante mutazioni delle funzioni di CDK/ciclina D (ampli cazione della funzione di questi, aumento Fattori di trascrizione) o mediante mutazioni con perdita di funzionalità degli inibitori di CDK. L’iperfosforilazione e l’inibizione di RB induce il rilascio di fattori di trascrizione E2F che guidano il passaggio alla fase S. Nella maggior parte delle neoplasie è presente una deregolazione degli inibitori delle chinasi dipendenti dalle cicline p16/INK4a, ciclica D, CDK4, RB che sono i principali fattori di regolazione del passaggio da G1 a S. Il gene RB può essere anche FUNZIONALMENTE INATTIVATO anche se il gene non presenta alcun tipo di mutazione. TP53: GUARDIANO DEL GENOMA Il TP53 (gene oncosoppressore) regola l'avanzamento del ciclo cellulare, la riparazione del DNA, la senescenza cellulare e l'apoptosi, è il bersaglio più comune delle mutazioni genetiche nelle neoplasie umane. TP53 si trova sul cromosoma 17p13.1 (mutazione deve essere in entrambi gli alleli) e le mutazioni si riscontrano infatti in oltre il 50% dei tumori e interessano quasi tutti i tumori. Nella maggior parte dei casi, le mutazioni sono presenti in entrambi gli alleli del TP53 e sono acquisite nelle cellule somatiche (non ereditate nella linea germinale). Meno spesso, i soggetti ereditano un solo allele del TP53 mutato come in RB che induce predisposizione ma NON tumore certo. 17 di 50 ff ff ff fi  I pazienti portatori di tale mutazione di TP53, chiamata sindrome di LI-FREUMENI. Le persone a ette da questa patologia: hanno una possibilità maggiore di tumore maligno e sono più soggetti a sviluppare tumori primitivi multipli. Inoltre a di erenza di persone che ereditano un allele mutante del gene RB, lo spettro dei tumori sviluppati in persone è piuttosto vario. Il TP53 codi ca per la proteina p53, le cui funziona si esplicano in vari livelli del ciclo cellulare, molti tumori privi di mutazioni TP53 presentano invece altre mutazioni che agiscono sulle proteine addette alla regolazione della funzione di p53. Per esempio, il MDM2 e le proteine collegate della famiglia MDM2, stimolano la degradazione del p53; tali proteine sono spesso iperespresse nei tumori maligni con alleli del TP53 normali e anche proteine trasformanti di vari virus a DNA si legano a p53 e ne favoriscono la degradazione. La frequente loss-of-function di p53 nei tumori umani ne prova il ruolo fondamentale nella prevenzione dello sviluppo delle neoplasie. p53 è un fattore trascrizionale che si trova al centro di una vasta rete di segnali deputati a rilevare lo stress cellulare, principalmente il danno del DNA, ma anche l'accorciamento dei telomeri, l'ipossia e lo stress prodotto da un eccesso di segnali a favore della crescita, come può accadere nelle cellule interessate da mutazioni in geni come RAS e MYC. Nelle cellule sane e prive di stress, la p53 è tenuta a bada mediante la sua associazione con MDM2, un enzima che e ettua l'ubiquitinilazione di p53, originandone la degradazione mediante proteasi. Come risultato, la presenza del p53 è minima nelle cellule normali. In cellule stressate, invece, il p53 è rilasciato da inibitori di MDM2 mediante due meccanismi principali, che variano secondo la natura dello stress Danno del DNA e ipossia Gli iniziatori chiave dell'attivazione di p53 in seguito a un danno del DNA o in cellule esposte a ipossia sono due, legati alle chinasi proteiche: atassia-teleangectasia mutata (ATM) e atassia-teleangectasia legata a Rad3 (ATR). I tipi di danno percepiti da ATM e da ATR sono diversi, ma gli e etti sono simili. Una volta attivati, entrambi stimolano la fosforilazione di numerose proteine, comprese la p53 e la MDM2. Tali modi che post-traslazionali interrompono il legame e la degradazione del p53 a opera dell'MDM2, consentendo l'accumulo di p53. Le p53 attive sovraregolano l’espressione di proteine come l’inibitore chinassimo delle ciclica dipendente p21 e inducono arresto del ciclo cellulare. Stress "oncogeno". L'attivazione di oncoproteine come le RAS porta a una segnalazione intensa e costante tramite vie favorevoli alla crescita come MAPK e PIK/ AKT. Attraverso meccanismi sconosciuti, questi segnali aberranti creano stress cellulare e portano a un aumento dell'espressione di p14/ ARF che, come si ricorderà, è codi cato dal gene oncosoppressore CDKN2A. La p14/ ARF lega MDM2 e sposta p53, consentendo ai livelli di p53 di aumentare ulteriormente nella cellula. Una volta attivata, la p53 ostacola la trasformazione neo-plastica inducendo l'arresto temporaneo del ciclo cellulare, la senescenza (arresto prolungato) o l’appostosi. La funzione di p53 è permessa dal fatto che lega il DNA e attiva la trascrizione di geni che provocano apoptosi, inducono catabolismo o inibiscono il metabolismo anatolico o che provocano l’arresto del ciclo cellulare. Sono fondamentali le trascrizioni di miRNA e LINC. Dopo che i livelli di p53 sono su cienti le cellule riescono a trascrivere geni TARGET e hanno diversi risultati 1) ARRESTO TEMPORANEO DEL CICLO CELLULARE indotto dalla p53 (quiescenza) = si veri ca verso la fase nale di G1, dovuta alla trascrizione di CDKN1A che inibisce le CDK/4, BLOCCA IL PASSAGGIO DA G1 a S), questa pausa è fondamentale perché da la possibilità di riparare il danno. Post riparazione del danno, c’è nuova riduzione di p53 e riprende il ciclo 2) SENESCENZA (BLOCCO PERMANENTE DEL CICLO CELLULARE)= blocco totale del ciclo cellulare a causa di cambiamenti speci ci della morfologia e della espressione genica. Le cellule in questo stato non possono trasformarsi in neoplastiche 3) APOPTOSI= rappresenta l’estremo tentativo di protezione verso la trasformazione neoplastica. Le p53 inducono la trascrizione di geni proapoptotici come il BAX e il PUMA (favoriscono morte cellulare verso via intrinseca, mictocondriale). In un primo momento la cellula cerca di riparare il danno al DNA tramite l’arresto temporaneo del ciclo cellulare, ma se il p53 rimane in circolo per un periodo troppo lungo questo induce l’apoptosi. La mutazione di p53 è molto grave e induce la trasformazione neoplastica poiché tramite la perdita della funzione di p53 il danno al DNA non viene riparato, le mutazione driver si accumulano in oncogeni e in cancerogene e c’è induzione della trasformazione neoplastica maligna. Chemioterapia e radioterapia 18 di 50 fi fi ff fi ff fi ffi fi ff ff fi  inducono morte cellulare (APOPTOSI) e danno al DNA, i tumori con p53 NON MUTATO sono più sensibili a queste terapie. Inoltre le cellule con p53 mutato (fenotipo mutatore) sono indotti all’acquisizione di anche altre mutazioni. ESEMPI DI ALTRI GENI ONCOSOPRESSORI APC= codi ca per un fattore che inibisce la via di crescita di WNT nell’epitelio del colon e favorisce la formazione del complesso che inibisce la beta catenina. Senza WNT la beta catenina non può entrare nel nucleo e non può stimolare la proliferazione cellulare. La funzione della BETA CICLINA è quella di stimolare MYC, ciclica D1 e altri geni per favorire la crescita e il ciclo cellulare APC sono i geni della polposi adenomatosa del colon E-caderina= si trova nel citoplasma ed è fondamentale per l’inibizione da contatto della BETA CADENINA (la sequestra e impedisce di farla entrare nel nucleo). Infatti se c’è legame tra E-caderina e BETA cadenina questa non può entrare nel nucleo in quanto è ancorata a livello citoplasmatico e non può stimolare la proliferazione cellulare. Mutazioni di E Caderina e della formazione del complesso stimolano la proliferazione CDKN2A= Locus che codi ca per due oncosopressori proteici p16/INK4a, un inibitore chinassimo della ciclina dipendente (CDK4/D) che incrementa la funzione di RB e ARF che stabilizza p53 e il p14/ARF che attiva p53 inibendo l’MDM2 e impedisce la distruzione di p53. VIA DEL TGFbeta= TGFbeta solitamente è un potente inibitore della proliferazione. Ha attività sia oncosopressive che oncogene (inibisce la crescita ma disattiva anche geni che stimolano la crescita), c’è fosforilazione di RB e arresto del ciclo cellulare. PTEN: codi ca per una fosfatasi lipidica che è un importante inibitore della via di segnalazione PI3K/AKT. NF1: codi ca per la neuro bromina 1, una GTPasi che agisce da inibitore di RAS. NF2: codi ca per la neuro bromina , una proteina del citoscheletro coinvolta nell'inibizione da contatto. WT1: codi ca per un fattore di trascrizione necessario per lo sviluppo normale dei tessuti urogenitali. PTCH1: se c’è inibizione di PTCH c’è aumento della proliferazione e della crescita cellulare VHL= cromosoma 3p. VHL è una componente della ubiquitina ligasi, un complesso proteico che stabilisce legami covalenti tra catene di ubiquitina e substrati proteici facilitandone la degradazione. Associato a HIF1a che viene secreto a livello renale in situazioni ipossiche. STK11 è un importante regolatore del metabolismo cellula. ALTERAZIONI METABOLICHE: EFFETTO WARBURG Anche in presenza di abbondante ossigeno, il metabolismo delle cellule neoplastiche è caratterizzato da elevato consumo di glucosio e dalla sua conversione in lattosio (fermentazione) tramite la glicolisi. A livello clinico, la "fame di glucosio" delle cellule tumorali è utilizzata per visualizzare i tumori mediante la tomogra a a emissione di positroni (PET), in cui al paziente viene iniettato 18F- uorode-ossiglucosio, un derivato del glucosio non metabolizzabile che è assorbito dalle cellule tumorali. La maggior parte dei tumori è PET-positiva e quelli che crescono con rapidità lo sono in maniera spiccata. Il metabolismo di cellule normali in rapida crescita, come quelle dei tessuti embrionali, si avvale della fermentazione aerobica. Pertanto, "il metabolismo di Warburg" non è speci co dei tumori, ma è una proprietà generale delle cellule in crescita che diventa "costante" nelle cellule neoplastiche. La glicolisi aerobia (glicolisi nonostante la presenza di O2) fornisce alle cellule tumorali in rapida divisione gli intermediari metabolici che sono necessari alla sintesi dei componenti cellulari, mentre la fosforilazione ossidativa mitocondriale non lo fa anche se fornisce più ATP. Una cellula in crescita ha precise esigenze biosintetiche; deve duplicare tutte le sue componenti cellulari (DNA, RNA, proteine, lipidi e organuli) prima di potersi dividere e produrre due cellule glie. Pertanto, sebbene la fosforilazione ossidativa "pura" produca abbondante ATP, non fornisce nessuna molecola di carbonio che possa essere utilizzata per costruire componenti cellulari necessari alla crescita (proteine, lipidi e acido nucleico). Nelle cellule in crescita attiva, solo una piccola frazione di glucosio cellulare utilizza la via della fosforilazione ossidativa, in modo da bilanciare la necessità sia di ATP che di intermedi metabolici (media totale di ricavo da una molecola di glucosio è di 4ATP). →Il glucosio utilizzato dalle cellule in crescita è glucosio mitocondriale. 19 di 50 fi fi fi fi fi fi fi fi fl fi fi fi La riprogrammazione metabolica delle cellule neoplastiche la riprogrammazione metabol