Trastorno Bipolar, Funciones Cognitivas y Eje Hipotalámico-Pituitario-Tiroideo PDF

Revisiones C.M. Bonnin1 A. Martinez-Aran2 Trastorno bipolar, funciones cognitivas J. Sanchez-Moreno1,3 C. Torrent2 y eje hipotalámico-pituitario-tir...

Revisiones C.M. Bonnin1 A. Martinez-Aran2 Trastorno bipolar, funciones cognitivas J. Sanchez-Moreno1,3 C. Torrent2 y eje hipotalámico-pituitario-tiroideo C. Franco1 I. Pacchiarotti2 E. Vieta2 1 2 3 Programa de Trastornos Bipolares Programa de Trastornos Bipolares Departamento de Psiquiatría Instituto de Neurociencias Instituto de Neurociencias Universidad Autonoma de Madrid Hospital Clínico Hospital Clínico Madrid Universidad de Barcelona Universidad de Barcelona IDIBAPS IDIBAPS, CIBERSAM Barcelona Barcelona Resumen. En el campo de la Psiconeuroendocrinolo- After a careful analysis of the scientific literature, we gía, el eje hipotalámico-pituitario-tiroideo (HPT) ha sido un conclude that more systematic research is needed because aspecto poco estudiado en relación con el trastorno bipolar most of the issues, such as the role of HPT in BD and the (TB) y las funciones neuropsicológicas. El objetivo de este implication of HPT in neuropsychological deficits, still estudio es revisar el estado actual de los siguientes temas: (1) remain unclear. las disfunciones cognitivas en el TB, así como la etiología de Key words: las mismas; (2) la respuesta del eje HPT en las distintas fases Bipolar disorder. Hypothalamic-pituitary- thyroid axis. Neuropsychological del TB y, finalmente, (3) la conexión entre alteraciones del functions. eje HPT y déficits neuropsicológicos. Del análisis pormenorizado de la literatura científica se INTRODUCCIÓN desprende que se necesitan más investigaciones sistemáticas puesto que la mayoría de los estudios sobre el papel del HPT El trastorno bipolar (TB) es una alteración de los mecan- en el TB y la implicación del eje HPT en los déficits neurop- ismos que regulan el estado del ánimo y se caracteriza por sicológicos muestran resultados discrepantes. alternar la ocurrencia de episodios maníacos, hipomaníacos, Palabras clave: depresivos y estados mixtos. La prevalencia en la población Trastorno bipolar. Hipotalámico-pituitario-tiroideo. Funciones neuropsicológicas. general alcanza el 4.4% si se incluyen las formas más leves1,2 y puede llegar hasta el 6.5% si se incluyen las formas atípi- Actas Esp Psiquiatr 2010;38(4):223-228 cas3. Su fisiopatología es compleja y todavía no está diluci- dada, aún así, las investigaciones se dirigen hacia el estudio de los mecanismos de neurotransmisión, variables neuro- anatómicas y neurofuncionales así como también aspectos Bipolar disorder, cognitive functioning and neuroendocrinos. Por lo que respecta a esta última parte, hypothalamic-pituitary-thyroid axis Abstract el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) ha sido el más estudiado en la fisiopatología de la depresión, tanto unipolar como bipolar 4-6. El eje hipotálamo-pituitario-tiroideo (HPT) In Psiconeuroendochrinology there’s a scarcity of y gonadal (HPG) han generado una producción científica knowledge of hypothalamic-pituitary- thyroid axis (HPT) más discreta y menos concluyente. in relation to bipolar disorder (BD) and neuropsychologi- cal functions. The aim of this study is to review the cur- rent state of the following issues: (1) neuropsychological Disfunciones cognitivas en el trastorno bipolar dysfunctions in BD, as well as their hypothetic aetiology; (2) response of HPT in each phase of BD, and, finally, (3) connection between alterations in HPT and neuropsycho- Cualquier especialista en TB sabe que la afirmación de logical deficits. Kraepelin sobre la recuperación interepisódica en pacientes con TB es casi un mito7-10. Tanto la investigación como la prác- tica clínica ponen de manifiesto que los déficits cognitivos se consideran un factor más que es predictor de la evolución del Correspondencia: trastorno y del funcionamiento psicosocial 8,9,11. Eduard Vieta Hospital Clínic Villarroel, 170 La memoria verbal es uno de los dominios cognitivos más 08036 Barcelona Correo electrónico: [email protected] / www.bipolarclinic.org afectados y constatados a lo largo de la literatura7-9,12,13. Este 41 Actas Esp Psiquiatr 2010;38(4):223-228 223 E. Vieta, et al Trastorno bipolar, funciones cognitivas y eje hipotalámico-pituitario-tiroideo déficit persiste incluso en periodos prolongados de eutimia del neurodesarrollo vs. neurodegenerativa35. En función sugiriendo que se trata de un marcador de rasgo del trastorno. de la hipótesis a la que nos acotemos, cada uno de estos Es más, recientes estudios lo proponen como un endofeno- factores descritos tendrá un diferente peso explicativo del tipo cognitivo ya que está presente también en familiares de deterioro cognitivo. primer grado14,15 Respecto las funciones ejecutivas, se ha constatado la El eje tiroidal en el trastorno bipolar existencia de alteraciones prefrontales16-18. Además, el estu- dio de Kolur y cols.19, con una muestra de pacientes jóvenes, Hipotiroidismo subclínico y ciclación rápida también sugiere que podría tratarse de un marcador de ras- go. Finalmente, la revisión sistemática de Daban y cols.20, que compara la función ejecutiva en pacientes esquizofrénicos y El hipotiroidismo subclínico (HSC) es una condición que bipolares, concluye que ambos grupos presentan dificultades desde un principio se relacionó con la ciclación rápida (CR)36 y en la flexibilidad cognitiva pero que los pacientes bipolares al sexo femenino37. Sin embargo, otros estudios37-39 no encon- presentan mejor rendimiento en abstracción y formación traron relación entre HSC y CR. De hecho Joffe38 ya anunció de conceptos. que esta patología se asociaba más al tiempo de duración de tratamiento con litio que al propio curso de la enfermedad En resumen, tanto las disfunciones de memoria verbal y (CR vs. No CR). Es cierto que el tratamiento profiláctico con disfunciones ejecutivas se erigen como endofenotipos cog- litio reduce la captación de yodo en la glándula tiroidea así nitivos para el trastorno bipolar. como la conversión de la tetrayodotironina (T4) a triyodot- ironina (T3)40. De hecho, los estudios que incluyen pacientes no expuestos nunca al litio no hallan diferencias en la preva- Etiología de las disfunciones cognitivas en el lencia de HSC en los grupos de CR vs. no CR41. En la misma trastorno bipolar línea, Zhang y cols42 compararon dos muestras de pacientes: una en tratamiento profiláctico con litio vs. otra muestra sin Se pueden agrupar en tres categorías: (a) factores gené- litio ni carbamacepina. El grupo que no recibía litio tenía ticos, (b) factores ambientales y (c) factores asociados al pro- unas prevalencias inferiores de HSC (IC: 6.3%-10.8%) vs. a los pio curso de la enfermedad. tratados con litio (IC: 28%-32.1%). Bauer y cols.43 sugirieron una hipótesis muy convincente que postula que los individu- a) factores genéticos: la introducción de los endofenoti- os con CR tienen una alta susceptibilidad a los estresores, así pos está permitiendo un estudio esmerado de los genes CR y no CR no tienen porque diferenciarse respecto a la fun- implicados en el TB21. Existen diversos estudios22-24 y re- ción tiroidea hasta que los primeros son sometidos a agentes visiones sistemáticas14,15,25 que indican que los familiares antitiroideos como el litio o la carbamacepina. El estudio de de primer grado no afectados de TB presentan también Gyulai y cols44 pone a prueba esta hipótesis, comparando los disfunciones en diferentes dominios cognitivos. efectos del tratamiento con litio a corto plazo en una muestra b) factores ambientales: Se ha demostrado que el con- de pacientes y otra de controles sanos. En la evaluación basal, sumo comórbido de sustancias adictivas no sólo empe- ambos grupos no difirieron con respecto a los valores en el eje ora sino que también acelera el deterioro cognitivo26,27. HPT y presentaron una retroalimentación negativa adecuada Otra variable crítica es la medicación ya que podría es- a la prueba de estimulación con TRH. Después del tratamiento tar contribuyendo en cierto grado al deterioro cogni- con litio, el grupo de pacientes CR presentan niveles superi- tivo observado. Si bien los psicofármacos podrían estar ores de TSH comparando con controles y una respuesta exag- afectando algunos aspectos de la cognición, no parece erada con el test de estimulación con TRH. Tales variaciones que sean la cuasa primaria del deterioro. no eran consecuencia ni del estado anímico, ni de las litemias, Finalmente, el estudio de Savitz y cols.28, remarca la ni de la duración del tratamiento. necesidad de controlar variables relacionadas con los traumas infantiles (p.e: abuso sexual) ya que interfi- eren en la capacidad verbal, memoria visual, fluencia El eje tiroideo en las fases agudas del TB verbal y flexibilidad cognitiva. c) factores relacionados con el curso de la enfermedad: las - Manía y estados mixtos. variables como el funcionamiento interepisódico29-31, la El estudio de Zarate y cols45 y Chang y cols46 comparan sintomatología psicótica12,20,32-34 y la evolución y grave- dos muestras: maníacos vs. estados mixtos, sin grupo dad del trastorno10,13 podrían también contribuir al de- control y ambos obtienen un perfil tiroideo de los pa- terioro cognitivo. cientes mixtos caracterizado por elevados niveles de TSH respecto a los maníacos pero difieren en cuanto a En la actualidad el debate sobre las hipótesis explica- concentraciones a nivel de tiroxina (T4). En concreto, tivas del deterioro cognitivo gira entorno a dos: hipótesis Chang46 halló una concentración menor en el grupo 224 Actas Esp Psiquiatr 2010;38(4):223-228 42 E. Vieta, et al Trastorno bipolar, funciones cognitivas y eje hipotalámico-pituitario-tiroideo de pacientes mixtos en comparación con los maníacos. pacientes de edad avanzada, el hipotiroidismo puede ser Ambos estudios insinúan tímidamente que la manía y una causa de demencia (o pseudodemencia)61. los estados mixtos no sólo se diferencian en la clínica b) Por lo que respecta al HSC, existen discrepancias a difer- sino también en su fisiopatología, no obstante, un re- entes niveles: (1) si realmente el HSC produce déficits ciente estudio de Cassidy y cols.47, no halló diferencias cognitivos y (2) si estos déficits –en caso de existir- son en los perfiles tiroideos entre maníacos y mixtos. reversibles con tratamiento sustitutivo (T4 o combi- nación de T3/T4). - Depresión Musselmen y Nemeroff48, resumen en qué niveles se Mientras que los estudios más antiguos parecen estar a fa- hallan las disfunciones tiroideas en los pacientes con vor de la existencia de alteraciones cognitivas en HSC, los estu- episodios depresivos: dios más recientes lo refutan y por lo tanto sugirien que la tera- 1. alteraciones en la TSH al responder a la TRH49,50. pia sustitutiva no es útil para mejorar las funciones cognitivas. 2. Prevalencias elevadas anormales de anticuerpos antitiroideos51,52 De los estudios de las décadas de los ’80 y ’90, desta- 3. Elevadas concentraciones de TRH en LCR53,54. camos el de Haggerty y cols.62, que hallaron alteraciones neuropsicológicas, con un peor rendimiento en tareas de Por lo que respecta a la respuesta al tratamiento an- memoria verbal, visuoespacial y atención selectiva. Además, tidepresivo, exiten estudios que utilizan los niveles de en otro estudio anterior, Haggerty y cols.62, informaron que TSH como predictores de buena respuesta al tratamien- estos déficits son parcialmente reversibles con levotiroxina. to. Parece que los bajos niveles de tiroxina libre (T4L) Nystrom y cols.63 también hallaron dificultades a nivel de y elevados niveles de TSH, dentro de los rangos nor- velocidad de procesamiento de la información y recuerdo males, auguran una mala repuesta en la primera fase visual inmediato. Los pacientes del estudio de Monzani64 del tratamiento y, complementariamente, niveles el- también mejoraron tras 6 meses de tratamiento sustitutivo, evados de T4L y bajos de TSH se asocian a una resolu- cuando inicialmente tenían peores puntuaciones en la ca- ción rápida del episodio depresivo55. Frye y cols.56 en un pacidad atencional y recuerdo inmediato visual y verbal. estudio longitudinal donde se valoraba el tratamiento profiláctico con litio vs. carbamazepina, constataron Con respecto a los estudios más recientes, la investigación que en la fase de litio había niveles más bajos de T4L de Bono y cols.65 no encontró relación entre los niveles de TSH que se asociaban con una mayor inestabilidad afec- y las variables cognitivas y por lo tanto, tampoco existe efecto tiva (= más número de episodios) y depresiones más positivo del tratamiento con levotiroxina. Se halló mejoría graves. Hatterer y cols.57 también obtuvieron resulta- en la fluencia verbal post-tratamiento pero éste no correla- dos similares pero con niveles de T3. De hecho, parece cionaba con los cambios en los niveles de TSH. El estudio de ser que las depresiones con rasgos melancólicos o las Jorde y cols66 va en la misma línea pero evalúan una muestra resistentes al tratamiento son las que más se asocian mayor y, además, también incluyen un grupo control con ad- a las disfunciones subclínicas tiroideas58. Finalmente, ministración de tratamiento a doble ciego. Los grupos ya no Haggerty59 hipotetizó que el HSC disminuye el umbral diferían a nivel basal, y el tratamiento sustitutivo tampoco para la ocurrencia de la depresión. hizo mejorar al grupo HSC –excepto para la sintomatología clínica-. Cabe mencionar que los rangos de la TSH para el grupo de HSC se situaban entre (3.5-10 mLU/l). Por lo tanto ¿Existe una conexión entre los trastornos tiroi- estos resultados no tienen por qué ser extrapolables a HSC con deos y cognitivos? niveles de TSH más elevados. Las hormonas tiroideas (HT) son imprescindibles para el desarrollo cerebral, intervienen en la proliferación glial, la CONCLUSIONES mielinización y en la síntesis de enzimas para la formación de neurotransmisores60. Así, el déficit de estas hormonas en Las principales conclusiones de esta revisión aparecen periodos prenatales produce retraso mental profundo y cre- resumidas en la tabla 1. tinismo. En la etapa adulta, la implicación que tienen los déficits de HT en la cognición (a) están bien establecidos si El objetivo principal de esta revisión era esclarecer hasta son hipotiroidismos francos. No obstante, (b) en los casos de qué punto las alteraciones en el eje HPT se podrían relacio- HSC la validez de esta afirmación se disipa. nar tanto al curso del propio TB como al deterioro cognitivo asociado a los pacientes bipolares. a) Los déficits registrados en hipotiroidismos francos son: memoria, inteligencia general, atención y concen- Por lo que respecta a los déficits cognitivos y TB, se tración, velocidad psicomotora, habilidades visuoper- puede afirmar que son dos aspectos casi indisociables y ceptivas y habilidades constructivas61. Además, en los que se repiten como un leitmotiv en un porcentaje con- 43 Actas Esp Psiquiatr 2010;38(4):223-228 225 E. Vieta, et al Trastorno bipolar, funciones cognitivas y eje hipotalámico-pituitario-tiroideo latente del eje HPT, la direccionalidad de esta relación (CR e Tabla 1 Principales soluciones HSC) está todavía sometida a debate. Al centrarnos en estudios que intentan perfilar una re- Conclusiones Referencias spuesta del eje en las fases agudas del TB también obtienen respuestas heterogéneas, poco específicas45,46 e incluso resul- 1. El TB está asociado a deterioro Zubieta y cols7; tados negativos47. Así pues, la idea que este eje pueda fun- cognitivo. La memoria verbal y las Martínez-Arán y funciones ejecutivas aparecen como las cols8,9; Mur y cols67 cionar como un biomarcador es por ahora muy incipiente. funciones más afectadas. 2. El origen de este deterioro podría Goodwin y cols35 (5) De todas maneras, es difícil establecer alguna con- responder tanto a aspectos del clusión sólida teniendo en cuenta que algunos de los estu- neurodesarrollo como neurodegenerativos dios mencionados presentan algunas limitaciones metod- 3. Las HT podrían estar ejerciendo su Whybrow y Prange68; acción sobre la cognición y la regulación Bauer y Whybrow69; ológicas: ausencia de grupo control38,39; diseño retrospectivo del humor a través de diferentes sustratos Smith y cols70 y sin comparación con grupo control37; diferencias en edad biológicos entre grupos y carencia de monitorización de las dosis de 4. El eje HPT como biomarcador para el litio con objetivación de litemias46. trastorno bipolar no cuenta todavía con suficientes datos a su favor. (6) Por lo que sabemos y hemos revisado, existen pocos 5. Algunas limitaciones metodológicas Wehr y cols37, Joffe de los estudios no permiten establecer y cols38, Oomen y estudios que abarquen los tres aspectos aquí mencionados (HSC, conclusiones fehacientes cols39, Chang y cols46 TB y déficits cognitivos) Prohaska y cols.72 llevaron a cabo una 6. Existe poca evidencia que las Prohaska y cols71; investigación en la que proponían que parte de las alteraciones disfunciones tiroideas observadas en los Prohaska y cols72 cognitivas que producía el litio –y muy especialmente en apren- pacientes con TB contribuyan al deterioro dizaje verbal- eran consecuencia del fármaco sobre el funciona- cognitivo (especialmente memoria verbal) que se asocia a la enfermedad. miento del eje tiroideo. Los altos niveles de TSH correlacionaban con las bajas puntuaciones de la prueba de aprendizaje verbal y, además no se establecieron correlaciones entre las litemias y las siderable de pacientes (40-60%), sobretodo los deficits puntuaciones en dicha prueba. Bajo esta hipótesis, era esper- en memoria verbal y funciones ejecutivas10 (1). Sin em- able también que el tratamiento con tiroxina revirtiera estos bargo, la etiología de este deterioro todavía no está bien déficits71. Así pues si aplicamos este mismo razonamiento, los establecida35 (2). pacientes diagnosticados de TB y con HSC tratado, no tienen por qué presentar un deterioro cognitivo más acentuado que (3) En cuanto a la relación de las HT con la cognición y aquellos sin el doble diagnóstico. la regulación del humor, se proponen diferentes mecanismos cerebrales a través de los cuales las HT ejercerían su efecto. Finalmente, a pesar de que en esta revisión no se ha con- En el caso de la modulación del humor existen diferentes seguido recopilar suficiente evidencia concluyente del papel hipótesis que están a favor de la acción que las HT interac- del eje HPT en la cognición y el TB, sí que hay indicios sobre cionan con el sistema noradrenérgico68 y serotoninérgico la existencia de un subgrupo de pacientes con alta suscepti- del SNC69. Es más, éste podría ser el sustrato biológico que bilidad en este eje endocrino. Si esta susceptibilidad es previa explicaría la efectividad del tratamiento sustitutivo con HT al debut del trastorno, si es autolimitada a las fases agudas o (levotiroxina) como terapia coadyuvante para el tratamien- si es una consecuencia de la propia evolución del trastorno, to de pacientes eutiroideos con TB resistente (ciclación todavía está sin esclarecer. Así como tampoco se sabe si podría rápida)73,74y depresión bipolar resistente75. tratarse de un marcador de gravedad, resistencia o atipicidad. Por lo que respecta a la cognición, la revisión de Smith y cols.70 propone que las HT actuarían en el sistema colinér- AGRADECIMIENTOS gico a nivel del cerebro basal anterior y del hipocampo. En este sentido, las HT en el trastorno bipolar han demostrado Los autores agradecen al Ministerio de Innovación y ser útiles para disminuir los efectos amnésicos de la TEC y Ciencia, Instituto de Salud Carlos III, CIBERSAM y al Institut acelerar los efectos de este tratamiento76. d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) (4) El HSC es la disfunción tiroidea que más se asocia al TB. Alrededor de un 30% de pacientes tratados con litio BIBLIOGRAFIA desarrollan esta patología42. Una de las hipótesis que ha sido comprobada es la de CR e HSC, propuesta por Bauer y cols43 1. Hirschfeld RM, Calabrese JR, Weissman MM, et al. Screen- y verificada por Gyulai y cols44. A pesar que este estudio pone ing for bipolar disorder in the community. J Clin Psychiatry de manifiesto que la CR está asociada a una hipofunción 2003;64: 53-9 226 Actas Esp Psiquiatr 2010;38(4):223-228 44 E. Vieta, et al Trastorno bipolar, funciones cognitivas y eje hipotalámico-pituitario-tiroideo 2. Merikangas KR, Akiskal HS, Angst J, et al. Lifetime and 12- function in unaffected first-degree relatives of patients with month prevalence of bipolar spectrum disorder in the national bipolar disorder: a preliminary report. Bipolar Disord 2004;6: comorbidity survey replication. Arch Gen Psychiatry 2007;64: 319-22 543-52 23. Zalla T, Joyce C, Szoke A, et al. Executive dysfunctions as po- 3. Angst J. [Epidemiology of the bipolar spectrum]. Encephale tential markers of familial vulnerability to bipolar disorder and 1995;21 Spec No 6: 37-42 schizophrenia. Psychiatry Res 2004;121: 207-17 4. Vieta E, Gasto C, Martinez de Osaba MJ, et al. Prediction of 24. Frantom LV, Allen DN, Cross CL. Neurocognitive endophenotypes depressive relapse in remitted bipolar patients using cortico- for bipolar disorder. Bipolar Disord 2008;10: 387-99 trophin-releasing hormone challenge test. Acta Psychiatr Scand 25. Bora E, Vahip S, Akdeniz F, et al. Executive and verbal working 1997;95: 205-11 memory dysfunction in first-degree relatives of patients with 5. Holsboer F. The corticosteroid receptor hypothesis of depression. bipolar disorder. Psychiatry Res 2008; Neuropsychopharmacology 2000;23: 477-501 26. Hartman DE. Neuropsychological toxicology. Identification and 6. Daban C, Vieta E, Mackin P, et al. Hypothalamic-pituitary- assessment of human neurotoxic syndromes. 2nd Edition ed. NY: adrenal axis and bipolar disorder. Psychiatr Clin North Am 1995 2005;28: 469-80 27. van Gorp WG, Altshuler L, Theberge DC, et al. Cognitive im- 7. Zubieta JK, Huguelet P, O’Neil RL, et al. Cognitive function in pairment in euthymic bipolar patients with and without prior euthymic bipolar I disorder. Psychiatry Res 2001;102: 9-20 alcohol dependence. A preliminary study. Arch Gen Psychiatry 8. Martinez-Aran A, Vieta E, Colom F, et al. Cognitive impairment 1998;55: 41-6 in euthymic bipolar patients: implications for clinical and func- 28. Savitz JB, van der ML, Stein DJ, et al. Neuropsychological task per- tional outcome. Bipolar Disord 2004;6: 224-32 formance in bipolar spectrum illness: genetics, alcohol abuse, medi- 9. Martinez-Aran A, Vieta E, Reinares M, et al. Cognitive function cation and childhood trauma. Bipolar Disord 2008;10: 479-94 across manic or hypomanic, depressed, and euthymic states in 29. Tabarés-Seisdedos R, Balanzá-Martínez V, Sánchez-Moreno J, bipolar disorder. Am J Psychiatry 2004;161: 262-70 Martinez-Aran A, Salazar-Fraile J, Selva-Vera G, Rubio C, Mata I, 10. Robinson LJ, Thompson JM, Gallagher P, et al. A meta-analysis Gómez-Beneyto M, Vieta E. Neurocognitive and clinical predic- of cognitive deficits in euthymic patients with bipolar disorder. tors of functional outcome in patients with schizophrenia and J Affect Disord 2006;93: 105-15 bipolar I disorder at one-year follow-up. J Affect Disord. 2008 11. Martinez-Aran A, Vieta E, Torrent C, et al. Functional outcome Aug;109(3):286-99 in bipolar disorder: the role of clinical and cognitive factors. 30. Ferrier IN, Stanton BR, Kelly TP, et al. Neuropsychological func- Bipolar Disord 2007;9: 103-13 tion in euthymic patients with bipolar disorder. Br J Psychiatry 12. Torrent C, Martinez-Aran A, Amann B, et al. Cognitive im- 1999;175: 246-51 pairment in schizoaffective disorder: a comparison with non- 31. Clark L, Iversen SD, Goodwin GM. Sustained attention deficit in psychotic bipolar and healthy subjects. Acta Psychiatr Scand bipolar disorder. Br J Psychiatry 2002;180: 313-9 2007;116: 453-60 32. Torrent C, Martinez-Aran A, Daban C, et al. Cognitive impair- 13. Denicoff KD, Ali SO, Mirsky AF, et al. Relationship between prior ment in bipolar II disorder. Br J Psychiatry 2006;189: 254-9 course of illness and neuropsychological functioning in patients 33. Martinez-Aran A, Torrent C, Tabares-Seisdedos R, et al. Neuro- with bipolar disorder. J Affect Disord 1999;56: 67-73 cognitive impairment in bipolar patients with and without his- 14. Balanza-Martinez V, Rubio C, Selva-Vera G, et al. Neurocogni- tory of psychosis. J Clin Psychiatry 2008;69: 233-9 tive endophenotypes (Endophenocognitypes) from studies of 34. Glahn DC, Bearden CE, Barguil M, Barrett J, Reichenberg A, relatives of bipolar disorder subjects: A systematic review. Neu- Bowden CL, Soares JC, Velligan DI.The neurocognitive signa- rosci Biobehav Rev 2008; ture of psychotic bipolar disorder Biol Psychiatry. 2007 Oct 15. Arts B, Jabben N, Krabbendam L, et al. Meta-analyses of cog- 15;62(8):910-6 nitive functioning in euthymic bipolar patients and their first- 35. Goodwin GM, Martinez-Aran A, Glahn DC, et al. Cognitive im- degree relatives. Psychol Med 2008;38: 771-85 pairment in bipolar disorder: neurodevelopment or neurodegen- 16. Martinez-Aran A, Penades R, Vieta E, et al. Executive function in eration? An ECNP expert meeting report. Eur Neuropsychophar- patients with remitted bipolar disorder and schizophrenia and macol 2008;18: 787-93 its relationship with functional outcome. Psychother Psychosom 36. Cowdry RW, Wehr TA, Zis AP, et al. Thyroid abnormalities as- 2002;71: 39-46 sociated with rapid-cycling bipolar illness. Arch Gen Psychiatry 17. Mur M, Portella MJ, Martinez-Aran A, et al. Persistent neuropsy- 1983;40: 414-20 chological deficit in euthymic bipolar patients: executive func- 37. Wehr TA, Sack DA, Rosenthal NE, et al. Rapid cycling affective tion as a core deficit. J Clin Psychiatry 2007;68: 1078-86 disorder: contributing factors and treatment responses in 51 pa- 18. Mur M, Portella MJ, Martinez-Aran A, et al. Long-Term Stability tients. Am J Psychiatry 1988;145: 179-84 of Cognitive Impairment in Bipolar Disorder: A 2-Year Follow- 38. Joffe RT, Kutcher S, MacDonald C. Thyroid function and bipolar Up Study of Lithium-Treated Euthymic Bipolar Patients. J Clin affective disorder. Psychiatry Res 1988;25: 117-21 Psychiatry 2008; e1-e8 39. Oomen HA, Schipperijn AJ, Drexhage HA. The prevalence of af- 19. Kolur US, Reddy YC, John JP, et al. Sustained attention and exec- fective disorder and in particular of a rapid cycling of bipolar utive functions in euthymic young people with bipolar disorder. disorder in patients with abnormal thyroid function tests. Clin Br J Psychiatry 2006;189: 453-8 Endocrinol (Oxf) 1996;45: 215-23 20. Daban C, Martinez-Aran A, Torrent C, et al. Specificity of cogni- 40. Lazarus JH. The effects of lithium therapy on thyroid and thyro- tive deficits in bipolar disorder versus schizophrenia. A system- tropin-releasing hormone. Thyroid 1998;8: 909-13 atic review. Psychother Psychosom 2006;75: 72-84 41. Valle J, Ayuso-Gutierrez JL, Abril A, et al. Evaluation of thy- 21. Gottesman II, Gould TD. The endophenotype concept in psy- roid function in lithium-naive bipolar patients. Eur Psychiatry chiatry: etymology and strategic intentions. Am J Psychiatry 1999;14: 341-5 2003;160: 636-45 42. Zhang ZJ, Qiang L, Kang WH, et al. Differences in hypothyroidism 22. Ferrier IN, Chowdhury R, Thompson JM, et al. Neurocognitive between lithium-free and -treated patients with bipolar disor- 45 Actas Esp Psiquiatr 2010;38(4):223-228 227 E. Vieta, et al Trastorno bipolar, funciones cognitivas y eje hipotalámico-pituitario-tiroideo ders. Life Sci 2006;78: 771-6 Intern Med 1998;158: 1413-8 43. Bauer MS, Whybrow PC, Winokur A. Rapid cycling bipolar affec- 62. Haggerty JJ, Jr., Evans DL, Prange AJ, Jr. Organic brain syndrome tive disorder. I. Association with grade I hypothyroidism. Arch associated with marginal hypothyroidism. Am J Psychiatry Gen Psychiatry 1990;47: 427-32 1986;143: 785-6 44. Gyulai L, Bauer M, Bauer MS, et al. Thyroid hypofunction in 63. Nystrom E, Caidahl K, Fager G, et al. A double-blind cross-over patients with rapid-cycling bipolar disorder after lithium chal- 12-month study of L-thyroxine treatment of women with ‘sub- lenge. Biol Psychiatry 2003;53: 899-905 clinical’ hypothyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 1988;29: 63-75 45. Zarate CA, Tohen M, Zarate SB. Thyroid function tests in first- 64. Monzani F, Del GP, Caraccio N, et al. Subclinical hypothyroidism: episode bipolar disorder manic and mixed types. Biol Psychiatry neurobehavioral features and beneficial effect of L-thyroxine 1997;42: 302-4 treatment. Clin Investig 1993;71: 367-71 46. Chang KD, Keck PE, Jr., Stanton SP, et al. Differences in thyroid 65. Bono G, Fancellu R, Blandini F, et al. Cognitive and affective function between bipolar manic and mixed states. Biol Psychia- status in mild hypothyroidism and interactions with L-thyroxine try 1998;43: 730-3 treatment. Acta Neurol Scand 2004;110: 59-66 47. Cassidy F, Ahearn EP, Carroll BJ. Thyroid function in mixed and 66. Jorde R, Waterloo K, Storhaug H, et al. Neuropsychological func- pure manic episodes. Bipolar Disord 2002;4: 393-7 tion and symptoms in subjects with subclinical hypothyroidism 48. Musselman DL, Nemeroff CB. Depression and endocrine disor- and the effect of thyroxine treatment. J Clin Endocrinol Metab ders: focus on the thyroid and adrenal system. Br J Psychiatry 2006;91: 145-53 Suppl 1996; 123-8 67. Mur M, Portella MJ, Martinez-Aran A, et al. Long-term stability 49. Loosen PT, Prange AJ, Jr. Serum thyrotropin response to thyro- of cognitive impairment in bipolar disorder: a 2-year follow-up tropin-releasing hormone in psychiatric patients: a review. Am J study of lithium-treated euthymic bipolar patients. J Clin Psy- Psychiatry 1982;139: 405-16 chiatry 2008;69: 712-9 50. Larsen JK, Faber J, Christensen EM, et al. Relationship between 68. Whybrow PC, Prange AJ, Jr. A hypothesis of thyroid-catecho- mood and TSH response to TRH stimulation in bipolar affective lamine-receptor interaction. Its relevance to affective illness. disorder. Psychoneuroendocrinology 2004;29: 917-24 Arch Gen Psychiatry 1981;38: 106-13 51. Gold MS, Pottash AL, Extein I. “Symptomless” autoimmune thy- 69. Bauer M, Whybrow PC. Thyroid hormone, neural tissue and roiditis in depression. Psychiatry Res 1982;6: 261-9 mood modulation. World J Biol Psychiatry 2001;2: 59-69 52. Nemeroff CB, Simon JS, Haggerty JJ, Jr., et al. Antithyroid anti- 70. Smith JW, Evans AT, Costall B, et al. Thyroid hormones, brain bodies in depressed patients. Am J Psychiatry 1985;142: 840-3 function and cognition: a brief review. Neurosci Biobehav Rev 53. Banki CM, Bissette G, Arato M, et al. Elevation of immunoreactive 2002;26: 45-60 CSF TRH in depressed patients. Am J Psychiatry 1988;145: 1526-31 71. Prohaska ML, Stern RA, Nevels CT, et al. Thyroid hormone and 54. Kirkegaard C, Faber J, Hummer L, et al. Increased levels of TRH in lithium related- neuropsychological deficits: a preliminary test cerebrospinal fluid from patients with endogenous depression. of the lithium-thyroid interactive hypothesis. J Int Neuropsy- Psychoneuroendocrinology 1979;4: 227-35 chological Soc 1995; 134 55. Cole DP, Thase ME, Mallinger AG, et al. Slower treatment re- 72. Prohaska ML, Stern RA, Nevels CT, et al. The relationship be- sponse in bipolar depression predicted by lower pretreatment tween thyroid status and neuropsychologial performance in thyroid function. Am J Psychiatry 2002;159: 116-21 psychiatric outpatients maintained on lithium. Neuropsychiatry 56. Frye MA, Denicoff KD, Bryan AL, et al. Association between lower Neuropsychol Behav Neurol 1996;9: 30-4 serum free T4 and greater mood instability and depression in lithium- 73. Whybrow PC. The therapeutic use of triiodothyronine and high maintained bipolar patients. Am J Psychiatry 1999;156: 1909-14 dose thyroxine in psychiatric disorder. Acta Med Austriaca 57. Hatterer JA, Kocsis JH, Stokes PE. Thyroid function in patients 1994;21: 47-52 maintained on lithium. Psychiatry Res 1988;26: 249-57 74. Bauer M, Berghofer A, Bschor T, et al. Supraphysiological doses 58. Rao ML, Ruhrmann S, Retey B, et al. Low plasma thyroid in- of L-thyroxine in the maintenance treatment of prophylaxis-re- dices of depressed patients are attenuated by antidepressant sistant affective disorders. Neuropsychopharmacology 2002;27: drugs and influence treatment outcome. Pharmacopsychiatry 620-8 1996;29: 180-6 75. Bauer M, London ED, Rasgon N, et al. Supraphysiological doses 59. Haggerty JJ, Jr., Stern RA, Mason GA, et al. Subclinical hypothy- of levothyroxine alter regional cerebral metabolism and improve roidism: a modifiable risk factor for depression? Am J Psychiatry mood in bipolar depression. Mol Psychiatry 2005;10: 456-69 1993;150: 508-10 76. Stern RA, Nevels CT, Shelhorse ME, et al. Antidepressant and 60. Bernal J, Nunez J. Thyroid hormones and brain development. Eur memory effects of combined thyroid hormone treatment and J Endocrinol 1995;133: 390-8 electroconvulsive therapy: preliminary findings. Biol Psychiatry 61. Dugbartey AT. Neurocognitive aspects of hypothyroidism. Arch 1991;30: 623-7 228 Actas Esp Psiquiatr 2010;38(4):223-228 46 Copyright of Actas Espanolas de Psiquiatria is the property of STM Editores and its content may not be copied or emailed to multiple sites or posted to a listserv without the copyright holder's express written permission. However, users may print, download, or email articles for individual use.