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16 maggio 2024 FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE L’adulto ha circa 5 litri di sangue. La quantità di sangue varia con età, tipo corporeo, sesso. Il plasma sanguigno è composto da un solvente, l’acqua (90%...

16 maggio 2024 FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE L’adulto ha circa 5 litri di sangue. La quantità di sangue varia con età, tipo corporeo, sesso. Il plasma sanguigno è composto da un solvente, l’acqua (90%), e da soluti: Metabolismo cellulare Residui metabolismo Mantenimento omeostasi Messaggeri (ormoni) Proteine (6-8%) o Albumine o Globuline o Fibrinogeno Le cellule circolanti (parte corpuscolata) sono: Eritrociti Leucociti Trombociti EMOPOIESI Durante lo sviluppo fetale l’emopoiesi si svolge dapprima nel sacco vitellino, successivamente nel fegato e nella milza ed infine nelle ossa. La formazione e maturazione di tutti i tipi di cellule del sangue a partire dai loro precursori avviene nell’adulto a livello del midollo osseo dello scheletro assile. EMOCROMO O esame emocromocitometrico: insieme di test per valutare la parte corpuscolata del sangue e il suo rapporto con la parte liquida. Eritrociti: o quantità o dimensione (quanto sono omogenei tra loro) o forma o contenuto di emoglobina o quantità di reticolociti (globuli rossi non maturi, immessi nel sangue in risposta a ridotti livelli di emoglobina) Globuli bianchi: o quantità o sottoclassi (eosinofili, neutrofili, etc.) Piastrine: o Quantità 101 REGOLAZIONE DELL’ERITROPOIESI L’eritropoietina è un ormone prodotto dal rene in seguito ad ipossia e stimola l’eritropoiesi. Viene usata come doping negli sport di endurance: l’aumento del numero di eritrociti consente un aumento del trasporto di O2 e quindi favorisce la performance negli sport aerobici. Il doping è segnalato da ematocrito elevato, EPO elevata nel sangue, incremento di viscosità, elevato rischio di trombi, reticolocitosi. MALATTIE DEI GLOBULI ROSSI ANEMIE Per anemia si intende l’incapacità del sangue di portare sufficiente ossigeno alle cellule (per cause genetiche o ambientali). Da un punto di vista dell’esame da laboratorio, le anemie sono caratterizzate da: diminuzione della quantità di emoglobina (< 13,5 gr/dl nell’uomo e < 11,5 gr/dl nella donna) riduzione dell’ematocrito (volume occupato dai globuli rossi, < 37% donne, < 40% uomini) frequente (non sempre) ridotto numero RBC (< 4 x106/μl donne, < 4.5 x 106/μl uomini) EMATOCRITO Volume in percentuale di eritrociti “impaccati”. In media è in un uomo il 46% (range 40-54%), in una donna il 42% (range 37-47%). Si determina per centrifugazione di un campione di sangue. SINTOMATOLOGIA LEGATA ALL’ANEMIA Disturbi generali e comuni a tutti i tipi di anemie: Cefalea, facile affaticamento, tachicardia, mancanza del respiro (dispnea) da sforzo, facile irritabilità, insonnia, pallore; disturbi da diminuita ossigenazione Lesioni della cute e annessi cutanei: cute secca e anelastica, capelli sottili, fragili, radi, unghie fragili, opache, rigate, appiattite o addirittura concave Lesioni alle mucose del cavo orale con labbra fessurate da ragadi agli angoli della bocca, mucosa orale arrossata, lingua liscia, levigata e pallida L’anossia può causare degenerazione grassa nel fegato, miocardio, rene APPROCCIO DIAGNOSTICO Si effettua un prelievo di sangue per valutare: Concentrazione di Hb ed ematocrito Indici corpuscolari Conta reticolocitaria Morfologia dei GR nello striscio di sangue periferico Metabolismo del ferro (sideremia, ferritina, transferrina) Indici di emolisi (misurazione molecole liberate da essa) A volte è necessario procedere con il prelievo di un campione di midollo. TIPI DI ANEMIE Anemia aplastica Anemia perniciosa Anemia sideropenica (da deficit di ferro), la più frequente Anemia acuta da perdita di sangue 102  Anemie da malattie croniche Anemia emolitica Disordini genetici dell’emoglobina (anemia falciforme, talassemie) Le cause di queste anemie possono essere raggruppate in due categorie principali: A. Anemie da alterata produzione eritrocitaria: a. stati carenziali (es: carenza di vitamina B12 e folati) b. midollo emopoietico funzionante ridotto od assente (aplasia midollare, infiltrazione neoplastica del midollo osseo) c. eritropoiesi inefficace d. sintesi Hb anomala o ridotta (anemia sideropenica, neoplasie, infezioni, talassemie β) B. Anemie da perdita eccessiva di eritrociti a. emorragia (acuta) o infiammazioni croniche b. emolisi (es. anemia falciforme, talassemia α) ANEMIA APLASTICA Ipocellularità del midollo che viene sostituito da tessuto adiposo. Si parla di pancitopenia: riduzione di tutte le cellule del sistema periferico (eritrociti, leucociti, piastrine) → alterazioni ematopoietiche, non solo eritropoietiche. Può essere causata da: infezioni virali, radiazioni, farmaci antitumorali. Si può avere pancitopenia per occupazione dello spazio midollare con cellule di altra natura come nel caso di: metastasi midollari estese (cellule non ematopoietiche) localizzazioni linfomatose e mielomatose (cellule di origine ematopoietica che hanno acquisito caratteristiche proliferative anormali) ANEMIA DA DEFICIT DI FERRO La carenza di ferro è la causa più frequente di anemia. Può essere dovuta a: deficienze nutrizionali, nella maggior parte dei casi perdite di sangue o mestruazioni o emorragie gastrointestinali o emottisi o ematuria o emodialisi aumentate richieste di ferro, molto frequentemente o infanzia o adolescenza o gravidanza o allattamento malassorbimento, ad esempio o nei soggetti celiaci o post-gastrectomia o acloridria (mancata produzione di HCl nello stomaco) o steatorrea È detta anemia microcitica, in quanto i globuli rossi si presentano più piccoli della norma: essi continuano ad essere prodotti ma l’incorporazione del ferro è scarsa. Poca emoglobina → colorazione più pallida. 103 Un deficit di ossigenazione, combinato ad una deplezione di enzimi essenziali contenenti ferro nelle cellule dall’intero organismo può causare: coilonichia (unghie a cucchiaio) alopecia (perdita di capelli o peli a chiazze) atrofia delle mucose linguale e gastrica malassorbimento intestinale. CICLO DEL FERRO Il ferro è l’oligoelemento più abbondante nell’organismo umano (60 mg/Kg nell’uomo e 50 mg/kg nella donna), di questo il 65% è legato all’eme. Il ferro è depositato nel parenchima epatico e riciclato da macrofagi particolari, facenti parte del sistema reticolo-endoteliale (disseminato nell’organismo), che fagocitano eritrociti degeneri. Ogni giorno l’eritropoiesi richiede 20-25 mg di ferro; per il 95% il ferro è riciclato. A causa di piccole perdite dovute all’escrezione urinaria e fecale è necessario che l’organismo assorba 1 mg ferro/giorno, tuttavia, dato che solo il 10-15% di ferro introdotto viene assorbito, ne bisogna introdurre 10-15 mg al giorno. Le donne devono introdurre più ferro e spesso la quantità assunta non è sufficiente. Nel sangue il ferro è legato alla transferrina, una β-globulina deputata al trasporto di ferro nei depositi e nel midollo osseo. Il 10-20% circa del ferro totale è sotto forma di deposito a livello di fegato, milza e midollo (ferritina). SISTEMA RETICOLO ENDOTELIALE A livello del reticolo endoteliale sono presenti dei macrofagi residenti che catturano gli eritrociti con caratteristiche anomale per eliminarli. In questo processo il ferro è catturato e liberato nel circolo sanguigno legato alla transferrina. Anche la componente proteica dell’emoglobina e smantellata per riutilizzare gli amminoacidi. Ciò che rimane è il gruppo eme, che viene degradato a bilirubina, una molecola lipofila difficilmente eliminabile. Essa, a livello epatico è substrato del citocromo P450 e viene sottoposta sia a reazioni di fase I (coniugata con acido glucuronico) che di fase II per essere escreta con le feci. ANEMIE MEGALOBLASTICHE Anemia deficienziale: deriva da eritropoiesi inefficace causata da deficienza di vitamina B12 ed acido folico. Il midollo si presenta ricchissimo in megaloblasti (precursori eritroidi molto voluminosi che non riescono a maturare), causando ipertrofia midollare. Gli eritrociti assumono forma anomala e sono più grandi come meccanismo compensativo. Si verifica diffusa lisi degli eritrociti nel midollo (quelli in circolo nella milza). FOLATI Coinvolti nella sintesi di DNA e di amminoacidi essenziali (metionina) → fondamentali per la divisone cellulare maturazione dei precursori eritroidi. La vitamina B12 converte l’acido folico nella forma attiva. L’acido folico è contenuto in verdure a foglia verde, frutta, noci, fegato, perso con la cottura → il deficit di acido folico è causato quasi sempre per carenze dietetiche (gravidanza, allattamento, adolescenza). L’assorbimento è ritardato da a fumo, stress, disbiosi, alcol, farmaci, ma anche celiachia e stati infiammatori cronici intestinali. L’acido folico è importantissimo nello sviluppo fetale del tubo neurale (carenza → spina bifida), per cui ne è raccomandata la supplementazione in gravidanza. 104 VITAMINA B12 Introdotta con la dieta con cibi di origine animale. È assorbita a livello intestinale grazie al fattore intrinseco prodotto dalle cellule della mucosa gastrica. La vitamina B12 è importante per la sintesi dell’acido tetraidrofolico, forma attiva dei folati. La carenza di vitamina B12 può causare diversi tipi di anemia, tra cui l’anemia perniciosa (sottotipo delle anemie megaloblastiche), che nasce per mancanza del fattore intrinseco (es. gastrite atrofica). Ha origine autoimmune nella maggior parte dei casi, ma può essere causata anche da infezione da H. pylori. Altre cause di carenza di vitamina B12 possono essere: mancata o ridotta assunzione con la dieta (diete strettamente vegetariane, celiachia) crescita eccessiva batteri (parassiti) intestinali che la utilizzano aumentata richiesta NB: un’anemia da carenza di vitamina B12 è un’anemia da mancanza di acido folico → problemi pediatrici nelle famiglie vegane. ANEMIE EMOLITICHE Le anemie emolitiche sono caratterizzate da: Accorciamento della vita media degli eritrociti per prematura distruzione Accumulo di prodotti del catabolismo dell’emoglobina (e.g. bilirubina → ittero) Continua stimolazione dell’eritropoiesi nel midollo osseo La distruzione dei globuli rossi avviene principalmente ad opera dei fagociti nella milza (emolisi extravascolare), ma si può avere anche emolisi intravascolare. Esistono anemie emolitiche di tipo: Congenito, difetto intrinseco: o difetti di membrana (sferocitosi) o difetti enzimatici (G6PD) o emoglobinopatie (Hbs) Acquisito, difetto estrinseco: o traumi meccanici (anemia microangiopatica) o mediate da anticorpi (eritroblastosi fetale) o da insulti tossici o fisici SFEROCITOSI EREDITARIA Difetto intrinseco della membrana degli eritrociti che li rende sferici, meno deformabili e quindi soggetti a sequestro splenico con successiva distruzione. Il difetto più comune riguarda la spectrina, componente del citoscheletro corticale che contribuisce a mantenere la caratteristica forma biconcava degli eritrociti (che permette la deformazione necessaria al passaggio nei vasi più piccoli). La sferocitosi ereditaria rappresenta la causa più frequente di anemia emolitica congenita in Europa, maggiormente diffusa tra i popoli Nord-Europei (1:5000). I soggetti affetti manifestano anemia, ittero e aumento di volume della milza (splenomegalia). FAVISMO O deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD). Il favismo è una manifestazione clinica della G6PD-carenza conosciuta sin dall'antichità. 105 Si tratta di un difetto genetico X-linked. Il gene della G6PD ha centinaia di varianti genetiche, ma solo poche portano ad anemia emolitica (nella maggior parte asintomatici). Le varianti di rilevanza clinica sono 2: G6PD A (afroamericani), G6PD mediterranea (popolazione medio-orientale). Individui di etnia africana, mediorientale e asiatica meridionale presentano la maggiore prevalenza, in quanto la variante conferisce maggiore protezione alla malaria. La G6PD è un enzima molto importante della via dei pentosio-fosfati, in cui converte il G6P in un intermedio. Questa reazione produce NADPH, che è a sua volta utilizzato per mantenere un pool di glutatione perossidasi ridotto (GSH). Questa via è l’unica sorgente di glutatione ridotto (GSH) degli eritrociti, un deficit di glucoso-6- fosfatodeidrogenasi, dunque, porta ad un aumento H2O2 per cui la cellula è soggetta a danni ossidativi. Lo stress ossidativo aumenta con l’assunzione di farmaci ossidanti, infezioni, ingestione di fave (da cui il termine favismo). Nel caso di una carenza di GSH, non potendo contrastare lo stress ossidativo, si verifica l’ossidazione delle catene globiniche → denaturazione dell’emoglobina → formazione di precipitati (corpi di Heinz) → danno di membrana → emolisi. Eventi acuti che si manifestano dopo circa 24h dall’assunzione di farmaci o fave (malessere generale, vomito, diarrea, brividi, febbre, dolori). Si può riscontrare la presenza di emoglobina nelle urine. TERAPIA La diagnosi avviene alla nascita attraverso il prelievo di una goccia di sangue dal neonato. La principale misura per contrastare le manifestazioni cliniche della G6PD-carenza è costituita dalla prevenzione, che consiste fondamentalmente nell'evitare le sostanze che possono innescare una crisi emolitica. In risposta alle malattie infettive il rimedio più opportuno è costituito dalla vaccinazione contro alcuni comuni patogeni (ad esempio, virus dell'epatite A e B). È inoltre opportuno astenersi dal consumo di fave, che contengono diversi agenti ossidanti, tra cui la divicina e la convicina. 21 maggio 2024 EMOGLOBINOPATIE Disordini genetici che causano alterazioni strutturali e/o funzionali dell’emoglobina e che portano all’anemia emolitica: Anomalie strutturali dell’emoglobina (anemia falciforme) Difetto di sintesi di una o più catene di emoglobina (talassemie) L’emoglobina dell’embrione, feto ed adulto umano cambia nella propria composizione. L’emoglobina è un tetramero costituito da 4 catene dette globine, ognuna delle quali possiede un gruppo eme in grado di legare l’ossigeno. Il 96% dell’emoglobina presente nell’adulto è detta emoglobina A, ed è composta da due catene α e due catene β (α2β2), si ha anche una piccola parte di emoglobina A2, composta da δ2β2. L’emoglobina embrionale possiede varie composizioni di catene, mentre quella fetale è detta emoglobina F ed è α2γ2. 106 Anche la sede dell’emopoiesi cambia: nell’embrione le cellule del sangue sono prodotte nel sacco vitellino fetale, nel feto nel fegato fetale e, col passare nei mesi, sempre più dalla milza fetale e dal midollo osseo. Dopo la nascita la quasi totalità degli eritrociti sono prodotti nel midollo osseo. I geni codificanti le globine si trovano sui cromosomi 16 (ζ , α) e 11 (ε, γ, δ, β), nell’ordine in cui sono attivati nel corso dello sviluppo embrionale e fetale. ANEMIA FALCIFORME Malattia caratterizzata dall’assenza della normale emoglobina A e dalla presenza di emoglobina S, le manifestazioni cliniche sono a carico dell’individuo omozigote per HbS (malattia autosomica recessiva). È particolarmente comune tra le popolazioni i cui antenati provengono dall’Africa sub-Sahariana, dal centro e sud America, dall’Arabia Saudita, dall’India e dai paesi mediterranei, come Turchia, Grecia e Italia, 1 su 700 afroamericani è affetto. Nei paesi dove la malaria è endemica fino al 30% della popolazione è eterozigote: la frequenza è correlata alla protezione che la HbS fornisce nei confronti del Plasmodium falciparum della malaria. Gli eterozigoti βAβS hanno fitness maggiore degli omozigoti βAβA, perché risultano resistenti alla malaria (i loro globuli rossi sono inospitali al protozoo Plasmodium) e anche degli omozigoti βSβS, gravemente colpiti dall’anemia falciforme. La selezione negativa verso gli omozigoti βSβS viene bilanciata dalla selezione positiva verso gli eterozigoti. La situazione in cui un eterozigote per un gene ha un vantaggio selettivo rispetto allo stato di omozigosi prende il nome di polimorfismo bilanciato. Il difetto alla base è una mutazione puntiforme nel gene per la catena β dell’emoglobina A in posizione 6, in cui causa la sostituzione amminoacidica Glu → Val (da amminoacido polare ad apolare). Riguardando la catena β, la manifestazione si ha solo nel soggetto adulto, anche la posizione è in portante: in condizioni di bassa tensione di ossigeno (pH acido), l’esposizione della valina in posizione 6 (superficiale) sulla catena β- globinica, favorisce l’aggregazione delle molecole e la loro polimerizzazione (Hb nella forma deossigenata). Le fibre di HbS che si formano portano ad una distorsione degli eritrociti che assumono una forma a falce o ad agrifoglio. La falcizzazione delle emazie è un fenomeno inizialmente reversibile: in seguito all’ossigenazione l’HbS torna allo stato depolimerizzato. Tuttavia, con il ripetersi di episodi di falcizzazione e di ritorno allo stato normale, si verifica un danno di membrana e le cellule vengono irreversibilmente falcizzate. CONSEGUENZE Anemia emolitica cronica: gli eritrociti falcemici non riescono ad attraversare i sinusoidi splenici e quindi sono eliminati dai macrofagi nella milza. La vita dell’eritrocita si riduce da 120 a 20 giorni. Anche emolisi intravasale. Occlusione dei piccoli vasi: determina un danno tissutale ischemico. Questi effetti si hanno sempre nell’omozigote, mentre nell’eterozigote (portatore del tratto falcemico) solo in caso di grave ipossia. 107 I soggetti omozigoti possono avere crisi ischemiche molto dolorose, che riguardano diversi distretti dell’organismo: Ischemia retinica Congestione vascolare del pene Infarto o trombosi della milza per eritrostasi, sostituzione con materiale fibroso Ristagno vascolare nei tessuti sottocutanei Ischemia del sistema nervoso centrale Dolore toracico e dispnea da occlusione del microcircolo polmonare Deficit funzionale del rene Cessazione dell’attività midollare per infezioni da parvovirus dei progenitori eritroidi Suscettibilità ad infezioni da pneumococchi e H. influenzae conseguente all’atrofia della milza Le ossa possono subire deformazioni a causa del tessuto midollare eritropoietico in continua proliferazione Iperbilirubinemia cronica TERAPIA Trattamento con idrossiurea: stimola la produzione di HbF nelle emazie riducendo la frequenza delle crisi vaso-occlusive. Controllo dell’anemia: i soggetti devono assumere acido folico. Per correggere l’anemia possono essere somministrate trasfusioni di sangue. Trapianto midollo osseo o di cellule staminali da donatore compatibile Il 90% dei pazienti raggiunge i 20 anni e quasi il 50% sopravvive oltre ai 50. SINDROMI TALASSEMICHE Alterazione quantitativa della sintesi di catene α o β o δ. Le catene possono essere del tutto assenti (α 0, β0) o presenti in quantità ridotta (α+, β+) → il rapporto α/β è squilibrato e ciò causa problemi (precipitazione delle catene in eccesso). La diminuita sintesi di emoglobina causa anemia ipocromica (meno emoglobina) microcitica (più piccoli). Le forme più importanti sono: α-talassemia: α+ (ridotta sintesi di catene α) oppure α 0 (assente produzione di catene α). β-talassemia: β+ (ridotta sintesi di catene β) oppure β0 (assente produzione di catene β). I genetici più frequenti sono delezioni per quanto riguarda la α-talassemia e mutazioni puntiformi per quanto riguarda la β-talassemia. Su scala mondiale è la più frequente malattia geneticamente determinata. È frequente nei paesi mediterranei: Sicilia, Sardegna, Delta del Po, Grecia, Cipro, ma anche Africa, Medio-Oriente, Asia sud-orientale, India e le zone endemiche per la malaria sono interessate. La globina β è codificata in un singolo gene del cromosoma 11 (2 copie nell’organismo diploide), mentre la globina α è presente in doppia copia nel cromosoma 16 (4 copie nell’organismo diploide). FENOTIPI DELLA α-TALASSEMIA –α/αα: portatore silente – –/αα oppure –α/–α: soggetto α-talassemico asintomatico ma con lieve anemia emolitica – –/α–: malattia H dell’emoglobina (talassemia intermedia), anemia emolitica moderata, comunque gestibile – –/– –: letale (mortale in utero) 108 I tetrameri di β4, che si formano in assenza di catene α, causano emolisi negli eritrociti circolanti per precipazione delle catene. FENOTIPI DELLA β-TALASSEMIA La forma più grave (major o morbo di Cooley) fu chiamata anemia mediterranea perché i primi casi descritti erano stati osservati tutti nel Mediterraneo. È la più comune tra le malattie da alterazione di un singolo gene. Fu descritta per la prima volta da Cooley, un pediatra americano, in 4 bambini che presentavano anemia, splenomegalia, epatomegalia e facies mongoloide (caratteristiche facciali simile a quelle asiatiche). Talassemia maior (omozigosi β0 o β+): anemia microcitica ipocromica, emolisi grave, epatosplenomegalia, iperplasia midollare che provoca deformità dello scheletro. Si determina sovraccarico di ferro da ripetute trasfusioni. Talassemia minor (eterozigosi β0 o β+): modesta riduzione di HßA, aumento di HβA2 (α2δ2). Lieve anemia con cellule ipocromiche. Le catene α in eccesso libere tendono a precipitare nella cellula. Gli eritrociti muoiono già a livello di eritroblasto nel midollo osseo (a differenza della talassemia α). L’anemia causa ipossia tissutale, questa è percepita dal rene che produce eritropoietina. Quest’ormone stimola eccessivamente la produzione di cellule del sangue nel midollo osseo, causando iperplasia midollare (aumento di volume del tessuto per proliferazione cellulare) e sovraccarico sistemico di ferro (emocromatosi secondaria). Una caratteristica dei bambini affetti da β-talassemia è il cranio “a spazzola”, ovvero un cranio che presenta espansioni ossee dovute al midollo ematopoietico iperplastico. ONCOLOGIA Tumore (dal latino tumor): letteralmente significa tumefazione, rigonfiamento. Si riferisce all’aspetto macroscopico del tumore (solido) che nella maggior parte dei casi si presenta come una massa rilevata sul sito anatomico di origine (benigno, maligno). Neoplasia (neoplasma; dal greco neos= nuovo e plasos=formazione): nuova crescita, neoformazione. La massa tumorale consiste di cellule nuove, neoformate, non preesistenti (benigna o maligna). Cancro (dal latino cancer -granchio-). È sinonimo di tumore maligno. Il termine si riferisce all’aspetto infiltrante del tumore: propaggini del tessuto anomalo partenti da un corpo centrale infiltrano o invadono il tessuto circostante. CLASSIFICAZIONE DEI TUMORI I tumori sono causati da danni genetici e sono caratterizzati da una proliferazione incontrollata IN BASE AL COMPORTAMENTO BIOLOGICO (CRITERIO PROGNOSTICO) Tumori benigni: composti da cellula che si moltiplicano in modo autonomo ma mantengono le loro caratteristiche morfologiche e funzionali. Non invadono i tessuti circostanti Non diffondono a distanza Crescita lenta Spesso sono contenuti in una capsula fibrosa, risposta del tessuto alla pressione meccanica applicata dal tumore, che rende più facile la rimozione chirurgica. 109 Tumori maligni: composti da cellule che si moltiplicano in modo autonomo con caratteristiche morfologiche e funzioni alterate. Invadono i tessuti circostanti Diffondono a distanza (metastasi) Rischio di recidiva (l’asportazione completa è più difficile) Caratteristiche Tumori benigni Tumori maligni Velocità di crescita Lenta Rapida Mitosi Rare Frequenti Grado di differenziamento Elevato Scarso Capsula di tessuto fibroso Frequentemente presente Assente Tipo di crescita Espansivo Invasivo Danno ai tessuti vicini Da compressione Da infiltrazione e sostituzione Invasione dei finfatici Assente Frequente Metastasi Assenti Spesso presenti Cachessia6 Assente Presente TUMORI BENIGNI Ben differenziati: costituiti da cellule che mantengono le caratteristiche morfologiche e funzionali del tessuto normale (pur avendo acquisito autonomia moltiplicativa). Cellule generalmente in grado di svolgere le stesse funzioni o secernere gli stessi prodotti di quelle normali (es. produzione di cheratina, secrezione di ormoni, etc) Crescita generalmente lenta e costante nel tempo Generalmente localizzati (sporgenti in un lume o incapsulati), quindi facilmente raggiungibili chirurgicamente Negli epiteli di superficie si presentano con strutture quali polipi o papillomi che sporgono nel lume dell’organo senza infiltrare le strutture sottostanti, spesso sono delimitati da un rivestimento connettivale fibroso (capsula fibrosa) derivante da atrofia del tessuto di origine per compressione da parte del tumore. Crescita espansiva: provocano danno se localizzati in uno spazio confinato (es. encefalo) ma non invadono i tessuti vicini, non metastatizzano, ed una volta rimossi generalmente non danno recidive. I tessuti circostanti possono comunque subire fenomeni di compressione: Ependimoma → blocco della circolazione del liquido cefalorachidiano → Idrocefalo → potenzialmente mortale. Le cellule tumorali possono sfuggire in parte dai controlli omeostatici, ad esempio tumori di cellule ghiandolari endocrine (adenomi) possono produrre ormoni in assenza di stimoli: Insulinoma pancreatico → rilascio di insulina → crisi ipoglicemiche. Adenoma ipofisario secernente GH (growth hormone) → acromegalia/gigantismo. 6 Progressivo e rapido decadimento dell’organismo che va incontro a calo ponderale, astenia ed apatia. 110 TUMORI MALIGNI Caratterizzati da crescita invasiva ed infiltrante, con distruzione dei tessuti circostanti. Generalmente costituiti da cellule che appaiono morfologicamente e funzionalmente diverse da quelle normali. Esistono tumori: Ben differenziati: le cellule mantengono un certo grado di differenziazione e assomigliano al tessuto di origine Scarsamente differenziati: la somiglianza con il tessuto di origine è scarsa, anche se presente. Elevato grado di pleomorfismo: eterogeneità cellulare riguardo a dimensioni delle cellule e del nucleo, rapporto nucleo/citoplasma, nucleo ipercromico e in mitosi, comparsa di mitosi atipiche Indifferenziati (anaplastici): l’aspetto differenziato è perduto ed è difficile, sulla base del quadro morfologico, identificare la provenienza delle cellule neoplastiche La velocità di accrescimento è generalmente inversamente proporzionale al livello di differenziazione. A causa della loro estesa infiltrazione possono dare recidive dopo l’asportazione. La presenza di metastasi rivela la natura maligna di una neoplasia. Più è estesa ed indifferenziata la lesione primaria più aumenta la probabilità di metastasi. Nelle fasi finali insorge uno stato di cachessia. NOMENCLATURA DEL CANCRO Il prefisso riguarda l’origine: Ghiandola, adeno- Cartilagine, condro- Eritrocita, eritro- Vaso sanguigno, emangio- Fegato, epato- Adipocita, lipo- Linfocita, linfo- Melanocita, melano- Mielociti, mielo- Muscolo, mio- Osso, osteo- I tumori benigni sono identificabili dal suffisso “oma” preceduto dal riferimento alla cellula o al tessuto di origine (es: lipoma, fibroma, adenoma). Eccezioni: epatoma, melanoma, linfoma, seminoma e tumori di origine nervosa come glioblastoma, neuroblastoma, astrocitoma, che pur terminando in «oma», sono maligni). I tumori maligni sono per lo più carcinomi (tumori epiteliali) o sarcomi (tumori mesenchimali): la parola (o il suffisso) carcinoma o sarcoma è preceduto dal riferimento alla cellula o al tessuto di origine (es: adenocarcinoma, fibrosarcoma, liposarcoma). Eccezioni: granuloma, ateroma, glaucoma e neuroma che non sono tumori. 23 maggio 2024 Tumori dell'epitelio o Epitelio di rivestimento: polipo, papilloma, verruca (benigni); carcinoma (maligno) o Epitelio ghiandolare: adenoma (mucosa, benigno), adenocarcinoma (maligno) Tumori mesenchimali/stromali o -oma (benigno), -sarcoma (maligno) o connettivo fibroso adulto: fibroma, fibrosarcoma o connettivo cartilagineo: condroma, condrosarcoma o connettivo osseo: osteoma, osteosarcoma 111  o connettivo adiposo: lipoma, liposarcoma o tessuto muscolare liscio: leiomioma, leiomiosarcoma o tessuto muscolare striato: rabdomioma, rabdomiosarcoma o tessuto vascolare: angioma, angiosarcoma Tumori dei melanociti: nevo (benigno), nevo displastico (precanceroso), melanoma (maligno) CARCINOMI I carcinomi sono i tumori maligni che derivano dagli epiteli. I carcinomi che derivano dalle cellule epiteliali caratterizzate da una funzione protettiva sono detti carcinomi a cellule squamose. Si tratta delle forme cancerose più comuni, responsabili di più dell’80% delle morti da tumore. Gli adenocarcinomi sono carcinomi che derivano da cellule epiteliali secretorie. Le cellule epiteliali tumorali hanno nuclei abnormi, non sono più allineate a formare dotti e hanno invaso lo stroma (dotto non più pervio). I nevi sono tumori benigni della cute che possono trasformarsi in melanoma, tumore maligno caratterizzato da bordi frastagliati e/o policromia. SARCOMI Derivano da varie cellule mesenchimali: fibroblasti, adipociti, osteoblasti, miociti. Costituiscono circa l'1% di tutti i tumori maligni e insorgono soprattutto negli arti e nel tronco ma anche in altre sedi quali stomaco, cute e utero. Nell’osteosarcoma cellule cancerose possono deporre materiale mineralizzato nella matrice extracellulare.  Il rabdomiosarcoma deriva da cellule che formano la muscolatura striata. Le cellule tumorali hanno nuclei rosso scuro; frecce: fibre muscolari normali. Il leiomiosarcoma: deriva dalla muscolatura liscia. Le cellule tumorali (nuclei viola scuro) crescono in mezzo alle fibre muscolari normali (viola chiaro). → NEOPLASIE EMATOLOGICHE I tumori ematici sono responsabili del 7% delle morti da tumore, e sono formati dai vari tipi cellulari che costituiscono i tessuti ematopoietici. Il termine leucemia si usa per tumori formati da cellule principalmente circolanti (da precursori mieloidi o linfoidi), possono essere acute o croniche. I linfomi sono tumori delle linee linfocitarie B e T formati da cellule che si aggregano a formare masse solide (da precursori linfoidi, es. in linfonodi). Si distinguono linfomi di Hodgkin e non-Hodgkin. Leucemia mielogena acuta (AML), con cellule caratterizzate da grossi nuclei e citoplasma poco evidente. La AML deriva da precursori mieloidi che danno origine a granulociti, monociti e altre cellule fagocitarie. → Il mieloma multiplo è un tumore delle plasmacellule (responsabili della formazione di anticorpi), che raggiungono concentrazioni elevatissime nel sangue (leucemia). 112 TUMOR GRADING Il grado descrive quanto le cellule tumorali sono diverse dalle cellule sane in termini morfologici e di funzioni biologiche (es. proliferazione). Il grado del tumore viene valutato con investigazione microscopica di una biopsia. Il grado di un tumore ha grande importanza per prevederne il comportamento e per definire il miglior percorso terapeutico da intraprendere: quanto più il grado è alto tanto più le cellule tumorali sono diverse da quelle sane e sono destinate a crescere e diffondersi velocemente nell'organismo. Grado Caratteristiche I Tumori costituiti da cellule molto differenziate II Tumori costituiti da cellule con differenziazione di medio grado III Tumori costituiti da cellule con differenziazione di basso grado IV Tumori costituiti da cellule indifferenziate X Tumori costituiti da cellule il cui grado di differenziazione non è definibile CRESCITA AUTONOMA, NON REGOLATA, INDIPENDENTE DA STIMOLI O DA FRENI I tumori, per poter crescere, devono poter: Inibire il blocco del ciclo cellulare Evadere il sistema immunitario Stimolare l’angiogenesi Invadere i tessuti circostanti e raggiungere quelli distanti Superare la senescenza (accorciamento dei telomeri) La necessità di concomitanza di tutte queste condizioni fa sì che pochi dei tumori che si formano nel corpo raggiungano uno stadio clinicamente rilevante. BASI MOLECOLARI DELLO SVILUPPO DEI TUMORI Alla base della cancerogenesi c’è l’accumulo di danni genetici non letali. Il processo di cancerogenesi si sviluppa per tappe successive (maggiore incidenza nei soggetti anziani) sia a livello genotipico (accumulo di lesioni genetiche) che fenotipico (iperproliferazione, invasività, metastasi). Il tumore inizia nel momento in cui una cellula somatica subisce un danno genetico che le consente di replicarsi. Questo crea una prima popolazione tumorale composta da cloni identici. All’interno della prima popolazione tumorale, per mutazione genetica, può formarsi una sottopopolazione di cellule con caratteristiche diverse. Questo meccanismo si ripete a formare una massa tumorale eterogenea: un tumore può presentare fino a 8 mutazioni variamente distribuite fra i cloni cellulari che li compongono. L’eterogeneità rende ragione della possibile resistenza a trattamenti (uno o più cloni possono doventare resistenti): selezione delle varianti. 113 I bersagli delle lesioni genetiche sono 2 principali classi di geni regolatori: 1. Protooncogeni, geni implicati nella stimolazione positiva del ciclo cellulare, per questo motivo le mutazioni sono generalmente dominanti. Un protooncogene mutato diventa oncogene. 2. Geni oncosoppressori, in essi si distinguono geni gate keepers (inibitori ciclo cellulare, apoptosi) e care takers (riparo del DNA). Le mutazioni nei soppressori sono generalmente recessive: l'inattivazione di entrambe le copie di un gene oncosoppressore è solitamente necessaria per lo sviluppo del tumore. Le mutazioni che portano alla comparsa delle neoplasie sono nella maggior parte dei casi somatiche, ma esistono anche mutazioni di tipo germinale, ovvero che provengono dai genitori. Parliamo quindi di forme ereditarie, che però sono molto poco frequenti rispetto ai casi sporadici che sono più del 90%. Le persone con cancro ereditario nascono già portatori della prima mutazione. PROTOONCOGENI I proto-oncogeni sono normali geni cellulari implicati nel controllo della crescita cellulare. Codificano per recettori per la crescita cellulare, per fattori di crescita, per componenti del sistema di trasduzione intracellulare, per proteine che regolano il ciclo cellulare e per fattori di trascrizione. Alcuni oncogèni codificano fattori di crescita che stimolano la divisione cellulare. o Nel cancro, le mutazioni possono provocare una sovrapproduzione di fattori di crescita. Alcuni oncogèni codificano i recettori per i fattori di crescita che stimolano la divisione cellulare. o Nel cancro, un recettore mutato può stimolare la divisione cellulare a prescindere dal legame con il fattore di crescita. Alcuni oncogèni codificano proteine che prendono parte alla trasduzione dei segnali per la divisione cellulare. o Nel cancro, le proteine mutate non hanno più bisogno di uno stimolo esterno e segnalano costantemente alla cellula di dividersi. Alcuni oncogèni codificano fattori di trascrizione che possono attivare altri geni implicati nella divisione cellulare. o Nel cancro, i fattori di trascrizione mutati sono costantemente legati al proprio bersaglio, cioè il gene promotore. RAS è una proteina ancorata alla membrana plasmatica dal lato del citosol. Quando una cellula normale viene stimolata a proliferare attraverso un recettore di crescita, la proteina RAS inattiva (legata a GDP) viene attivata (e si lega a GTP). RAS attiva complessa la proteina RAF e stimola la via delle MAP chinasi a trasmettere segnali al nucleo di proliferazione. Si inattiva da sola idrolizzando la molecola di GTP a GDP. La proteina RAS mutante è permanentemente attiva perchè ha una mutazione che la rende incapace di idrolizzare il GTP. 114 RAS ha un potenziale oncogenico maggiore di altri perché attiva simultaneamente più vie di segnalazione responsabili di: Controllo della crescita (MAPKK) Proliferazione, inibizione dell’apoptosi (PI3K) Disattivazione dell’inibizione da contatto, crescita ancoraggio dipendente (Ral-GEF) ONCOSOPPRESSORI Codificano per prodotti genici che pongono dei freni alla proliferazione cellulare (ruolo nella regolazione della crescita cellulare). La perdita di questi geni è un evento chiave in quasi tutti i tumori umani. Alcuni geni oncosoppressori codificano proteine che sono in gioco nei processi di adesione e di riconoscimento. o Nel cancro, le mutazioni di questi geni provocano la perdita di adesione delle cellule nei confronti di quelle limitrofe, a cui segue la loro diffusione a distanza. Alcuni geni oncosoppressori codificano enzimi coinvolti nei processi di riparazione del DNA. o Nel cancro, le proteine mutate non sono più in grado di riparare il DNA e le mutazioni si accumulano. Alcuni geni oncosoppressori, in presenza di danni al DNA, inibiscono la divisione cellulare bloccando il ciclo cellulare in fase G1 (il ciclo cellulare è regolato dai complessi CDK/ciclina). o Nel cancro, le proteine mutate non sono più in grado di bloccare il ciclo cellulare. ONCOSOPPRESSORE RB Mutazione loss-of-function identificata in retinoblastomi Nel 40% è una forma familiare, che sviluppa bilateralmente, correlato a un rischio elevato di altri tumori (sarcomi) Nel 60% è una forma sporadica che colpisce un occhio solo, non aumenta il rischio di altre neoplasie Teoria dei due colpi di Knudson (entrambi gli alleli devono essere colpiti da mutazioni) Il retinoblastoma può essere: Sporadico: monolaterale, non associato allo sviluppo di altri tumori Familiare: bilaterale, associato ad altri tumori La proteina codificata dal gene oncosoppressore RB, quando ipofosforilata, inibisce il ciclo cellulare sequestrando il fattore di trascrizione E2F che attiva la trascrizione dei geni di ingresso in fase S (ripresa del ciclo cellulare). Quando la cellula riceve uno stimolo di proliferazione, RB viene fosforilato dai complessi CDK/ciclina e non è più in grado di sequestrare il fattore di trascrizione e la cellula rientra nel ciclo cellulare. Se mutato, l’oncosoppressore RB può non essere in grado di sequestrare E2F, quindi viene meno questo freno alla proliferazione cellulare. ONCOSOPPRESSORE p53 Fattore di trascrizione (“guardiano del genoma”) normalmente inattivo ma che è attivato in presenza di danni al DNA. Regola: Inibitori del ciclo cellulare Geni coinvolti nei sistemi di riparo del DNA Senescenza cellulare Geni attivatori del programma apoptotico (se la riparazione non va a buon fine) 115 p53 è mutata nel 50% dei tumori. È un tetramero e basta che uno dei monomeri sia mutato perché esso perda la propria funzione (dominanza negativa). In molte neoplasie è stato individuato un numero limitato di cellule con caratteristiche di staminalità, simili a quelle delle cellule staminali normali, chiamate cellule staminali tumorali (CST) o cancer stem cells (CSC) che, in quanto più resistenti alla chemio e alla radioterapia rispetto al resto delle cellule tumorali (si replicano meno → perdita del target terapeutico), sono ritenute responsabili della progressione della malattia e della resistenza alle terapie. ANGIOGENESI TUMORALE L’angiogenesi tumorale fa la differenza nello sviluppo di un tumore microscopico (è un fattore limitante nella crescita oltre 0,2mm di diametro) e clinicamente irrilevante ed un tumore letale. Per poter crescere, il tumore deve acquisire, tramite mutazione genetica, la capacità di attivare l’angiogenesi. Il processo angiogenetico si basa sulla proliferazione delle cellule endoteliali dei capillari preesistenti grazie alla secrezione da parte del tumore di fattori di crescita come VEGF. Per poter formare nuovi vasi le cellule endoteliali devono digerire la matrice extracellulare e farsi spazio tra le cellule: un altro passaggio fondamentale è la stimolazione, da parte di fattori di crescita tumorali, della produzione di metalloproteasi nelle cellule endoteliali capaci di degradare la ECM. I farmaci antitumorali possono avere come target il rilascio di VEGF, VEGF stesso, il recettore per VEGF, o ancora la digestione della matrice extracellulare da parte delle metalloproteasi. PROCESSO METASTATICO Processo per cui alcune cellule tumorali si staccano dal tumore primario e, attraverso la circolazione sanguigna o linfatica, raggiunge distretti distanti in cui la proliferazione è favorita e stabilisce nuove masse tumorali. Per poter fare questo, le cellule tumorali devono: 1. Perdere l’inibizione da contatto 2. Superare la membrana basale 3. Digerire e muoversi all’interno dei tessuti che separano i tumori dai vasi 4. Superare la membrana basale dell’endotelio (intravasare) 5. Evitare il sistema immunitario in circolo (a volte formando uno scudo con le piastrine) 6. Superare nuovamente l’endotelio (extravasare) 7. Stabilirsi nel tessuto di destinazione 8. Attivare il processo angiogenetico → Processo statisticamente improbabile, che avviene solo in una piccola percentuale dei casi. TUMORI E IMMUNOSORVEGLIANZA I tumori maligni esprimono in superficie molte molecole che possono essere riconosciute dal sistema immunitario: Varianti mutate di proteine endogene Proteine endogene over espresse Antigeni tumorali prodotti da virus oncogeni 116 RISPOSTA T-CITOTOSSICA MEDIATA DA APC Il riconoscimento della cellula tumorale è mediato dall’APC (Antigen Presenting Cell), che cattura l’antigene tumorale e lo presenta, nei linfonodi, alla cellula T specifiche. Questo attiva l’espansione clonale della cellula T e il suo differenziamento in cellula T citotossica, in grado di raggiungere la massa e uccidere le cellule tumorali. In alcuni tumori si osservano meccanismi di immunoevasione: questo può avvenire perché sono selezionati negativamente cloni che evitano di esprimere antigeni tumorali, che esprimono inibitori del sistema immunitario, o che smettono di esprimere i complessi MHC, responsabili dell’esposizione dei prodotti dell’espressione proteica. INCIDENZA In Italia si scoprono poco più di 1.000 nuovi casi di cancro/giorno: 377.000 nel 2020. Maschi: 195.000 (51.7%) Femmine 182.000 (48.3%) L’incidenza dei tumori è in calo sia negli uomini (-0.9% l’anno negli ultimi 15 anni) che nelle donne (-0.1% l’anno). Complessivamente le donne hanno una sopravvivenza a 5 anni del 63%, migliore rispetto a quella degli uomini (54%), perché il tumore della mammella, la neoplasia più frequente nelle donne, è caratterizzata da una buona prognosi. EZIOLOGIA Invecchiamento, l’87% dei tumori insorge dopo i 55 anni, una persona di 75 anni ha un rischio di sviluppare un cancro al colon centinaia di volte maggiore di una persona di 25 anni. Eredità, alterazioni genetiche ereditarie trasmesse lungo la linea germinale da una generazione all’altra che aumentano il rischio di sviluppare il cancro. Esempi: o Retinoblastoma (Rb) o Le donne che ereditano la mutazione a carico del gene BRCA1 hanno il 45-60% di probabilità di sviluppare un tumore della mammella, il 20-40% di probabilità di sviluppare un tumore dell’ovaio. o Le donne che ereditano una mutazione a carico del gene BRCA2 hanno il 25-40% di probabilità di sviluppare un tumore della mammella, il 10-20% di probabilità di sviluppare un tumore dell’ovaio. Ambiente (stile di vita), fattore più importante: o Agenti fisici (raggi UV) o Agenti chimici (idrocarburi policiclici aromatici PAH) o Agenti infettivi (HPV, EBV, HBV, HCV, Helicobacter pylori) 117