Hücre İçi Makromoleküllerin Sindirimi PDF

Hücre içi Makromoleküllerin Sindirimi Dr. Hilal Şahin Atlas Üniversitesi-Tıp fakültesi Tıbbi Biyoloji ve Genetik ABD. -2023- 1 Tıp Fak. I. Kurul Lizozomlar Lizozomlar tek bir membran ile çevrili vezikül şeklinde organell...

Hücre içi Makromoleküllerin Sindirimi Dr. Hilal Şahin Atlas Üniversitesi-Tıp fakültesi Tıbbi Biyoloji ve Genetik ABD. -2023- 1 Tıp Fak. I. Kurul Lizozomlar Lizozomlar tek bir membran ile çevrili vezikül şeklinde organellerdir. 2 Lizozomlar Lizozomlar eritrosit dışındaki tüm hayvan hücrelerinde bulunur. Bitki hücrelerinde ise lizozom bulunmaz fakat lizozomlarla benzer fonksiyon gören vakuol mevcuttur. 3 Lizozomlar Lizozomlar 50 nm ile 1 μm çapında yoğun küresel yapılardır Büyüklük ve şekilleri yıkılmak üzere içeri alınan materyalin büyüklüğü ve şekline göre farklılıklar gösterebilir. 6 Lizozomlar Ortalama olarak bir hücrede 300 lizozom bulunur. Makrofaj, lökosit gibi fagositoz için özelleşmiş hücrelerde daha fazla sayıda bulunur. Lizozom membranı yapısı Golgi membranı ile endositik (fagositoz, pinositoz) yollarla alınan vezikül membranının karışımı Membranın lipid yapısı farklılıklar gösterir; Fosfotidilkolin (PC) en çok bulunan lipiddir. Ayrıca lizozom membranı için özel olan monoaçilgliserolfosfat bulunur. 7 Lizozomlar Lizozom membranlarında çok miktarda glikoprotein bulunur. Membranın lümene bakan yüzündeki proteinler yüksek oranda glikozillenmiştir. Glikoproteinler glikokaliks benzeri bir yapı oluşturarak lizozom membranını asit hidrolazların etkisinden korur. Lizozom membranında sindirilen moleküllerin sitoplazmaya çıkmasını sağlayan permeazlar bulunur. 8 Lizozomlar Lizozomal proteinlerin yarılanma ömürleri uzundur. Lizozomal enzimler proteaz ve peptidazlara direnç gösterirler. Lizozomal protein glikozilasyonu, proteinleri yıkımdan koruyan bir faktördür. 9 Lizozomlar Lizozomlar 50 farklı enzim içerirler Lizozomal Asit Hidrolazlar; protein, nükleik asid, karbonhidrat ve lipidleri yıkan enzimler. 10  Lizozomal enzimler Hem hücre dışından alınan materyalleri hem de hücrenin kendi bileşenlerini yıkabilir 11  Lizozomal enzimler Bu enzimler asit pH (~5)’da aktif olan asit hidrolazlardır. Sitoplazmik nötral pH (~ 7.2)’da aktif değildir Lizozomal enzimler sitoplazmaya çıkarsa sitoplazmik bileşenleri yıkımdan korur. Lizozomlardaki asit ortam polimerleri denatüre ederek enzim etkisine açar. Lizozomlar içinde enzimlerden başka, enzimatik reaksiyonları kolaylaştıran proteinler de bulunur. 12  Lizozomlardaki asit ortamın korunmasında lizozom membranında bulunan hidrojen (proton) pompaları rol oynar. Proton pompası aktif transport ile sitozolden lizozom lümenine H+ iyonlarını pompalar 13  Lizozomlar içinde yer alacak proteinleri diğer proteinlerden ayıran ve onların lizozoma yönlenmesini sağlayan özellik; GER de sentezlendikten sonra Golgi’de uğradıkları modifikasyon ile kazandıkları mannoz-6-fosfat (M6P) işaretleridir 14 Lizozomal asit hidrolazlar ER’a bağlı polizomlarda sentezlenir. ER ve Golgi de glikozillenirler. ER’den Golgi ye koatamer kaplı veziküller ile geçerler. trans-Golgiden Klathrin kaplı veziküller ile ayrılırlar. trans-Golgi membranındaki M6P reseptörleri M6P işaretlerini tanıyarak lizozomal enzimleri veziküller içine toplar. Bazı lizozomal enzimler M6P yolundan farklı bir yol izler. 15  Lizozomal asit hidrolazlar Plazma membranında yer alan M6P reseptörleri hücreden yanlışlıkla salgılanan lizozomal enzimlerin tekrar geri alınarak lizozomlara yollanmasını sağlar (temizleyici veya çöpçü yol)  Lizozomdaki asit ortam lizozomal enzimlerin reseptörden ayrılmasını sağlar.  Reseptör içeren veziküller tekrar kullanılmak üzere Golgi ye geri dönerler. 16 17  Lizozom tipleri Golgiden ayrılan ve lizozomal enzim içeren veziküller primer lizozomlardır. Enzim taşıyan primer lizozomlar farklı yollarla (endositoz, fagositoz ve otofaji) oluşan ve içinde sindirilecek materyal taşıyan vakuollerle (geç endozom) birleşerek sekonder lizozomları oluşturur 18 19 Lizozom fonksiyonları Hücre dışından (endositoz, reseptör aracılı endositoz, pinositoz ya da fagositoz ile alınan materyalin yıkılmasını sağlamak Otofaji: hücrenin kendi bileşenlerinin (organel v.b) yıkılması İnsan karaciğer hücresinde, her 10 dakikada bir mitokondri otofaji ile yıkılır. Krinofaji: Fazla üretilen salgı granüllerinin sindirilmesi 20  Lizozomlarda sindirilen ürünler lizozom zarından sitozole taşınır, lizozom içinde sindirilemeyip geriye kalan materyal ekzositoz ile hücre dışına atılır yada zarla kaplı artık cisim denen yapıları oluşturur. 21  Bu artık cisimler yaşlıların nöron, kalp kası ve karaciğer hücrelerinde biriken lipofuksin veya yaşlılık pigmentleri adı verilen kalıntıları oluşturur. (esmer dejenerasyon) Lipofuksin 22 Lizozomun organizmadaki işlevleri Lizozomlar, bazı organların embriyolojik gelişiminin normal bir parçası olan programlı hücre ölümü ve farklılaşması gibi fizyolojik olaylarda rol oynar. Spermin yumurta zarının eriterek sperm pronükleusunun yumurta içine ulaşmasında (fertilizasyon) Uterus endometriumunun fonksiyonel tabakasının ortadan kaldırılmasında, (menstruasyon döngüsü) Laktasyonun kesilmesinden sonra meme bezinde, Kemik rezorbsiyonunda 23 54 Lizozomal Hastalıklar Lizozomal enzim hataları ile ilgili genetik hastalıklarda, hücre içinde kısmen yıkılmış ürünler birikerek fonksiyon bozukluğuna yol açarlar. Lizozomal depo hastalıkları ; 30 dan fazla hastalık tanımlanmıştır Tüm organları etkiler İlerleyici hastalıklardır. Yaşla birlikte patolojik semptomlar artar. Sekonder lizozomlarda yıkılmamış materyalin birikimiyle ortaya çıkar. Bu materyal hatalı veya eksik olan enzimin substratıdır. Genellikle otozomal resesif kalıtımlıdır. 55 Lizozomal depo hastalıkları Teşhis; Hastaların lökosit ve kültüre edilmiş fibroblastlarında enzimatik aktivitenin tespitine dayanır. Klinik ve genetik heterojenite gösterirler. Bir gendeki farklı defektler (allelik heterojenite) farklı fenotipler ortaya çıkarır. 56 Lizozomal Hastalıklar Bazıları; Sfingolipid yıkım defektlerinin görüldüğü hastalıklar; 1- Gaucher’s hastalığı 2- Niemann-pick hastalığı 3- Tay-Sachs hastalığı Glikozaminoglikanlar (GAG) yıkım defektinin görüldüğü hastalıklar; 1- Hurler sendromu 2- Hunter sendromu 3- Sanfilippo A ve B 57  Pompe hastalığı α-glukozidaz noksanlığı vardır Dokularda glikojen birikimine yol açar. Enzim eksikliği hastalıkların tek nedeni değildir. Enzimler arasındaki ilişkiyi sağlayan aktivatör proteinlerin yokluğu, enzimlerin stabilliğini sağlayan proteinlerin eksikliği. Golgi’de lizozomal enzimlerin modifikasyonunu gerçekleştiren enzim eksikliği (I-cell hastalığı) 58  I-cell (Mukolipidozis Tip II) hastalığı lizozomal depo hastalığının ciddi bir tipidir. Lizozomal enzimlerin lizozomlarda toplanması için sinyal görevi gören Mannoz-6 fosfatı lizozomal enzimlere ekleyen GlcNAc fosfotransferaz enzim defekti yüzünden lizozomal enzimler lizozomlarda toplanamaz ve hücre dışına gönderilir. 59 Ayrıca; Şok, bakteriyal ve viral enfeksiyonlar gibi bazı durumlarda lizozomal membran yırtılır veya erir. Sonuçta lizozomal enzimler sitozole çıkar veya savunma yapan fagositik hücrelerden de lizozomal enzimler kaçabilir. Örneğin kronik romatoid artrit hastalığında eklem aralığına boşalan lizozomal enzimler kıkırdağı harap eder. Kortizon gibi maddeler lizozom zarını daha sağlam bir yapıya kavuşturdukları için pek çok tedavide kullanılırlar. 60 ENDOSİTOZ LİZOZOM OLUŞUMU ve FAGOSİTOZ 61  Hücre dışındaki moleküller, plazma membranından tomurcuklanan ve erken endozomlar ile kaynaşan klatrin kaplı endositik veziküller aracılığıyla hücre içine alınır. Golgi aygıtından ayrılan ve lizozomal enzimleri-asit hidrolazları- taşıyan veziküller, geç endozomlar ile birleşerek, buveziküllerin lizozomal enzimlerin tamamına sahip lizozoma olgunlaşmalarını sağlarlar. 62  Lizozomun başlıca işlevlerinden biri endositoz yoluyla hücre dışından alınan maddelerin sindirimidir. Bu durum sadece işlevle değil, oluşumlarıyla da ilişkilidir; Lizozomlar plazma memmranından endositoz yoluyla alınmış maddeleri içeren endozomların, trans- Golgi ağından tomurcuklanan taşıma vezikülleri ile kaynaşması sonucu oluşur Endozom ve lizozomların oluşumu, lizozomal proteinlerin işlendiği salgı yolağı ile, hücre yüzeyinden hücre dışı moleküllerin alındığı endositik yolağın kesişimidir. 63  Lizozom oluşumu Erken (primer) endozomlar, aşamalı olarak, lizozom öncülleri olan geç (sekonder) endozomlara olgunlaşırlar. Endozom olgunlaşması sırasındaki önemli değişikliklerden biri, trans-Golgi ağından lizozomal asit hidrolazların transferini gerçekleştirmek üzere, iç pH’ın 5.5 civarına indirilmesidir. Asit hidrolazlar, trans-Golgi ağındaki mannoz-6- fosfat (M6P) reseptörleri tarafından tanınarak, klatrin kaplı veziküllere paketlenen, M6P birimleri yoluyla lizozomlara hedeflenirler. 64  Lizozom oluşumu Klatrin kılıfın ayrılmasını takiben, bu taşıyıcı veziküller geç endozomlar ile kaynaşır ve asidik iç pH, hidrolazların M6P reseptörlerinden ayrılmasına yol açar. Başlangıçta endositoz ile alınmış olan molekülleri sindiren asit hidrolazların tümüne artık sahip olan (tümünü edinen) geç endozomlar, bundan sonra lizozomlara olgunlaşır. 65  66 Ezberlemenize gerek yok  Fagositoz ve Otofaji Endositoz yoluyla alınan moleküllerin yıkımına ek olarak, lizozomlar iki farklı yolla gelen materyali de sindirirler. 67  Fagositoz ve Otofaji Büyük partiküllerin fagositozla hücre içine alınması farklı tip hücrelerde farklı roller oynar. Örn. Amiplerin çoğu fagositozu, bakteri ya da diğer protozoalar gibi besin partiküllerini yakalamak için kullanır. Çok hücreli hayvanlarda fagositozun en önemli rolü, istila eden mikroorganizmalara karşı savunma veya yaşlı ya da hasarlı hücrelerin vücuttan uzaklaştırılmasıdır. Makrofaj ve nötrofillerin her ikisi de-enfekte dokulardan mikroorganizmaları uzaklaştırarak, vücudun savunma sisteminde çok önemli roller oynar. Makrofajlar ayrıca vücuttaki dokulardan yaşlı ve ölü hücreleri de temizler Ör. Dalak ve karaciğer dokusundaki makrofajların günde 1011 den fazla yaşlı kan hücresini yok etmektedir. 68 Fagositoz ve Otofaji Fagositozda, makrofaj gibi özelleşmiş hücreler, bakteri hücre artıkları ve vücuttan uzaklaştırılması gereken yaşlanmış hücreler gibi büyük partikülleri hücre içine alıp parçalarlar. Bu tür partiküller, daha sonra içeriklerinin sindirilmesi için lizozomlarla kaynaşacak olan fagositik vakuoller (fagozomlar) içerisine alınır. Bu yolla oluşmuş lizozomların, boyut ve şekilleri sindirdikleri içeriğe bağlı olduğundan, oldukça büyük ve farklı morfolojilerde olabilirler. 69  Fagositoz ve Otofaji Lizozomlar ayrıca hücrenin kendi yapı taşlarının aşamalı dönüşümü anlamında, otofajiden de sorumludur. Otofajinin ilk adımı, bir organelin ER’den türemiş bir zar ile çevrelenmesidir Oluşan vezikül (otofagazom) bir lizozom ile kaynaşır ve içerik sindirilir. 70 71  Ekzositoz Ekzositoz, endositoz ile birlikte aktif taşımayı oluşturur. Hücre içindeki büyük moleküllerin hücre dışına atılmasını sağlayan taşıma şeklidir. Hücre içindeki moleküllerin sindirilemeyen atıkları, vezikül içinde hücre zarına getirilip, vezikül zarı ve hücre zarının birleşmesi yoluyla atılır. Vezikül zarı, birleşim yerinden açılarak atık maddeleri dışarı atar. ATP enerjisi harcanması, vezikül ve enzimlerin kullanılması nedeniyle aktif taşımaya dahil edilir. Ekzositoz olayının sonunda hücre yüzeyi artar. Ekzositoz olayı salgı yapan bütün hücrelerde görülür. 72 Son