Farmacología de los AINE y el Paracetamol PDF

booksmedicos.org I. GENERALIDADES La inflamación es una respuesta protectora normal a una lesión tisular causada por un traumatismo físico, químicos nocivos o agentes microbiológicos. La inflamación es el esfuerzo del cuerpo por inactivar o destruir microorganismos invasores, retirar irritantes y p...

booksmedicos.org I. GENERALIDADES La inflamación es una respuesta protectora normal a una lesión tisular causada por un traumatismo físico, químicos nocivos o agentes microbiológicos. La inflamación es el esfuerzo del cuerpo por inactivar o destruir microorganismos invasores, retirar irritantes y preparar el escenario para la reparación de los tejidos. Cuando la cicatrización se ha completado, el proceso inflamatorio suele ceder. Sin embargo, la activación inapropiada del sistema inmunitario puede resultar en inflamación y enfermedades de mediación inmunitaria, como artritis reumatoide. En condiciones normales, el sistema inmunitario puede diferenciar entre lo propio y lo ajeno. En la artritis reumatoide, los linfocitos consideran la sinovia como ajeno e inician un ataque inflamatorio. La activación linfocítica conduce a la estimulación de los linfocitos T, que reclutan y activan monocitos y macrófagos. Estas células secretan citocinas proinflamatorias, incluyendo factor de necrosis tumoral (FNT) α e interleucina (IL-1), en la cavidad sinovial, lo que a la larga conduce a destrucción articular y otras anormalidades sistémicas características de la artritis reumatoide. Además de la activación de los linfocitos T, los linfocitos B también están involucrados y producen factor reumatoide y otros autoanticuerpos para mantener la inflamación. Estas reacciones de defensa causan una lesión progresiva de los tejidos, lo que resulta en daño y erosiones articulares, discapacidad funcional, dolor y reducción de la calidad de vida. La farmacoterapia para la artritis reumatoide incluye agentes antiinflamatorios o inmunosupresores o los dos que modulan/reducen el proceso inflamatorio, con el fin de reducir la inflamación y el dolor y detener o hacer más lenta la progresión de la enfermedad. Los agentes que se analizan en este capítulo (figura 38-1) incluyen antiinflamatorios no esteroides (AINE), celecoxib, paracetamol y fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Además, se revisan los agentes usados para el tratamiento de la gota. 902 booksmedicos.org  booksmedicos.org Figura 38-1 Resumen de los fármacos antiinflamatorios. AINE = fármacos antiinflamatorios no esteroides. (La figura continúa en la página siguiente) Resumen de los fármacos antiinflamatorios. II. PROSTAGLANDINAS Los AINE actúan a través de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Así, el entender los AINE requiere de la comprensión de las acciones y la biosíntesis de las prostaglandinas –derivados de ácidos grasos insaturados que contienen 20 carbonos que incluyen una estructura en anillo cíclica—. [Nota: estos compuestos en ocasiones se conocen como eicosanoides; “eicosa” se refiere a los 20 átomos de carbono]. A. Función de las prostaglandinas como mediadores locales Las prostaglandinas y sus compuestos relacionados se producen en cantidades diminutas en casi todos los tejidos. Por lo general actúan a nivel local sobre los tejidos en que se sintetizan y se metabolizan rápidamente a productos inactivos en sus sitios de acción. Por lo tanto, las prostaglandinas no circulan en la sangre en 903 booksmedicos.org  booksmedicos.org concentraciones significativas. Los tromboxanos y leucotrienos son compuestos relacionados que se sintetizan a partir de los mismos precursores que las prostaglandinas. B. Síntesis de las prostaglandinas El ácido araquidónico es el precursor primario de las prostaglandinas y compuestos relacionados y se presenta como un componente de los fosfolípidos de las membranas celulares. Se libera ácido araquidónico libre a partir de los fosfolípidos tisulares mediante la acción de la fosfolipasa A2 a través de procesos controlados por hormonas y otros estímulos. Hay dos vías principales en la síntesis de eicosanoides a partir del ácido araquidónico, las vías de la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa. 1. Vía de la ciclooxigenasa: los eicosanoides con estructuras de anillo (es decir, prostaglandinas, tromboxanos y prostaciclinas) se sintetizan a través de la vía de la ciclooxigenasa. Existen dos isoformas relacionadas de las enzimas de ciclooxigenasa. La ciclooxigenasa 1 (COX-1) es responsable de la producción fisiológica de prostanoides, en tanto que la ciclooxigenasa 2 (COX-2) causa la producción elevada de prostanoides que ocurre en sitios de enfermedad crónica e inflamación. COX-1 es una enzima constitutiva que regula los procesos celulares normales, como citoprotección gástrica, homeostasis vascular, agregación plaquetaria y funciones reproductora y renal. COX-2 se expresa de forma constitutiva en tejidos como el cerebro, riñones y hueso. Su expresión en otros sitios aumenta durante estados de inflamación crónica. Las diferencias en la forma del sitio de unión han permitido el desarrollo de inhibidores selectivos de la COX-2 (figura 38-2). Adicionalmente, la expresión de COX-2 es inducida por mediadores inflamatorios como FNT-α e IL-1, pero también puede inhibirse a nivel farmacológico por glucocorticoides (figura 38-3), que puede contribuir a los efectos antiinflamatorios significativos de estos fármacos. 2. Vía de la lipooxigenasa: de forma alternativa, varias lipooxigenasas pueden actuar sobre el ácido araquidónico para formar leucotrienos (figura 38-3). Los fármacos antileucotrieno, como zileutón, zafirlukast y montelukast son opciones terapéuticas para asma (véase el capítulo 39). 904 booksmedicos.org  booksmedicos.org Figura 38-2 Diferencias estructurales en sitios activos de ciclooxigenasa (COX)-1 y COX-2 905 booksmedicos.org  booksmedicos.org Figura 38-3 Síntesis de prostaglandinas y leucotrienos. COX = ciclooxigenasa. C. Acciones de las prostaglandinas Las acciones de las prostaglandinas están mediadas por su unión a una variedad de distintos receptores acoplados a proteína G en las membranas celulares. Las prostaglandinas y sus metabolitos actúan como señales locales que ajustan con precisión la respuesta de un tipo celular específico. Sus funciones varían dependiendo del tejido y de las enzimas específicas dentro de la vía que estén disponibles en ese sitio en particular. Por ejemplo, la liberación de tromboxano A2 (TXA2) de plaquetas durante la lesión tisular desencadena el reclutamiento de nuevas plaquetas para agregación y vasoconstricción local. Sin embargo, la prostaciclina (PGI2) producida por células endoteliales, tiene efectos opuestos, al inhibir la agregación plaquetaria y producir vasodilatación. El efecto neto sobre las plaquetas y los vasos sanguíneos depende del equilibrio de estos dos prostanoides. D. Usos terapéuticos de las prostaglandinas Las prostaglandinas tienen una función importante en la modulación del dolor, la inflamación y la fiebre. Controlan muchas funciones fisiológicas, como la secreción de ácido y la producción de moco en el tracto gastrointestinal (GI), contracciones uterinas y flujo de sangre renal. Las prostaglandinas están entre los mediadores químicos liberados en los procesos alérgicos e inflamatorios. Por lo tanto, se les encuentra un uso en los trastornos que se analizan más adelante (figura 38-4). E. Alprostadilo Alprostadilo es un análogo de PGE1 que se produce de forma natural en los tejidos como las vesículas seminales y los tejidos cavernosos, en la placenta y el conducto arterioso del feto. PGE1 mantiene la permeabilidad del conducto arterioso durante el embarazo. El conducto se cierra poco después del parto para permitir la circulación normal de la sangre entre los pulmones y el corazón. En neonatos con cardiopatías congénitas, la infusión de alprostadilo mantiene los conductos abiertos, lo que da tiempo hasta que la corrección quirúrgica sea posible. Alprostadilo también se usa para la disfunción eréctil (véase el capítulo 41). F. Lubiprostona Lubiprostona es un derivado de PGE1 indicado para el tratamiento del estreñimiento idiopático crónico, estreñimiento inducido por opioides y síndrome de intestino irritable con estreñimiento. Estimula los canales de cloro en las células luminales del epitelio intestinal, con lo que aumenta la secreción de líquido intestinal (véase el capítulo 40). La náusea y la diarrea son los efectos adversos más frecuentes de lubiprostona (figura 38-5). La náusea puede disminuir si se toma con alimentos. G. Misoprostol 906 booksmedicos.org  booksmedicos.org Misoprostol, un análogo de PGE1, se usa para proteger el recubrimiento mucoso del estómago durante el tratamiento crónico con AINE. Misoprostol interactúa con los receptores de prostaglandina en las células parietales dentro del estómago, lo que reduce la secreción de ácido gástrico. Asimismo, misoprostol tiene un efecto citoprotector GI al estimular la producción de moco y bicarbonato. Esta combinación de efectos disminuye la incidencia de úlcera gástrica inducida por AINE. [Nota: hay un producto de combinación que contiene el AINE diclofenaco y misoprostol]. Misoprostol también se usa fuera de indicación en el ámbito obstétrico para la inducción del parto, debido a que aumenta las contracciones uterinas al interactuar con los receptores de prostaglandina en el útero. Misoprostol tiene el potencial de inducir abortos. Por lo tanto, el fármaco está contraindicado durante el embarazo. Su uso se limita por sus efectos adversos frecuentes, que incluyen diarrea y dolor abdominal. Figura 38-4 Resumen de análogos de prostaglandina y prostaciclina. H. Análogos de prostaglandina F2α Bimatoprost, latanoprost, tafluprost y travoprost son análogos de PGF2α que están indicados en el tratamiento del glaucoma de ángulo abierto. Al unirse a los receptores de prostaglandina, incrementan el flujo de salida uveoesclerótico, lo que reduce la presión intraocular. Se administran como soluciones oftálmicas una vez al día y son tan efectivos como timolol o mejores para reducir la presión intraocular. Bimatoprost aumenta la prominencia de las pestañas, su longitud y su oscuridad y está aprobado para el tratamiento de la hipotricosis de las pestañas. Las reacciones oculares incluyen visión borrosa, cambio en el color de iris (aumento de la pigmentación parda), aumento en el número y el pigmento de las pestañas, irritación ocular y sensación de cuerpo extraño. I. Análogos de prostaciclina (PGI2) Epoprostenol, la forma farmacéutica de la prostaciclina que ocurre de forma natural y los análogos sintéticos de prostaciclina (iloprost y treprostinilo) son potentes vasodilatadores pulmonares que se usan para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Estos fármacos imitan los efectos de prostaciclina en las células endoteliales, produciendo una reducción significativa en la resistencia arterial pulmonar con un aumento subsecuente en el índice cardiaco y 907 booksmedicos.org  booksmedicos.org el suministro de oxígeno. Estos agentes tienen vidas medias breves. Epoprostenol y treprostinilo se administran en infusión continua intravenosa, y el treprostinil se administra por vía oral o mediante inhalación o infusión subcutánea. Iloprost inhalado requiere de dosificación frecuente debido a una vida media breve (figura 38-6). Los efectos adversos más frecuentes son mareo, cefalea, rubor y desmayos (figura 38-7). También pueden ocurrir broncoespasmo y tos después de la inhalación de iloprost. Figura 38-5 Algunas reacciones adversas a lubiprostona. III. ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES Los AINE son un grupo de agentes químicamente disimilar que difieren en sus actividades antipiréticas, analgésicas y antiinflamatorias. La clase incluye derivados del ácido salicílico (aspirina, diflunisal, salsalato), ácido propiónico (ibuprofeno, fenoprofeno, flubiprofeno, ketoprofeno, naproxeno, oxaprozina) ácido acético (diclofenaco, etodolaco, indometacina, ketorolaco, nabumetona, sulindac, tolmetina), ácido enólico (meloxicam, piroxicam), fenamatos (ácido mefenámico, meclofenamato) y el inhibidor selectivo de COX-2 (celecoxib). Actúan de forma primaria al inhibir las enzimas de ciclooxigenasa que cataliza el primer paso en la biosíntesis de prostanoides. Esto conduce a una disminución en la síntesis de prostaglandinas con efectos tanto benéficos como indeseables. [Nota: las diferencias en seguridad y eficacia de los AINE pueden explicarse por la selectividad relativa por la enzima COX-1 o COX-2. Se cree que la inhibición de la COX-2 conduce a las acciones antiinflamatorias y analgésicas de los AINE, en tanto que la inhibición de COX-1 es responsable para la prevención de eventos cardiovasculares y la mayoría de los eventos adversos]. 908 booksmedicos.org  booksmedicos.org Figura 38-6 Administración y destino de iloprost. Figura 38-7 Algunas reacciones adversas a iloprost. A. Aspirina y otros antiinflamatorios no esteroides Aspirina puede considerarse un AINE tradicional, pero exhibe actividad antiinflamatoria solo a dosis relativamente altas que se usan rara vez. Se usa con mayor frecuencia a menores dosis para prevenir eventos cardiovasculares como accidente vascular cerebral y el infarto de miocardio. La aspirina a menudo se diferencia de otros AINE debido a que es un inhibidor irreversible de la actividad de ciclooxigenasa. 1. Mecanismo de acción: aspirina es un ácido orgánico débil que se acetila de forma irreversible y, por lo tanto, inactiva la ciclooxigenasa (figura 38-8). Los otros AINE son inhibidores reversibles de la ciclooxigenasa. Los AINE, incluyendo aspirina, tienen tres importantes acciones terapéuticas: reducen la inflamación (antiinflamatoria), el dolor (analgésica) y la fiebre (antipirética; figura 38-9). Sin embargo, no todos los AINE son igualmente efectivos en cada 909 booksmedicos.org  booksmedicos.org una de estas acciones. a. Acciones antiinflamatorias: la inhibición de la ciclooxigenasa disminuye la formación de las prostaglandinas y, por lo tanto, modula aspectos de la inflamación mediados por prostaglandinas. Los AINE inhiben la inflamación en la artritis, pero no detienen la progresión de la enfermedad o inducen su remisión. b. Acción analgésica: se cree que PGE2 sensibiliza las terminaciones nerviosas a la acción de bradicinina, histamina y otros mediadores químicos liberados a nivel local por el proceso inflamatorio. Así, al disminuir la síntesis de PGE2, la sensación de dolor puede disminuirse. Debido a que COX-2 se expresa durante momentos de inflamación y lesión, se cree que la inhibición de esta enzima es responsable de la actividad analgésica de los AINE. Ningún AINE por sí solo ha demostrado una eficacia superior frente a otro y por lo general se considera que tienen una efectividad analgésica equivalente. Los AINE se usan sobre todo para el manejo del dolor leve a moderado que surge de trastornos musculoesqueléticos. Una excepción es ketorolaco, que puede usarse para el dolor más intenso, pero solo por poco tiempo. c. Acción antipirética: la fiebre ocurre cuando un punto de ajuste del centro termorregulador hipotalámico anterior está elevado. Esto puede deberse a la síntesis de PGE2, que es estimulada cuando los agentes endógenos productores de fiebre (pirógenos), como las citocinas, se liberan a partir de leucocitos que son activados por infección, hipersensibilidad, neoplasia o inflamación. Los AINE reducen la temperatura corporal en pacientes con fiebre al impedir la síntesis y liberación de PGE2, volviendo a ajustar el “termostato” de vuelta a la normalidad. Esto reduce con rapidez la temperatura corporal de los pacientes febriles al aumentar la disipación del calor a través de vasodilatación periférica y sudoración. Los AINE no tienen efecto alguno sobre la temperatura corporal normal. 910 booksmedicos.org  booksmedicos.org Figura 38-8 Metabolismo de la aspirina y acetilación de la ciclooxigenasa por aspirina. Figura 38-9 Acciones de los fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) y paracetamol. 2. Usos terapéuticos a. Usos antiinflamatorios y analgésicos: los AINE se usan en el tratamiento de la osteoartritis, la gota, la artritis reumatoide y trastornos frecuentes que requieren analgesia (p. ej., cefalea, artralgia, mialgia y dismenorrea). Las combinaciones de opioides y AINE pueden ser efectivas para tratar el dolor causado por las neoplasias. Asimismo, la adición de un AINE puede conducir a un efecto ahorrador de opioides, lo que permite el uso de menores dosis de opioides. Los salicilatos exhiben actividad analgésica a bajas dosis. Solo a dosis mayores es que estos fármacos muestran actividad antiinflamatoria (figura 38-10). Por ejemplo, dos tabletas de aspirina de 325 mg administrados cuatro veces al día producen analgesia, en tanto que 12 a 20 tabletas por día producen actividad tanto analgésica como antiinflamatoria. b. Usos antipiréticos: aspirina, ibuprofeno y naproxeno pueden usarse para tratar la fiebre. [Nota: debe evitarse la aspirina en pacientes menores de 19 años de edad con infecciones virales, como varicela o influenza, para prevenir síndrome de Reye, un síndrome que puede causar hepatitis fulminante con edema cerebral, que a menudo conduce a la muerte]. c. Aplicaciones cardiovasculares: aspirina inhibe de forma irreversible la producción de TXA2 mediada por COX-1, con lo que reduce la vasoconstricción mediada por TXA2 y la agregación plaquetaria y el riesgo subsecuente de eventos cardiovasculares (figura 38-11). El efecto antiplaquetario persiste durante la vida de la plaqueta. Las dosis bajas de aspirina (75 a 162 mg, por lo general 81 mg) se usan de forma profiláctica para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares recurrentes, crisis isquémica transitoria, accidente vascular cerebral y muerte en pacientes que se someten a ciertos procedimientos de revascularización. 911 booksmedicos.org  booksmedicos.org d. Aplicaciones externas: el ácido salicílico se usa por vía tópica para tratar acné, durezas y callosidades y verrugas. El salicilato de metilo (“aceite de menta fresca”) se usa por vía externa como contrairritante cutáneo en linimentos, como cremas para artritis y ungüentos para deporte. Diclofenaco está disponible en formulaciones tópicas (gel o solución) para el tratamiento de la osteoartritis en las rodillas o las manos. Además, las formulaciones oculares de ketorolaco están aprobadas para el manejo de la conjuntivitis alérgica estacional y la inflamación y el dolor relacionados con cirugía ocular. Figura 38-10 Efectos dependientes de la dosis de salicilato. 3. Farmacocinética a. Aspirina: después de su administración oral, aspirina se desacetila con rapidez por esterasas en el cuerpo para producir salicilato. Los salicilatos no ionizados se absorben de forma pasiva sobre todo a partir de la parte superior del intestino delgado. Los salicilatos (excepto por diflunisal) cruzan tanto la barrera hematoencefálica como la placenta y se absorben a través de la piel intacta (en particular metilsalicilato). El salicilato se convierte en el hígado a conjugados hidrosolubles que son depurados sin demora por el riñón, lo que resulta en eliminación de primer orden y una vida media sérica de 3.5 horas. A dosis antiinflamatorias de aspirina (más de 4 g/día), la vía metabólica hepática se satura y se observa una cinética de orden cero, lo que conduce a una vida media de 15 horas o más (figura 38- 12). Se secreta salicilato a la orina y puede afectar la excreción de ácido úrico. Por lo tanto, debe evitarse la aspirina en la gota, de ser posible, o en 912 booksmedicos.org  booksmedicos.org pacientes que toman probenecid. b. Otros AINE: la mayoría de los AINE se absorben bien después de su administración oral y circulan muy unidos a las proteínas plasmáticas. La mayoría son metabolizados por el hígado, sobre todo a metabolitos inactivos. Pocos (p. ej., nabumetona y sulindac) tienen metabolitos activos. La excreción del fármaco activo y los metabolitos es sobre todo a través de la orina. Figura 38-11 La aspirina inhibe de forma irreversible la ciclooxigenasa 1 plaquetaria. Figura 38-12 Efecto de la dosis sobre la vida media de aspirina. 4. Eventos adversos: debido al perfil de eventos adversos, es preferible usar AINE a la concentración efectiva más baja por la menor duración posible. a. Gastrointestinales: estos son los efectos adversos más frecuentes de los AINES y van de dispepsia a sangrado. En condiciones normales, la producción de prostaciclina (PGI2) inhibe la secreción de ácido gástrico y PGE2 y PGF2α estimulan la síntesis de moco protector tanto en el estómago como en el intestino delgado. Los agentes que inhiben COX-1 reducen las concentraciones benéficas de estas prostaglandinas, lo que resulta en un aumento en la secreción de ácido gástrico, disminución de la producción de moco y mayor riesgo de sangrado y ulceración GI. Los agentes con una mayor selectividad relativa para COX-1 pueden tener un mayor riesgo de eventos GI en comparación con aquellos con una menor selectividad para COX-1 (esto es, mayor selectividad para COX-2). Los AINE deben tomarse con alimentos o líquidos para disminuir las alteraciones GI. Si los AINE se usan en pacientes en mayor riesgo de eventos GI, los inhibidores de la 913 booksmedicos.org  booksmedicos.org bomba de protones o misoprostol deben usarse de forma concomitante para prevenir úlceras inducidas por AINE (véase el capítulo 40). b. Mayor riesgo de sangrado (efecto antiplaquetario): según se describió antes, aspirina inhibe la formación de TXA2 mediada por COX-1 y reduce la agregación plaquetaria durante la vida de la plaqueta (3 a 7 días). La agregación plaquetaria es el primer paso en la formación de trombo y el efecto antiplaquetario de aspirina resulta en un tiempo de sangrado prolongado. Por este motivo, aspirina a menudo se suspende por al menos 1 semana antes de una cirugía. Los AINE distintos a aspirina no se utilizan por su efecto antiplaquetario pero pueden prolongar el tiempo de sangrado, en particular cuando se combinan con anticoagulantes. El uso concomitante de AINE y aspirina puede evitar que la aspirina se una a ciclooxigenasa. Los pacientes que toman aspirina para cardioprotección deben evitar el uso concomitante de AINE de ser posible o tomar aspirina al menos 30 minutos antes del antiinflamatorio no esteroide. Figura 38-13 Efecto renal de la inhibición de los AINE de la síntesis de prostaglandina. AINE = antiinflamatorios no esteroides. c. Efectos renales: los AINE previenen la síntesis de PGE2 y PGI2, las prostaglandinas que son responsables de mantener el flujo sanguíneo renal (figura 38-13). La menor síntesis de prostaglandinas puede resultar en la retención de sodio y agua y puede causar edema. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca o enfermedad renal tienen un riesgo particularmente elevado. Estos efectos también pueden mitigar los efectos benéficos de los medicamentos antihipertensivos. En pacientes susceptibles, los AINE han llevado a lesión renal aguda. d. Efectos cardiacos: los agentes como aspirina, con un grado muy elevado de selectividad de COX-1 a dosis bajas tienen un efecto cardiovascular protector que se cree se debe a una reducción en la producción de TXA2. Los agentes con una mayor selectividad relativa a COX-2 se han relacionado con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares, posiblemente al disminuir la producción de PGI2 mediada por COX-2. Un mayor riesgo de eventos cardiovasculares, lo que incluye infarto de miocardio y accidente vascular cerebral, se ha relacionado con todos los AINE, excepto aspirina. 914 booksmedicos.org  booksmedicos.org Todos los AINE se acompañan de advertencias de caja relacionadas con el mayor riesgo de eventos cardiovasculares. El uso de AINE, distintos a aspirina, se desaconseja en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida. Para los pacientes con enfermedad cardiovascular en quienes el tratamiento con AINE no puede evitarse, naproxeno puede ser el que tiene menos probabilidades de ser dañino. e. Otros efectos adversos: los AINE son inhibidores de las ciclooxigenasas y, por lo tanto, inhiben la síntesis de prostaglandinas, pero no de leucotrienos. Por este motivo, los AINE deben usarse con precaución en pacientes con asma, ya que la inhibición de la síntesis de prostaglandina puede causar una desviación hacia la producción de leucotrienos y aumentar el riesgo de exacerbaciones de asma. Pueden ocurrir eventos adversos del sistema nervioso central (SNC), como cefalea, acúfenos y mareo. Aproximadamente 15% de los pacientes que toman aspirina experimentan reacciones de hipersensibilidad. Los síntomas de una alergia verdadera incluyen urticaria, broncoconstricción y angioedema. Los pacientes con hipersensibilidad grave a la aspirina deben evitar usar antiinflamatorios no esteroides. f. Interacciones farmacológicas: salicilato está unido a proteínas plasmáticas (albúmina) en cerca de 80 a 90% y puede desplazarse de los sitios de unión a proteínas, lo que resulta en una mayor concentración de salicilato libre. De forma alternativa, aspirina puede desplazar otros fármacos altamente unidos a proteínas, como warfarina, fenitoína o ácido valproico, lo que resulta en mayores concentraciones libres de estos agentes (figura 38-14). g. Toxicidad: la toxicidad leve por salicilatos se denomina salicilismo y se caracteriza por náusea, vómito, hiperventilación marcada, cefalea, confusión mental, mareo y acúfenos (zumbido o tronido de los oídos). Cuando se administran grandes dosis de salicilato, el resultado puede ser una intoxicación grave por salicilato (véase la figura 38-10). Es posible que ocurran inquietud, delirio, alucinaciones, convulsiones, coma, acidosis respiratoria y metabólica y muerte por insuficiencia respiratoria. Los niños son particularmente susceptibles a la intoxicación por salicilato; la ingestión de incluso 10 g de aspirina puede ser letal. h. Embarazo: los AINE deben usarse en el embarazo solo si los beneficios superan a los riesgos para el feto en desarrollo. [Nota: se prefiere paracetamol si se requieren efectos analgésicos o antipiréticos durante el embarazo]. En el tercer trimestre, los AINE por lo general deben evitarse debido al riesgo de cierre prematuro del conducto arterioso. 915 booksmedicos.org  booksmedicos.org Figura 38-14 Fármacos interactuando con salicilatos. B. Celecoxib Celecoxib, un inhibidor selectivo de COX-2, es significativamente más selectivo para la inhibición de COX-2 que COX-1 (figura 38-15). A diferencia de la inhibición de COX-1 por aspirina (que es irreversible), la inhibición de COX-2 es reversible. 1. Usos terapéuticos: celecoxib está aprobado para el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis y dolor agudo. Celecoxib tiene una eficacia similar a AINE en el tratamiento del dolor. 2. Farmacocinética: celecoxib se absorbe con facilidad después de su administración oral. Se metaboliza de forma extensa en el hígado por el citocromo P450 (CYP2C9) y los metabolitos se excretan en las heces y orina. La vida media es de unas 11 horas y el fármaco puede dosificarse una o dos veces al día. La dosificación debe reducirse en aquellos con afección hepática moderada y celecoxib debe evitarse en pacientes con enfermedad hepática o renal grave. 3. Efectos adversos: los efectos adversos más frecuentes son cefalea, dispepsia, diarrea y dolor abdominal. Celecoxib se relaciona con menos sangrado GI y dispepsia que con otros AINE. Sin embargo, este beneficio se pierde cuando se añade aspirina al tratamiento con celecoxib. Los pacientes que están en riesgo elevado de úlceras y requieren aspirina para prevención cardiovascular deben 916 booksmedicos.org  booksmedicos.org evitar el uso de celecoxib. Igual que otros AINE, celecoxib tiene un riesgo similar para eventos cardiovasculares. Los pacientes que han tenido reacciones anafilactoides a la aspirina o a los AINE no selectivos pueden estar en riesgo de efectos similares con celecoxib. Los inhibidores de CYP2C9, como fluconazol, pueden aumentar las concentraciones séricas de celecoxib. La figura 38-16 resume algunas de las ventajas y desventajas terapéuticas de los miembros de la familia de los antiinflamatorios no esteroides. IV. PARACETAMOL Paracetamol (N-acetil-p-aminofenol o APAP) inhibe la síntesis de prostaglandina en el SNC, lo que conduce a efectos antipiréticos y analgésicos. Paracetamol tiene menos efecto sobre la ciclooxigenasa en tejidos periféricos (debido a inactivación periférica), lo que explica su actividad antiinflamatoria leve. Paracetamol no afecta la función plaquetaria o aumenta el tiempo de sangrado. No se considera un antiinflamatorio no esteroide. A. Usos terapéuticos Paracetamol se usa para el tratamiento de la fiebre y el alivio del dolor. Es útil en pacientes con quejas gástricas/riesgos con AINE y aquellos que no requieren la acción antiinflamatoria de los AINE. Paracetamol es el analgésico/antipirético de elección para niños con infecciones virales o varicela (debido al riesgo de síndrome de Reye con aspirina). B. Farmacocinética Paracetamol se absorbe con rapidez de las vías gastrointestinales y pasa por un importante metabolismo de primer paso. Se conjuga en el hígado para formar metabolitos glucuronidados o sulfatados inactivos. Una porción de paracetamol se hidroxila para formar N-acetilo-p-benzoquinoneimina, o NAPQI, un metabolito altamente reactivo que puede reaccionar con grupos sulfhidrilo y causar daño hepático. A dosis normales de paracetamol, NAPQI reacciona con el grupo sulfhidrilo de glutatión producido por el hígado, formando una sustancia no tóxica (figura 38-17). Paracetamol y sus metabolitos se excretan en la orina. El fármaco también está disponible en formulaciones rectal e intravenosa. C. Efectos adversos A dosis terapéuticas normales, paracetamol tiene unos cuantos efectos adversos significativos. Con grandes dosis de paracetamol, el glutatión disponible en el hígado se agota y NAPQI reacciona con los grupos sulfhidrilo o proteínas hepáticas (véase la figura 38-17). Puede ocurrir necrosis hepática, un trastorno grave con el potencial de poner en riesgo la vida. Los pacientes con enfermedad hepática, hepatitis viral o antecedentes de alcoholismo están en mayor riesgo de hepatotoxicidad inducida por paracetamol. [Nota: N-acetilcisteína es un antídoto en casos de sobredosis (véase el capítulo 44)]. Paracetamol debe evitarse en pacientes con afección hepática grave. 917 booksmedicos.org  booksmedicos.org Figura 38-15 Selectividad relativa de algunos AINE de uso frecuente. Los datos se muestran como el logaritmo de su relación de IC80 (concentración farmacológica para alcanzar 80% de inhibición de ciclooxigenasa). *Aspirina se graficó para un valor IC50 debido a que muestra una selectividad para COX-1 significativamente mayor a dosis menores y el graficar usando mayores concentraciones no refleja de forma exacta el uso o selectividad de aspirina. Figura 38-16 Resumen de agentes antiinflamatorios no esteroides (AINE). *Como grupo, con la excepción de aspirina, estos fármacos pueden tener el potencial de aumentar el riesgo de infarto de miocardio y accidente vascular cerebral. COX-2 = ciclooxigenasa-2; GI = gastrointestinal; SNC = sistema nervioso central. V. FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD TRADICIONALES 918 booksmedicos.org  booksmedicos.org Los antirreumáticos modificadores de la enfermedad tradicionales (metotrexato, hidrocloroquina, leflunomida o sulfasalazina) se usan en el tratamiento de la artritis reumatoide y han mostrado que hacen más lento el curso de la enfermedad, inducen remisión y previenen la destrucción adicional a las articulaciones y tejidos afectados. Después del diagnóstico de artritis reumatoide, estos agentes deben iniciarse tan pronto como sea posible para retrasar la progresión de la enfermedad. La monoterapia debe iniciarse con cualquiera de los antirreumáticos modificadores de la enfermedad tradicionales, aunque por lo general se requiere metotrexato. Para pacientes con una respuesta inadecuada a la monoterapia, puede requerirse una combinación de antirreumáticos modificadores de la enfermedad tradicionales o un inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF) o agente biológico distinto a factor de necrosis tumoral. Los AINE o los glucocorticoides también pueden usarse por sus acciones antiinflamatorias. A. Metotrexato Metotrexato es un antagonista de ácido fólico que inhibe la producción de citocina y la biosíntesis del nucleótido de purina, lo que conduce a efectos inmunosupresores y antiinflamatorios. Se ha convertido en una base del tratamiento en pacientes con artritis reumatoide. La respuesta a metotrexato suele ocurrir en 3 a 6 semanas de iniciar el tratamiento. Otros antirreumáticos modificadores de la enfermedad tradicionales, inhibidores del factor de necrosis tumoral o agentes biológicos distintos a factor de necrosis tumoral pueden añadirse a metotrexato si hay una respuesta inadecuada a la monoterapia con este agente. Las dosis de metotrexato requeridas para el tratamiento de la artritis reumatoide son mucho más bajas que las necesarias en la quimioterapia para el cáncer y por lo general se administran una vez a la semana, con lo que se minimizan los efectos adversos. Algunos efectos adversos frecuentes de metotrexato cuando se usa para artritis reumatoide son ulceración mucosa y náusea. Pueden ocurrir citopenias (en particular leucopenia), cirrosis hepática y un síndrome similar a neumonía aguda con la administración crónica. [Nota: la suplementación con ácido fólico puede mejorar la tolerabilidad de metotrexato y reducir los efectos adversos gastrointestinales y hepáticos]. Se recomiendan pruebas de función hepática periódicas, biometrías hemáticas completas y vigilancia para signos de infección. Metotrexato está contraindicado en el embarazo. B. Hidroxicloroquina Hidroxicloroquina se usa para artritis reumatoide temprana y leve y puede combinarse con metotrexato. Su mecanismo de acción en trastornos autoinmunitarios se desconoce y el inicio de los efectos toma 6 semanas a 6 meses. Hidroxicloroquina tiene menos efectos adversos sobre el hígado y el sistema inmunitario que otros antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Sin embargo, puede causar toxicidad ocular, incluyendo daño retiniano irreversible y depósitos corneales, alteraciones del SNC, trastorno gastrointestinal, decoloración y erupciones cutáneas. C. Leflunomida 919 booksmedicos.org  booksmedicos.org Leflunomida es un agente inmunomodulador que causa de forma preferencial paro celular de los linfocitos autoinmunitarios mediante su acción sobre la deshidrogenasa de dihidroorotato (DHODH). Después de la biotransformación, leflunomida se convierte en un inhibidor reversible de DHODH, una enzima necesaria para la síntesis de primidina (figura 38-18). Leflunomida puede usarse como monoterapia en pacientes que tienen intolerancia o contraindicaciones para usar metotrexato en artritis reumatoide o puede usarse en combinación con metotrexato para pacientes con una respuesta subóptima al metotrexato por sí solo. Los efectos adversos frecuentes incluyen cefalea, diarrea y náusea. Otros efectos son pérdida de peso, reacciones alérgicas, lo que incluye síndrome similar a gripe, exantema cutáneo, alopecia e hipopotasemia. El fármaco no se recomienda en pacientes con enfermedad hepática, ya que puede ser hepatotóxico. Leflunomida está contraindicada en el embarazo. Los parámetros de vigilancia incluyen signos de infección, biometría hemática completa, electrólitos y enzimas hepáticas. D. Sulfasalazina Sulfasalazina tiene recomendaciones de uso similares a leflunomida en el tratamiento de la artritis reumatoide. Su mecanismo de acción para tratar la artritis reumatoide no está claro. El inicio de actividad es de 1 a 3 meses y se relaciona con efectos adversos gastrointestinales (náusea, vómito, anorexia) y leucopenia. E. Glucocorticoides Los glucocorticoides (véase el capítulo 26) son potentes fármacos antiinflamatorios que suelen usarse en pacientes con artritis reumatoide para proporcionar alivio sintomático y dar tiempo a que otros antirreumáticos modificadores de enfermedad hagan efecto. Los glucocorticoides siempre deben usarse a la menor dosis y por la menor duración posibles para evitar efectos adversos relacionados con el uso a largo plazo. 920 booksmedicos.org  booksmedicos.org Figura 38-17 Metabolismo de paracetamol. Figura 38-18 Sitio de acción de leflunomida. 921 booksmedicos.org  booksmedicos.org VI. FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD BIOLÓGICOS IL-1 y FNT-α son citocinas proinflamatorias que participan en la patogénesis de la artritis reumatoide. Cuando son secretadas por macrófagos sinoviales, IL-1 y FNT-α estimulan a las células sinoviales para que proliferen y sinteticen colagenasa, con lo que degradan cartílago, estimulan la resorción ósea e inhiben la síntesis de proteoglucanos. Los inhibidores de FNT-α (adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab e infliximab) son antirreumáticos modificadores de la enfermedad biológicos que han mostrado disminuir los signos y síntomas de artritis reumatoide, reducen la progresión del daño estructural y mejoran la función física. La respuesta clínica puede apreciarse en un lapso de 2 semanas del tratamiento. Los inhibidores del FNT-α suelen emplearse en la artritis reumatoide después de que un paciente tiene una respuesta inadecuada a los antirreumáticos modificadores de la enfermedad tradicionales. Estos agentes pueden usarse solos o en combinación con antirreumáticos modificadores de la enfermedad tradicionales. Si en un paciente ha fracasado la monoterapia con un inhibidor del FNT-α, puede añadirse un antirreumático modificador de la enfermedad tradicional, o puede intentarse con un agente biológico distinto a FNT o un inhibidor del FNT-α diferente. Los inhibidores del FNT-α deben usarse con cautela en personas con insuficiencia cardiaca, debido a que pueden causar o empeorar la insuficiencia cardiaca preexistente. Se ha observado un mayor riesgo de linfoma y otros cánceres con el uso de inhibidores del FNT-α. Los antirreumáticos modificadores de la enfermedad biológicos incluyen inhibidores del FNT-α, así como agentes biológicos distintos a FNT (abatacept, rituximab, tocilizumab). Al igual que los inhibidores del FNT-α, los biológicos distintos a FNT por lo general se usan en la artritis reumatoide después que un paciente ha tenido una respuesta inadecuada a los antirreumáticos modificadores de la enfermedad tradicionales y pueden usarse solos o en combinación con los antirreumáticos modificadores de la enfermedad tradicionales. Si en un paciente ha fracasado la monoterapia con un biológico distinto a FNT, el uso de otro biológico distinto a FNT con o sin metotrexato está justificado. Los pacientes que reciben antirreumáticos modificadores de la enfermedad están en mayor riesgo de infecciones, como tuberculosis, micóticas oportunistas y sepsis. [Nota: los inhibidores de los FNT-α y los agentes biológicos distintos a FNT no deben usarse juntos debido al riesgo de infecciones graves]. Puede ocurrir reactivación de la hepatitis B con el uso de estos agentes. No deben administrarse vacunas vivas a pacientes que toman cualquiera de los antirreumáticos modificadores de la enfermedad biológicos. Las características de los tratamientos con inhibidores de FNT-α y biológicos distintos a FNT para la artritis reumatoide se delinean más adelante. [Nota: los inhibidores del FNT-α encuentran utilidad en una variedad de trastornos, como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn (véase el capítulo 40), psoriasis y espondilitis anquilosante]. A. Adalimumab Adalimumab es un anticuerpo monoclonal recombinante que se une al FNT-α e interfiere con su actividad al bloquear la interacción del FNT-α con receptores de 922 booksmedicos.org  booksmedicos.org superficie celular. Adalimumab se administra por vía subcutánea cada semana o cada tercera semana. Puede causar cefalea, náusea, agranulocitosis, exantema, reacción en el sitio de inyección y aumento del riesgo de infecciones. B. Certolizumab Certolizumab es un anticuerpo humanizado que neutraliza las acciones biológicas del FNT-α. Se combina con polietilenglicol (pegilado) y se administra cada 2 semanas mediante inyección subcutánea. Los efectos adversos son similares a otros inhibidores del factor de necrosis tumoral α. C. Etanercept Etanercept es una proteína de fusión creada con ingeniería genética que se une al FNT-α, con lo que bloquea su interacción con los receptores de FNT-α de superficie celular. La combinación de etanercept y metotrexato es más efectiva que metotrexato o etanercept solos para obstaculizar el proceso patológico de la artritis reumatoide, mejorando la función y logrando la remisión (figura 38-19). Etanercept se administra por vía subcutánea una vez a la semana y por lo general es bien tolerado. D. Golimumab Golimumab neutraliza la actividad biológica del FNT-α al unirse a éste y bloquear su interacción con los receptores de superficie celular. Se administra por vía subcutánea una vez al mes en combinación con metotrexato. Golimumab puede aumentar las enzimas hepáticas. E. Infliximab Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico compuesto de regiones humanas y murinas. El anticuerpo se une de forma específica al FNT-α humano e inhibe la unión con sus receptores. Este agente no está indicado para monoterapia, ya que conduce al desarrollo de anticuerpos antiinfliximab y efectividad reducida. Infliximab debe administrarse con metotrexato. Infliximab se administra como una infusión IV cada 8 semanas. Pueden ocurrir reacciones relacionadas con la infusión, como fiebre, escalofríos, prurito y urticaria. F. Abatacept Los linfocitos T necesitan dos interacciones para activarse: 1) la célula presentadora de antígeno (macrófagos o linfocitos B) debe interactuar con el receptor en el linfocito T y 2) la proteína CD80/CD86 en la célula presentadora de antígeno debe interactuar con la proteína CD28 en el linfocito T. Abatacept es una proteína de fusión recombinante y un modulador de la coestimulación que compite con CD28 para unirse en la proteína CD80/CD86, con lo que previene la activación total de linfocito T y reduce la respuesta inflamatoria. Abatacept se administra como una infusión IV cada 4 semanas. Los efectos adversos frecuentes incluyen reacciones relacionadas con la infusión, cefalea, infecciones respiratorias superiores y náusea. G. Rituximab 923 booksmedicos.org  booksmedicos.org En la artritis reumatoide, los linfocitos B pueden perpetuar los procesos inflamatorios en la sinovia al 1) activar linfocitos T, 2) producir autoanticuerpos y factor reumatoide y 3) producir citocinas proinflamatorias, como FNT-α e IL-1. Rituximab es un anticuerpo monoclonal murino/humano quimérico dirigido contra el antígeno CD20 que se encuentra en la superficie de linfocitos B normales y malignos. La administración de rituximab resulta en agotamiento de linfocitos B. Rituximab se administra como una infusión intravenosa cada 16 a 24 semanas. Para reducir las reacciones a la infusión, se administran metilprednisolona, paracetamol y un antihistamínico antes de cada infusión. Las reacciones a la infusión (urticaria, hipotensión y angioedema) son las quejas más frecuentes y suelen ocurrir durante la primera infusión. Figura 38-19 Incidencia de remisión de los síntomas de artritis reumatoide después de un año de tratamiento. 924 booksmedicos.org  booksmedicos.org Figura 38-20 Función del ácido úrico en la inflamación por gota. H. Tocilizumab y sarilumab Tocilizumab y sarilumab son anticuerpos monoclonales recombinantes que se unen a los receptores IL-6 e inhiben la actividad de la citocina proinflamatoria IL- 6. Tanto tocilizumab como sarilumab se administran como inyección subcutánea cada 2 semanas. Tocilizumab también puede administrarse por infusión intravenosa cada 4 semanas. Las reacciones alérgicas a tocilizumab incluyen pruebas de función hepática elevadas, hiperlipidemia, neutropenia, hipertensión y reacciones relacionadas con la infusión y en el sitio de inyección. Las reacciones adversas para sarilumab son similares. VII. OTROS FÁRMACOS PARA ARTRITIS REUMATOIDE Las cinasas de Janus son enzimas intracelulares que modulan la actividad celular inmunitaria en respuesta a la unión de los mediadores inflamatorios a la membrana 925 booksmedicos.org  booksmedicos.org celular. Tofacitinib es una pequeña molécula sintética que es un inhibidor oral de las cinasas de Janus. Están indicadas para el tratamiento de la artritis reumatoide establecida moderada a grave en pacientes que han tenido una respuesta inadecuada o intolerancia a metotrexato. El metabolismo de tofacitinib está mediado sobre todo por CYP3A4 y pueden requerirse ajustes a la dosis si el fármaco se ha estado tomando con inhibidores o inductores potentes de esta isoenzima. Las concentraciones de hemoglobina deben ser mayores de 9 g/dL para iniciar tofacitinib y deben monitorizarse durante el tratamiento debido al riesgo de anemia. De igual manera, los recuentos de linfocitos y neutrófilos deben verificarse antes de iniciar el tratamiento y monitorizarse durante el mismo. El tratamiento con tofacitinib también puede aumentar el riesgo de una nueva neoplasia primaria e infecciones oportunistas. Debido a preocupaciones de seguridad a largo plazo, tofacitinib suele reservarse para pacientes que tienen una respuesta inadecuada o intolerancia a otros agentes. [Nota: anakinra, azatioprina, ciclosporina, oro y minociclina son otros agentes usados en casos raros en el tratamiento de la artritis reumatoide debido a su perfil de efectos adversos o la disponibilidad de otros agentes con más eficacia probada]. VIII. FÁRMACOS USADOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA GOTA La gota es un trastorno metabólico caracterizado por concentraciones elevadas de ácido úrico en la sangre (hiperuricemia). La hiperuricemia puede conducir al depósito de cristales de urato de sodio en los tejidos, en particular las articulaciones y los riñones. El depósito de los cristales de urato inicia el proceso inflamatorio que involucra la infiltración de granulocitos que fagocitan los cristales de urato (figura 38-20). Las exacerbaciones agudas de gota suelen presentarse como dolor, hinchazón, hipersensibilidad y enrojecimiento en las extremidades afectadas (p. ej., dedo gordo del pie, rodillas, tobillos, muñecas o codos). La causa de la hiperuricemia en la gota es un desequilibrio entre la producción excesiva de ácido úrico o la incapacidad de excretar ácido úrico por vía renal. La mayoría de las estrategias terapéuticas para la gota incluyen reducir las concentraciones de ácido úrico por debajo del punto de saturación (6 mg/dL), con lo que se previene el depósito de cristales de urato. Esto puede lograrse al interferir con la síntesis de ácido úrico o aumentar su excreción. A. Tratamiento de la gota aguda Las crisis de gota aguda pueden ser el resultado de una variedad de condiciones, lo que incluye consumo excesivo de alcohol, una dieta con alto contenido en purinas y enfermedad renal. Los AINE, corticoesteroides y colchicina son agentes efectivos para el manejo de la artritis gotosa aguda. Indometacina se considera el AINE clásico de elección, aunque es probable que todos los AINE sean efectivos para disminuir el dolor y la inflamación. La administración intraarticular de corticoesteroides (cuando solo están afectadas una o dos articulaciones) también es apropiada en el ámbito agudo, o corticoesteroides sistémicos para la afección articular más diseminada. Los pacientes son candidatos para tratamiento profiláctico reductor de uratos si tienen más de dos crisis por año o tienen 926 booksmedicos.org  booksmedicos.org enfermedad renal crónica, cálculos renales o tofos (depósitos de cristales de urato en las articulaciones, huesos, cartílago u otras estructuras corporales). B. Tratamiento de la gota crónica El tratamiento reductor de urato para la gota crónica se dirige a reducir la frecuencia de las crisis y complicaciones de la gota. Las estrategias de tratamiento incluyen el uso de inhibidores de xantina oxidasa para reducir la síntesis de ácido úrico o el uso de fármacos uricosúricos para aumentar su excreción. Los inhibidores de la xantina oxidasa (alopurinol, febuxostat) son agentes reductores de urato de primera línea. Pueden usarse agentes uricosúricos (probenecid) en pacientes que son intolerantes a los inhibidores de la xantina oxidasa o que no logran obtener una respuesta adecuada con estos agentes. [Nota: el inicio del tratamiento reductor de urato puede precipitar una crisis aguda de gota debido a los cambios rápidos en las concentraciones de urato sérico. Los medicamentos para la prevención de una crisis aguda de gota (colchicina a dosis bajas, AINE o corticoesteroides) deben iniciarse con un tratamiento reductor de urato y continuarse por al menos 6 meses]. C. Colchicina Colchicina, un alcaloide vegetal, se usa para el tratamiento de las crisis de gota. No es un agente uricosúrico ni analgésico, aunque alivia el dolor en las crisis agudas de gota. 1. Mecanismo de acción: colchicina se une a tubulina, una proteína microtubular, que causa despolimerización. Esto altera las funciones celulares, como la movilidad de los neutrófilos, con lo que disminuye su migración hacia la articulación inflamada. Asimismo, colchicina bloquea la división celular al unirse a los husos mitóticos. 2. Usos terapéuticos: la actividad antiinflamatoria de colchicina es específica para la gota, por lo general aliviando el dolor de la gota aguda en un lapso de 12 horas. [Nota: colchicina debe administrarse en un lapso de 36 horas de inicio de la crisis para ser efectiva]. Los AINE han reemplazado en gran medida a colchicina en el tratamiento de las crisis de gota agudas por motivos de seguridad. Colchicina también se usa como un agente profiláctico para prevenir las crisis agudas de gota en pacientes que inician tratamiento reductor de uratos. 3. Farmacocinética: colchicina se administra por vía oral y se absorbe con rapidez a partir de las vías gastrointestinales. Colchicina se metaboliza por CYP450 3A4 hepática y otros tejidos. Pasa por recirculación enterohepática y exhibe una elevada variabilidad interpaciente en la vida media de eliminación. Una porción del fármaco se excreta sin cambios en la orina. 4. Efectos adversos: colchicina puede causar náusea, vómito, dolor abdominal y diarrea (figura 38-21). La administración crónica puede conducir a miopatía, neutropenia, anemia aplásica y alopecia. El fármaco no debe usarse en el embarazo y debe usarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática, 927 booksmedicos.org  booksmedicos.org renal o cardiovascular. Se re-quieren ajustes a la dosis en pacientes que toman inhibidores de CYP3A4 (p. ej., claritromicina e itraconazol) o inhibidores de P-gp (p. ej., amiodarona y verapamilo) y aquellos con afección renal grave. Figura 38-21 Algunos efectos adversos de colchicina. GI = gastrointestinal. D. Alopurinol Alopurinol, un inhibidor de la xantina oxidasa, es un análogo de purina. Reduce la producción de ácido úrico al inhibir de forma competitiva los dos últimos pasos en la biosíntesis de ácido úrico que son catalizados por xantina oxidasa (véase la figura 38-20). 1. Usos terapéuticos: alopurinol es un tratamiento efectivo reductor de urato para la gota y la hiperuricemia secundarias a otros trastornos, como aquellos relacionados con ciertas neoplasias (aquellas en que se producen grandes cantidades de purinas, en especial después de la quimioterapia) o en enfermedad renal. 2. Farmacocinética: alopurinol se absorbe por completo después de su administración oral. El metabolito primario aloxantina (oxipurinol) también es un inhibidor de la xantina oxidasa con una vida media de 15 a 18 horas. Así, la inhibición efectiva de la xantina oxidasa puede mantenerse con una dosificación una vez al día. El fármaco y su metabolito activo se excretan en la orina. Se requiere el ajuste de la dosis si la filtración glomerular estimada es menor de 30 mL/min/1.73 m2. 3. Efectos adversos: alopurinol es bien tolerado por la mayoría de los pacientes. 928 booksmedicos.org  booksmedicos.org Las reacciones de hipersensibilidad, en especial los exantemas cutáneos, son las reacciones adversas más frecuentes. El riesgo aumenta en aquellos con función renal disminuida. Debido a que las crisis agudas de gota pueden ocurrir con mayor frecuencia durante los primeros meses del tratamiento, pueden administrarse colchicina, AINE o corticoesteroides al mismo tiempo. E. Febuxostat Febuxostat es un inhibidor de la xantina oxidasa oral sin relación estructural con alopurinol. Su perfil de efectos adversos es similar al de alopurinol, aunque el riesgo de exantema y reacción de hipersensibilidad puede reducirse. Febuxostat no tiene el mismo grado de eliminación renal que alopurinol y por lo tanto requiere menos ajustes en aquellos con función renal reducida. Febuxostat debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de cardiopatía o accidente vascular cerebral, ya que este agente puede relacionarse con un mayor riesgo de estos eventos en comparación con alopurinol. F. Probenecid Probenecid es un fármaco uricosúrico oral. Es un ácido orgánico débil que promueve la depuración renal del ácido úrico al inhibir el intercambiador de urato- anión en el túbulo proximal. A dosis terapéuticas, bloquea la reabsorción del ácido úrico en el túbulo proximal. Probenecid debe evitarse si la depuración de creatinina es menor de 50 mL/min. Los efectos adversos incluyen náusea, vómito y reacciones dermatológicas y, en casos raros, anemia o reacciones anafilácticas. G. Pegloticasa Pegloticasa es una forma recombinante de la enzima oxidasa de urato o uricasa. Actúa al convertir ácido úrico a alantoína, un metabolito hidrosoluble no tóxico que se excreta sobre todo por los riñones. Pegloticasa está indicada para pacientes con gota en quienes fracasa el tratamiento con medicamentos estándar, como inhibidores de la xantina oxidasa. Se administra como infusión IV cada 2 semanas. Pueden ocurrir reacciones relacionadas con la infusión y anafilaxis con pegloticasa y los pacientes deben medicarse previamente con antihistamínicos y corticoesteroides. Preguntas de estudio Elija la MEJOR respuesta. 38.1 Un hombre de 64 años de edad se presenta con dorsalgia musculoesquelética moderada. Menciona que ha intentado con paracetamol sin alivio. Sus antecedentes médicos incluyen diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, úlcera gástrica (resuelta) y arteriopatía coronaria. ¿Cuál es el esquema de AINE más apropiado para tratar el dolor de este paciente? A. Celecoxib B. Indometacina y omeprazol C. Naproxeno y omeprazol D. Naproxeno Respuesta correcta = C. Este paciente tiene un riesgo elevado de úlceras en el futuro, debido a su 929 booksmedicos.org  booksmedicos.org antecedente de úlcera gástrica. Por lo tanto, está justificado usar un esquema que incluye un agente que es más selectivo de COX-2 o un inhibidor de la bomba de protones. Por lo tanto, D es incorrecto. Las opciones A y B son incorrectas debido a que este paciente tiene un importante riesgo cardiovascular y antecedentes de arteriopatía coronaria. Se considera que naproxeno es el AINE más seguro en relación con la enfermedad cardiovascular, aunque esto puede seguir presentando riesgos. Por lo tanto, C es correcto debido a que usa el AINE de primera elección con la protección GI de un inhibidor de la bomba de protones. 38.2 ¿Qué enunciado es correcto en relación con la diferencia entre paracetamol y naproxeno? A. Paracetamol tiene más efectos antiinflamatorios en comparación con naproxeno. B. Paracetamol tiene más efectos GI pero menos efectos sobre el sangrado en comparación con naproxeno. C. Paracetamol tiene menos riesgos de eventos cardiovasculares en comparación con naproxeno. D. Paracetamol tiene menos efectos antipiréticos que naproxeno. Respuesta correcta = C. Si bien paracetamol inhibe la síntesis de prostaglandina mediante inhibición de COX, es inactivado a nivel periférico de modo que carece de efectos adversos gastrointestinales, cardiovasculares y hemorrágicos, efectos adversos que son característicos de los AINE como naproxeno. Sin embargo, dado que paracetamol tiene actividad central, sigue siendo capaz de mantener efectos antipiréticos similares a otros antiinflamatorios no esteroides. 38.3 ¿Qué enunciado describe correctamente el mecanismo propuesto de cardioprotección de la aspirina a dosis bajas? A. Aspirina inhibe de forma preferente COX-2 para llevar a una reducción relativa en las concentraciones de tromboxano A2. B. Aspirina inhibe de forma preferente COX-1 para llevar a una reducción relativa en las concentraciones de tromboxano A2. C. Aspirina inhibe de forma preferente COX-2 para llevar a una reducción relativa en las concentraciones de prostaciclina. D. Aspirina inhibe de forma preferente COX-1 para llevar a una reducción relativa en las concentraciones de prostaciclina. Respuesta correcta = B. A dosis baja, aspirina inhibe de forma selectiva COX-1, que reduce la producción de tromboxano A2, una sustancia que promueve la vasoconstricción y la agregación plaquetaria. Se cree que la actividad de COX-2 conduce a concentraciones relativamente mayores de prostaciclina que causa vasodilatación e inhibe la agregación plaquetaria. Los inhibidores selectivos de COX-2, así como todos los AINE, pueden aumentar el riesgo de eventos CV al inhibir la producción benéfica de prostaciclina por COX-2, lo que conduce a un desequilibrio relativo de tromboxano A2 y promueve agregación plaquetaria y vasoconstricción. 38.4 ¿Qué enunciado describe correctamente las acciones fisiopatológicas de las prostaglandinas en el tejido blanco? A. Promueve la vasoconstricción en los riñones. B. Promueve la retención de agua y sodio en los riñones. C. Secreción disminuida de moco en el recubrimiento del estómago. D. Secreción disminuida de ácido gástrico en el estómago. Respuesta correcta = D. Las prostaglandinas, en especial PGE2 y PGI2, causan vasodilatación en las arterias renales; una disminución en las prostaglandinas por AINE puede conducir a vasoconstricción de las arterias renales, así como a retención de sodio y agua. En el estómago, PGI2 inhibe la secreción de ácido gástrico, en tanto que PGE2 y PGF2α promueve la secreción de moco protector en el recubrimiento del estómago. 38.5 ¿Qué agente tipo prostaglandina puede usarse para mantener la permeabilidad del conducto arterioso en neonatos con cardiopatías congénitas mientras esperan a la cirugía? A. Misoprostol B. Epoprostenol 930 booksmedicos.org  booksmedicos.org C. Bimatoprost D. Alprostadilo Respuesta correcta = D. Alprostadilo, un análogo PGE1, se usa para protección gastrointestinal o inducción del parto. Epoprostenol, un análogo PGI2, se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Bimatoprost, un análogo PGF2α, se usa por vía tópica en el ojo para el tratamiento del glaucoma de ángulo abierto o en las pestañas para hipotricosis. Alprostadilo, un análogo PGE1, se usa para mantener la permeabilidad del conducto arterioso en neonatos con problemas cardiacos congénitos. El fármaco también puede usarse para disfunción eréctil. 38.6 Una mujer de 34 años de edad con artritis reumatoide está planeando un embarazo. ¿Qué agentes para artritis reumatoide están absolutamente contraindicados en el embarazo? A. Abatacept y rituximab B. Adalimumab y certolizumab C. Infliximab y etanercept D. Metotrexato y leflunomida Respuesta correcta = D. Tanto metotrexato como leflunomida están contraindicados en el embarazo. Los datos son limitados con otros agentes para artritis reumatoide para confirmar o descartar teratogenicidad en el embarazo. El riesgo del tratamiento para artritis reumatoide en el feto en desarrollo debe sopesarse frente a los beneficios de la mejoría en los síntomas de artritis reumatoide con estos tratamientos. Cualquier resultado adverso debe informarse al registro de embarazo. 38.7 ¿Qué agente para artritis reumatoide compite con CD28 para prevenir la activación completa de los linfocitos T? A. Sarilumab B. Abatacept C. Golimumab D. Adalimumab Respuesta correcta = B. Abatacept es un modulador de la coestimulación que compite con CD28 para prevenir su unión con la proteína CD80/CD86, resultando en una menor activación de los linfocitos T. Golimumab y adalimumab son ambos inhibidores del FNT-α y sarilumab es un inhibidor de IL-6. 38.8 ¿Qué enunciado representa correctamente los mecanismos de acción de tofacitinib en el tratamiento de la artritis reumatoide? A. Inhibición del FNT-α B. Inhibidor de la cinasa de Janus C. Bloqueador del receptor de IL-6 D. Inhibidor de la dihidrofolato reductasa Respuesta correcta = B. Tofacitinib es un inhibidor de las cinasas de Janus 1, 3 y en menor grado, 2. Metotrexato inhibe la dihidrofolato reductasa. Etanercept es un ejemplo de un inhibidor del FNT-α, y tocilizumab es un ejemplo de un inhibidor de IL-6. 38.9 Se encuentra que un hombre de 54 años de edad con gota tiene un problema con la excreción renal del ácido úrico. ¿Qué fármaco es un agente oral que podría dirigirse a la causa de sus crisis de gota agudas? A. Alopurinol B. Febuxostat C. Probenecid D. Pegloticasa Respuesta correcta = C. Probenecid es un agente uricosúrico que aumenta la excreción renal al inhibir el intercambiador de urato-anión en el túbulo proximal, con lo que se bloquea la reabsorción de ácido úrico y se facilita su excreción. Alopurinol y febuxostat son inhibidores de la xantina oxidasa, que actúan sobre todo al disminuir la producción de ácido úrico. Pegloticasa funciona al aumentar la excreción renal de ácido 931 booksmedicos.org  booksmedicos.org úrico; sin embargo, es una infusión intravenosa. 38.10 Un hombre de 64 años de edad se presenta con signos y síntomas de una exacerbación gotosa aguda. ¿Qué estrategia es menos probable que mejore de forma aguda sus síntomas y dolor por gota? A. Naproxeno B. Colchicina C. Probenecid D. Prednisona Respuesta correcta = C. Probenecid es un agente uricosúrico indicado para reducir las concentraciones séricas de urato para prevenir las crisis de gota. No está indicado durante las exacerbaciones agudas de gota y no debe iniciarse sino hasta la resolución de la crisis aguda. Naproxeno, colchicina y prednisona representan todas opciones de tratamiento viables que reducen de forma aguda el dolor y la inflamación relacionados con las crisis de gota agudas. 932 booksmedicos.org