Farmacología de la angina PDF

booksmedicos.org I. GENERALIDADES La enfermedad aterosclerótica de las arterias coronarias, también conocida cono arteriopatía coronaria o cardiopatía isquémica, es la causa más frecuente de mortalidad a nivel mundial. Las lesiones ateroscleróticas en las arterias coronarias pueden obstruir el flujo...

booksmedicos.org I. GENERALIDADES La enfermedad aterosclerótica de las arterias coronarias, también conocida cono arteriopatía coronaria o cardiopatía isquémica, es la causa más frecuente de mortalidad a nivel mundial. Las lesiones ateroscleróticas en las arterias coronarias pueden obstruir el flujo de sangre, conduciendo a un desequilibrio en el suministro y la demanda de oxígeno del miocardio y una demanda que se presenta como angina estable o un síndrome coronario agudo (infarto al miocardio o angina inestable). Los espasmos del músculo liso vascular también pueden impedir el flujo de sangre al corazón, lo que reduce la perfusión y causa isquemia y dolor anginoso. La angina de pecho típica es un dolor aplastante, súbito y severo en el pecho que puede irradiarse al cuello, mandíbula, espalda y brazos. Todos los pacientes con cardiopatía isquémica y angina deben recibir tratamiento médico dirigido en las directrices con énfasis en las modificaciones al estilo de vida (suspensión del tabaquismo, actividad física, manejo del peso) y manejo de factores de riesgo modificables (hipertensión, diabetes, dislipidemia) para reducir la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares. Los medicamentos usados para el manejo de la angina estable se resumen en la figura 201. 486 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 20-1 Resumen de los fármacos antianginosos. II. TIPOS DE ANGINA La angina de pecho tiene tres patrones: 1) angina estable, inducida por esfuerzo, clásica o típica; 2) angina inestable y 3) angina de Prinzmetal, variante vasoespástica o en reposo. Son causados por combinaciones variables de aumento de la demanda de oxígeno miocárdico y disminución de la perfusión miocárdica. A. Angina estable, angina inducida por esfuerzo, angina clásica o típica La angina de pecho clásica o típica es la forma más frecuente de angina. Suele caracterizarse por una sensación pasajera de ardor, pesantez u opresión en el tórax. Algunos episodios isquémicos pueden presentarse de forma “atípica”, con fatiga extrema, náusea o diaforesis, en tanto que otros pueden no asociarse con ningún síntoma (angina silenciosa) las presentaciones atípicas son más frecuentes en mujeres, pacientes diabéticos y las personas de edad avanzada. La angina clásica se debe a la reducción de la perfusión coronaria debido a una obstrucción fija de una arteria coronaria producida por aterosclerosis. El aumento de la demanda de oxígeno miocárdico, como la producida por la actividad física, estrés 487 booksmedicos.org booksmedicos.org emocional o excitación, o cualquier otra causa de aumento de la carga de trabajo cardiaca (figura 20-2) puede inducir isquemia. La angina de pecho típica se alivia sin demora con reposo o nitroglicerina. Cuando el patrón del dolor precordial y la cantidad de esfuerzo necesaria para desencadenar el dolor torácico no varían con el tiempo, la angina se denomina “angina estable”. B. Angina inestable La angina inestable es un dolor torácico que ocurre con una frecuencia, duración e intensidad en aumento y que puede ser precipitado por un esfuerzo progresivamente menor. Cualquier episodio de angina en reposo mayor de 20 minutos, cualquier angina de nuevo inicio, cualquier angina en incremento (crescendo) o incluso el desarrollo repentino de disnea es sugerente de angina inestable. Los síntomas no se alivian por el reposo o con nitroglicerina. La angina inestable es una forma de síndrome coronario agudo y requiere de ingreso al hospital y un tratamiento más intensivo para evitar la progresión a infarto de miocardio y la muerte. C. Angina de Prinzmetal, variante, vasoespástica o en reposo La angina de Prinzmetal es un patrón poco frecuente de angina episódica que ocurre en reposo y se debe a una disminución del flujo de sangre al músculo cardiaco causado por espasmo de las arterias coronarias. Aunque los individuos con esta forma de angina pueden tener aterosclerosis coronaria significativa, las crisis de angina no tienen relación con la actividad física, la frecuencia cardiaca o la presión arterial. La angina de Prinzmetal por lo general responde sin demora a los venodilatadores coronarios, como nitroglicerina y bloqueadores de los canales de calcio. D. Síndrome coronario agudo El síndrome coronario agudo es una urgencia que suele resultar de la rotura de una placa aterosclerótica y una trombosis parcial o completa de una arteria coronaria. Si el trombo ocluye la mayoría de los vasos sanguíneos y si la oclusión no se trata, la consecuencia puede ser necrosis del músculo cardiaco: El infarto de miocardio (necrosis) se tipifica por aumentos en las concentraciones séricas de biomarcadores como troponinas y creatina cinasa. El síndrome coronario agudo puede presentarse como infarto de miocardio con elevación del segmento ST, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST o como angina inestable. [Nota: en la angina inestable, no hay aumentos en los biomarcadores de necrosis miocárdica]. III. ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO Suelen usarse cuatro tipos de fármacos, ya sea usados solos o en combinación, para el manejo de los pacientes con angina estable: β-bloqueadores, bloqueadores de los canales de calcio, nitratos orgánicos y el fármaco bloqueador de los canales de sodio, ranolazina (figura 20-1). Estos agentes ayudan a equilibrar la demanda y el suministro de oxígeno cardiaco al afectar la presión arterial, el retorno venoso, la frecuencia cardiaca y la contractilidad. En la figura 20-3 se resume el tratamiento de la angina en pacientes con enfermedades concomitantes y en la figura 20-4 se proporciona un algoritmo de tratamiento para pacientes con angina estable. 488 booksmedicos.org booksmedicos.org 489 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 20-2 Flujo de sangre en una arteria coronaria parcialmente bloqueada con placas ateroescleróticas. Figura 20-3 Tratamiento de angina en pacientes con enfermedades concomitantes. EPOC = enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Figura 20-4 Algoritmo de tratamiento para mejorar los síntomas en pacientes con angina estable. IV. BLOQUEADORES β-ADRENÉRGICOS Los bloqueadores β-adrenérgicos disminuyen las demandas de oxígeno del miocardio 490 booksmedicos.org booksmedicos.org al bloquear los receptores β1, lo que resulta en una disminución de la frecuencia cardiaca, la contractilidad, el gasto cardiaco y la presión arterial. Estos agentes reducen la demanda de oxígeno miocárdico durante el esfuerzo y en reposo. Como tal, pueden reducir tanto la frecuencia como la gravedad de las crisis de angina. Los β-bloqueadores pueden usarse para aumentar la duración y tolerancia del ejercicio en pacientes con angina inducida por el esfuerzo. Los β-bloqueadores se recomiendan como el tratamiento antianginoso inicial en todos los pacientes a menos que esté contraindicado. [Nota: la excepción a la regla es la angina vasoespástica, en la que los β-bloqueadores son ineficaces y en realidad pueden empeorar los síntomas]. Los βbloqueadores reducen el riesgo de muerte e infarto de miocardio en pacientes que han sufrido un infarto de miocardio previo y también disminuyen la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de expulsión reducida. Los agentes con actividad simpaticomimética intrínseca como pindolol deben evitarse en pacientes con angina y en aquellos con antecedentes de infarto de miocardio. Propranolol es el prototipo para esta clase de compuestos, pero no es cardioselectivo (véase el capítulo 7). Así, se prefieren otros β-bloqueadores, como metoprolol y atenolol. [Nota: todos los β-bloqueadores son no selectivos a dosis elevadas y pueden inhibir los receptores β2]. Los β-bloqueadores deben evitarse en pacientes con bradicardia grave; sin embargo, pueden usarse en pacientes con diabetes, enfermedad vascular periférica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, siempre y cuando se vigilan de cerca. Los β-bloqueadores no selectivos deben evitarse en pacientes con asma. [Nota: es importante no desconti nuar el tratamiento con β-bloqueadores de forma abrupta. La dosis debe ajustarse de forma gradual a lo largo de 2 a 3 semanas para evitar la angina de rebote, el infarto de miocardio e hipertensión]. V. BLOQUEADORES DE LOS CANALES DE CALCIO El calcio es esencial para la contracción muscular. La entrada de calcio aumenta en la isquemia debido a la despolarización de membrana que produce la hipoxia. A su vez, promueve la actividad de varias enzimas que consumen ATP, con lo que se agotan las reservas de energía y empeora la isquemia. Los bloqueadores de los canales de calcio protegen los tejidos al inhibir la entrada de calcio a las células de músculo liso y cardiaco de los lechos arteriales coronarios y sistémicos. Todos los bloqueadores de los canales de calcio son, por lo tanto, vasodilatadores arteriolares que causan una disminución en el tono del músculo liso y la resistencia vascular. Estos agentes afectan de forma primaria la resistencia del músculo liso arteriolar coronario y periférico. En el tratamiento de la angina inducida por el esfuerzo, los bloqueadores de los canales de calcio reducen el consumo de oxígeno miocárdico al disminuir la resistencia vascular, con lo que reducen la poscarga. Su eficacia en la angina vasoespástica se debe a la relajación de las arterias coronarias. [Nota: verapamilo afecta sobre todo el miocardio, en tanto que amlodipina ejerce un mayor efecto sobre el músculo liso en la vasculatura periférica. Diltiazem tiene acciones intermedias]. Todos los bloqueadores de los canales de calcio reducen la presión arterial. A. Bloqueadores de los canales de calcio tipo dihidropiridina 491 booksmedicos.org booksmedicos.org Amlodipina, una dihidropiridina oral, tiene un efecto mínimo sobre la conducción cardiaca y funciona sobre todo como un vasodilatador arteriolar. El efecto vasodilatador de amlodipina es útil en el tratamiento de la angina variante causada por espasmos coronarios espontáneos. Nifedipina es otro agente en esta clase; suele administrarse como una formulación oral de liberación extendida. [Nota: las dihidropiridinas de acción breve deben evitarse en la arteriopatía coronaria debido a evidencia de aumento de la mortalidad después de un infarto de miocardio y un aumento en el infarto de miocardio agudo en pacientes hipertensos]. B. Bloqueadores de los canales de calcio tipo no dihidropiridina Verapamilo hace más lenta la conducción auriculoventricular de forma directa y disminuye la frecuencia cardiaca, la contractilidad, la presión arterial y la demanda de oxígeno. Verapamilo tiene mayores efectos inotrópicos negativos que amlodipina, pero es un vasodilatador más débil. Verapamilo está contraindicado en pacientes con una función cardiaca deprimida preexistente o anormalidades de la conducción AV. Diltiazem también hace más lenta la conducción AV, disminuye la velocidad de disparo del marcapasos del nodo sinusal y es también un vasodilatador de la arteria coronaria. Diltiazem puede aliviar el espasmo de la arteria coronaria y es particularmente útil en pacientes con angina variante. Los bloqueadores de los canales de calcio no dihidropiridina pueden empeorar la insuficiencia cardiaca debido a su efecto inotrópico negativo y su uso debe evitarse en esta población. VI. NITRATOS ORGÁNICOS Estos compuestos causan una reducción en la demanda de oxígeno miocárdico, seguida por el alivio de los síntomas. Son efectivos en la angina estable, inestable y variante. A. Mecanismo de acción Los nitratos orgánicos relajan el músculo liso vascular por su conversión intracelular a iones de nitrito y después a óxido nítrico, que a su vez activa al guanilato ciclasa y aumenta la síntesis de guanosin monofosfato cíclico (GMPc). La elevación del GMPc a la larga conduce a desfosforilación de la cadena ligera de miosina, lo que resulta en relajación del músculo liso vascular (figura 20-5). Los nitratos como nitroglicerina causan dilatación de las grandes venas, lo que reduce la precarga (retorno venoso al corazón) y por lo tanto reduce el trabajo del corazón. Los nitratos también dilatan la vasculatura coronaria, proporcionando un aumento de la irrigación sanguínea al músculo cardiaco. B. Farmacocinética Los nitratos difieren en su inicio de acción y velocidad de eliminación. El inicio de acción varía de 1 minuto para nitroglicerina hasta 30 minutos para mononitrato de isosorbida (figura 20-6). Nitroglicerina sublingual, disponible en formulación de tableta o aerosol, es el fármaco de elección para promover el alivio de una crisis de angina precipitada por el ejercicio o el estrés emocional. Todos los pacientes deben tener nitroglicerina a la mano para tratar crisis agudas de angina. El metabolismo de 492 booksmedicos.org booksmedicos.org primer paso significativo de nitroglicerina ocurre en el hígado. Por lo tanto, suele administrarse a través de la vía sublingual y transdérmica (parche o ungüento), con lo que se evita el efecto de primer paso hepático. Mononitrato de isosorbida debe su mejor biodisponibilidad y larga duración de acción a su estabilidad contra la degradación hepática. Dinitrato de isosorbida oral pasa por desnitración de dos mononitratos, ambos de los cuales poseen actividad antianginosa. Figura 20-5 Efectos de nitratos y nitritos sobre el músculo liso. GMPc = guanosin 3′,5′-monofosfato cíclico. C. Efectos adversos La cefalea es el efecto adverso más frecuente de los nitratos. Las dosis elevadas de nitratos también pueden causar hipotensión postural, rubor facial y taquicardia. Los inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5 como sildenafilo potencian la acción de los nitratos. Para evitar la hipotensión peligrosa que puede ocurrir, esta combinación está contraindicada. La tolerancia a las acciones de los nitratos se desarrolla rápidamente a medida que los vasos sanguíneos se desensibilizan a la vasodilatación. La tolerancia puede superarse al proporcionar un “intervalo libre de nitratos” al día para restaurar la sensibilidad al fármaco. El intervalo libre de nitrato de 10 a 12 horas suele tomarse durante la noche cuando la demanda de oxígeno miocárdico disminuye. Sin embargo, la angina variante empeora temprano por la mañana, tal vez por los brotes circadianos de catecolamina. Por lo tanto, el intervalo libre de nitrato en las pacientes con angina variante debe ocurrir ya avanzada la tarde. Los parches de nitroglicerina se utilizan durante 12 horas y después se retiran por 12 horas para proporcionar el intervalo libre de nitrato. VII. BLOQUEADOR DE LOS CANALES DE SODIO Ranolazina inhibe la fase tardía de la corriente de sodio (INa tardía), mejorando la ecuación de suministro y demanda de oxígeno. La inhibición de INa tardía reduce la sobrecarga de sodio y calcio intracelular, con lo que mejora la función diastólica. Ranolazina tiene propiedades antianginosas así como antiarrítmicas. Se usa más a menudo en pacientes en quienes han fracasado otros tratamientos antianginosos. Los efectos antianginosos de ranolazina son considerablemente menores en mujeres que en hombres. El motivo de esta diferencia en su efecto se desconoce. Ranolazina se metaboliza extensamente en el hígado, sobre todo por la familia de CYP3A4 y también por CYP2D6. También es un sustrato de P-glucoproteína. Como tal, ranolazina está sujeta a numerosas interacciones farmacológicas. Además, ranolazina puede prolongar el intervalo QT y debe evitarse con otros fármacos que causan 493 booksmedicos.org booksmedicos.org prolongación del intervalo QT. La figura 20-17 proporciona un resumen de las características de los fármacos antianginosos. Figura 20-6 Tiempo hasta el efecto y la duración máximos para algunas preparaciones comunes de nitratos orgánicos. 494 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 20-7 Resumen de las características de los fármacos antianginosos. CYP = citocromo P450; ASI = actividad simpaticomimética intrínseca; PDE5 = fosfodiesterasa tipo 5. Preguntas de estudio Elija la MEJOR respuesta. 20.1 ¿Cuál de los siguientes describe mejor a la angina estable? A. Angina que ocurre con mayor frecuencia o con progresivamente menos ejercicio o estrés que antes. B. Angina debido a espasmo de las arterias coronarias. C. Angina debido a aumento de la demanda miocárdica que es reproducible y se alivia por el reposo o nitroglicerina. D. Dolor de angina acompañado por aumentos en los biomarcadores séricos de necrosis del miocardio. Respuesta correcta = C. Cuando el patrón de dolor precordial y la cantidad de esfuerzo necesaria para desencadenar el dolor torácico no varían con el tiempo, la angina se denomina “angina estable”. 20.2 ¿Qué medicamento debe prescribirse para todos los pacientes de angina para tratar una crisis aguda? A. Dinitrato de isosorbida B. Parche de nitroglicerina C. Tableta sublingual o aerosol de nitroglicerina D. Ranolazina Respuesta correcta = C. Las otras opciones no proporcionan alivio pronto de la angina y no deben usarse para tratar una crisis aguda. 495 booksmedicos.org booksmedicos.org 20.3 ¿Cuál de las siguientes instrucciones es importante comunicar al paciente que recibe una prescripción para el parche de nitroglicerina? A. Aplicar el parche al inicio de los síntomas de angina para un alivio rápido. B. Retirar el parche viejo después de 24 horas de uso, después aplicar inmediatamente el siguiente parche para prevenir cualquier dolor de irrupción de la angina. C. No usar nitroglicerina sublingual en combinación con el parche. D. Tener un intervalo libre de nitratos de 10 a 12 horas cada día para prevenir el desarrollo de tolerancia a nitratos. Respuesta correcta = D. Los intervalos libres de nitrato ayudan a prevenir el desarrollo de tolerancia a nitratos. La nitroglicerina sublingual debe usarse para tratar la angina de irrupción debido a su rápido inicio de acción; la nitroglicerina transdérmica tiene un inicio de acción retrasado. 20.4 A un hombre de 64 años de edad se le prescribió atenolol y nitroglicerina sublingual después de su hospitalización reciente por angina inestable. ¿Cuál de sus medicamentos actuales debe descontinuar? A. Sildenafilo B. Amlodipina C. Metformina D. Lisinoprilo Respuesta correcta = A. Sildenafilo y otros inhibidores de PDE-5 pueden potenciar los efectos vasodilatadores de los nitratos y causar una caída insegura de la presión arterial. El uso concomitante de los nitratos e inhibidores de PDE-5 debe evitarse. 20.5 ¿Cuál de los siguientes clasifica correctamente los bloqueadores de los canales de calcio de los más activos sobre el miocardio a los más activos a nivel periférico? A. Diltiazem, amlodipina, verapamilo B. Verapamilo, diltiazem, nifedipina C. Nifedipina, verapamilo, diltiazem D. Amlodipina, diltiazem, verapamilo Respuesta correcta = B. Verapamilo tiene los efectos inotrópicos más negativos, nifedipina es un vasodilatador periférico y diltiazem tiene acciones intermedias tanto sobre el miocardio como los canales de calcio periféricos. 20.6 Un hombre de 76 años de edad con hipertensión no controlada está experimentando dolor de angina típico que se alivia con el reposo y nitroglicerina sublingual. Tiene presión arterial elevada (178/92 mm Hg) y una frecuencia cardiaca baja (54 lpm). ¿Cuál es el tratamiento más apropiado para su angina en este momento? A. Ranolazina B. Verapamilo C. Metoprolol D. Amlodipina Respuesta correcta = D. Amlodipina es la mejor opción debido a que mejora la angina demás de ayudar a controlar la presión arterial, sin reducir todavía más la frecuencia cardiaca. Añadir verapamilo o metoprolol puede empeorar la bradicardia. Ranolazina puede ayudar a la angina, pero no mejora la hipertensión. 20.7 Un hombre de 65 años de edad experimenta crisis de angina descontrolada que limita su capacidad para realizar quehaceres domésticos. Está cumpliendo con una dosis maximizada de β-bloqueador con una baja frecuencia cardiaca y presión arterial baja. No puede tolerar un aumento de mononitrato de isosorbida debido a cefalea. ¿Cuál es el más apropiado para agregar a su tratamiento antianginoso? A. Nifedipina B. Aspirina C. Ranolazina D. Verapamilo 496 booksmedicos.org booksmedicos.org Respuesta correcta = C. Ranolazina es la mejor respuesta. La presión arterial del paciente es baja y verapamilo y nifedipina pueden hacer que la presión arterial baje aún más. Verapamilo también puede disminuir la frecuencia cardiaca. Ranolazina puede usarse cuando otros agentes están maximizados, en particular cuando la presión arterial está bien controlada. El paciente necesitará un ECG de base y estudios de laboratorio para asegurar el uso seguro de este medicamento. 20.8 Un hombre de 62 años de edad con cardiopatía isquémica se queja de dolor de angina que ha estado empeorando de forma progresiva en los últimos 30 minutos a pesar del uso de nitroglicerina. ¿Cuál de los siguientes es el mejor curso de acción? A. Cambiar nitroglicerina a un nitrato de acción prolongada. B. Iniciar metoprolol. C. Iniciar ranolazina. D. Referirlo a la sala de urgencia más cercana para su evaluación inmediata. Respuesta correcta = C. La angina in crescendo es indicativa de angina inestable que requiere evaluación inmediata. 20.9 ¿Qué es correcto en relación con el tratamiento antianginoso en pacientes con insuficiencia cardiaca con una fracción de expulsión reducida? A. Los β-bloqueadores se han relacionado con reducción de la mortalidad. B. Los bloqueadores de los canales de calcio tipo dihidropiridina deben evitarse. C. Los β-bloqueadores con actividad simpaticomimética intrínseca se prefieren a aquellos sin actividad simpaticomimética intrínseca. D. Los bloqueadores de los canales de calcio no dihidropiridina deben usarse en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de expulsión reducida que no pueden tolerar los β-bloqueadores. Respuesta correcta = A. Los β-bloqueadores han mostrado que reducen la mortalidad en la insuficiencia cardiaca con una fracción de expulsión reducida, pero los β-bloqueadores con actividad simpaticomimética intrínseca deben evitarse en estos pacientes. Los bloqueadores de los canales de calcio tipo dihidropiridina pueden usarse en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de expulsión reducida, pero los bloqueadores de los canales de calcio no dihidropiridina deben evitarse debido a efectos inotrópicos negativos. 20.10 Una mujer de 45 años de edad con diabetes tipo 1 ha sido diagnosticada con angina de Prinzmetal. ¿Cuál de los siguientes es correcto en relación con el manejo de la angina en esta paciente? A. Los β-bloqueadores son el tratamiento de elección pero deben evitarse debido a su diabetes. B. Nitroglicerina no es benéfica para este tipo de angina. C. Debe aconsejársele que tome nitroglicerina antes de la actividad física para prevenir los síntomas. D. Felodipina será más efectiva que verapamilo. Respuesta correcta = D. La angina de Prinzmetal o vasoespástica responde bien a los vasodilatadores, incluyendo el bloqueador de los canales de calcio tipo dihidropiridina, felodipina. Verapamilo es un vasodilatador leve. Los beta-bloqueadores pueden usarse con precaución en pacientes con diabetes, pero estos fármacos son opciones menos efectivas para la angina de Prinzmetal. Los nitratos también son efectivos, pero la angina de Prinzmetal es provocada por vasoespasmo de la arteria coronaria más que por actividad física. 497 booksmedicos.org