Patogenesi dell'infezione batterica PDF

Lezione 4, 04/10/2024 PATOGENESI DELL’INFEZIONE BATTERICA Di seguito si trova il processo attraverso il quale avviene il danno ad un tessuto che porta alla malattia infettiva ed infatti la sola infezione non è malattia, per essere definita tale deve esserci anche un danno. Il pro...

Lezione 4, 04/10/2024 PATOGENESI DELL’INFEZIONE BATTERICA Di seguito si trova il processo attraverso il quale avviene il danno ad un tessuto che porta alla malattia infettiva ed infatti la sola infezione non è malattia, per essere definita tale deve esserci anche un danno. Il processo infettivo prevede diverse FASI: (per potersi infettare è prima necessario entrare in contatto con l’agente patogeno) 1. Attacco alle mucose: questo è reso possibile da tutto quello che aumenta l’adesività del batterio ed è fondamentale per poter rendere un batterio patogeno. Un batterio si associa ad una patologia di un determinato organo o tessuto in modo estremamente selettivo e questo è dovuto al fatto che il batterio esprime delle adesine specifiche per incastrarsi e aderire a quel determinato organo. 2. Colonizzazione: quando il batterio incomincia a crescere e a stabilizzarsi. Un batterio deve guadagnarsi il posto e prima di tutto compete con le specie commensali di quel determinato organo o tessuto che vuole colonizzare. Successivamente deve sopravvivere al sistema immunitario e può utilizzare quello che è definito come mimetismo antigenico, ovvero un meccanismo per eludere il sistema immunitario dell’ospite perché alcuni batteri hanno strutture di superficie molto simili ad antigeni presenti in cellule dell’ospite. Ad esempio lo streptococco ha la capsula con l’acido ialuronico. 3. Moltiplicazione: una volta che il terreno diventa suo può iniziare a moltiplicarsi ed attuare la fase di infezione. Mentre si moltiplica può rilasciare nell’ospite delle tossine (ad esempio LPS) che causano la sintomatologia specifica per quella determinata malattia infettiva. 4. Invasione: infatti, lo scopo dell’infezione non è rimanere nel sito primario ma vuole diffondere ed arrivare negli strati profondi dell’organo fino al torrente ematico, utilizzando degli enzimi specifici che distruggono la matrice extracellulare. Alcuni esempi sono la collagenasi, che colpisce il collagene, e la ialuronidasi, che colpisce invece l’acido ialuronico. FASE DI ADESIONE L’individuo deve inizialmente esporsi ed entrare in contatto con l’agente patogeno. Successivamente il batterio entra all’interno dell’ospite e può aderire al tessuto quando trova sulla sua superficie degli specifici recettori che aderiscono perfettamente alle adesine del batterio stesso. Ogni batterio in base alle adesine che esprime può infettare specifici tessuti e organi, determina il tropismo del batterio detto anche spettro d’ospite, ovvero ogni patogeno è specializzato per infettare uno specifico organo. Il tropismo inoltre determina anche una diversa via di trasmissione, ovvero come viene trasmetto il patogeno, a seconda del patogeno considerato. Le adesine possono essere: delle glicoproteine o delle lipoproteine Alcuni esempi di adesine, ovvero le molecole che permettono ad un batterio di aderire ad una specifica superficie, sono: Proteine dei pili dei Gram - Acidi teicoici e proteine della parete dei Gram + Polisaccaridi della capsula 1 Le adesine sono importanti perché determinano il tropismo, ovvero la capacità di un batterio di aderire ed infettare un determinato tessuto, oltre a questo determinano anche se un batterio è patogeno oppure no. In particolare posso trasformare un batterio da non patogeno a patogeno, infatti grazie ai plasmidi i batteri sono in grado di trasmettere la capacità di diventare patogeno. Alcuni batteri che normalmente non sono patogeni lo possono diventare quando vengono a contatto con batteri che lo sono imparando ad esprimere questi fattori di virulenza (aggressine). Adesine e fattori di virulenza sono espressi dai batteri grazie a plasmidi, i quali aumentano la virulenza e quindi il grado di patogenicità di un batterio rendendolo quindi patogeno. Fattori di virulenza (aggressine) Sostanze che promuovono la crescita batterica contrastando le difese dell’ospite. Tra i fattori di virulenza troviamo: 1. Capsula: inibisce la fagocitosi e dà la capacità ai batteri di sopravvivere all’interno dei fagociti 2. Catalasi e superossidodismutasi: sono enzimi batterici che inibiscono il sistema perossidasico 3. Coagulasi: precipita il fibrinogeno intorno al batterio e dà la resistenza alla fagocitosi (un esempio sono gli stafilococchi) 4. Ialuronidasi e collagenasi: degradano la matrice extracellulare favorendo quindi la diffusione dell’infezione 5. Streptochinasi: prodotta dagli streptococchi TOSSINE Tutte le tossine possono essere distinte in: - Endotossina (LPS): questa tossina viene rilasciata dai batteri Gram- quando la sua parete si disgrega perché LPS è una componente della parete che si libera dal corpo del batterio quando va incontro alla morte. - Esotossine: vengono prodotte dai batteri durante la loro fase di vita e vengono rilasciate sia dai batteri Gram+ che da quelli Gram-. ENDOTOSSINE Prodotte dai Gram –, i quali infatti nella membrana esterna hanno una struttura asimmetrica (fosfolipide all’interno e LPS all’esterno) La porzione tossica dell’LPS è il lipide A e pertanto è di natura lipidica, in particolare è un glicolipide Sono termostabili: non le posso detossificare con il calore e farle diventare delle anatossine Vengono liberate soltanto se vi è la lisi del batterio 2  Non presentano porzioni antigeniche: sono dei lipidi e quindi non sono neutralizzabili tramite anticorpi Tutte le endotossine hanno gli stessi effetti L’interno della microflora intestinale è composto da tanti Gram-, questi ad un certo punto muoiono e quando lo fanno rilasciano LPS e questo va bene perché basse quantità di LPS mantengono il nostro sistema immunitario stimolato. Quando invece è presente troppo LPS questo provoca diversi effetti soprattutto a livello del sistema cardiocircolatorio e la febbre. Effetti delle endotossine Attivazione del complemento che forma i trombi Vasodilatazione periferica che causa l’ipertensione e quindi la stasi ematica Aumento del metabolismo proteico Stimolazione dei linfociti T Pirogenicità (induzione della febbre): induzione dei macrofagi a liberare dei mediatori cellulare/mediatori dell’infiammazione in particolare il TNF ALFA, una citochina pro infiammatoria, e IL1 che è una interleuchina. Essendo LPS molto diffuso nel nostro ambiente è importante che tutti i farmaci iniettabili nel nostro organismo non abbiano LPS e il test di verifica che viene effettuato è il LAL test che rileva la presenza di LPS in un determinato farmaco. Le esotossine sono delle tossine di natura proteica, prodotte sia dai Gram + che dai Gram –, e vengono rilasciate attivamente dalla cellula viva. Queste capacità vengono acquisite/trasmesse da un batterio ad un altro grazie a meccanismi di scambio genetico che sono possibili per la presenza dei plasmidi. I batteri hanno i loro virus che li infettano: i batteriofagi (detti anche fagi). Il meccanismo consiste nel fatto che un virus infetta un batterio e facendo ciò può portargli delle informazioni genetiche che derivano da altri batteri che ha infettato precedentemente veicolando così lo scambio di materiale genetico. Se questo materiale genetico di origine batterica codifica per una tossina il nuovo batterio che viene infettato impara ad esprimere quest’ultima. Questa capacità del batterio prende il nome di CONVERSIONE LISOGENICA ovvero quando il batteriofago temperato, cioè un batteriofago che convive con il batterio che infetta senza portarlo a lisi, si integra dentro il 3 cromosoma batterico sotto forma di profago anche il batterio diventa in grado di esprimere la tossina che viene portata dal fago stesso. Queste tossine sono ad elevato potere antigenico e infatti danno la sintomatologia legata ad un’infiammazione ed una risposta immunitaria estremamente elevata. Le anatossine, essendo di natura proteica, si possono ridurre nella loro forma non tossica che ne preserva la struttura, così che il nostro sistema immunitario può riconoscerle, ma perdendo l’effetto tossico e dannoso che avrebbero sul nostro organismo vengono sfruttati per produrre vaccini. Ecco che quindi contro le endotossine ho dunque una doppia possibilità: - Immunizzazione attiva: tramite somministrazione di vaccini. - Immunizzazione passiva: utilizzando degli antisieri, contenenti anticorpi preformati. Meccanismi d’azione delle esotossine Le esotossine possono essere: 1. Esotossine citossiche/citolitiche 2. Esotossine pantrope 3. Esotossine enterotossiche 4. Esotossine neurotrope CITOLITICHE Lisano le cellule dell’organismo. Vanno a creare delle sorte di pori sulla membrana cellulare, in tal modo non si ha più controllo di ciò che entra e ciò che esce (ioni, acqua, ecc.) e la cellula è indotta alla morte. Comprendono le emolisine, che distruggono gli eritrociti, e le leucocidine, che distruggono i leucociti. Alcuni esempi sono tossina alpha di S. Aureus, la quale provoca formazione di pori e lisi della cellula, oppure la tossina alpha di C. Perfringens, che danneggia la membrana degradandola e portando di conseguenza alla morte la cellula. PANTROPE Hanno un effetto molto diffuso: esso, infatti, agisce sulla sintesi proteica che ha il compito di produrre le proteine che sono essenziali per la vita della cellula. Inibiscono la sintesi proteica nel meccanismo di traduzione quando deve intervenire l’EF2 che viene inibito da queste tossine e di conseguenza viene bloccato il processo di sintesi. Alcuni esempi di tossine sono: Tossina difterica, Pseudomonas Aeruginosa e Shigella Dysenteriae che bloccano il fattore EF2 necessario per la sintesi di polipeptidi ribosomiali. ENTEROTOSSICHE Hanno effetto a livello intestinale creando una modifica nello scambio idrico e di elettroliti fra le cellule ed il lume intestinale. Questa è una zona di assorbimento grazie agli enterociti ed è finemente regolato da pompe protoniche che portano dentro e fuori gli ioni e di conseguenza acqua e proteine. Le tossine enterotossiche vanno a danneggiare questo sistema causando malassorbimenti con rilascio di ioni dalla cellula al lume intestinale. Questo provoca un richiamo di acqua che va a diluire la concentrazione ionica nel lume intestinale. Questo processo causa diarrea e dissenteria. Ad esempio, E. Coli, Vibrio Cholerae vanno proprio a modificare l’equilibrio elettrolitico con la conseguente perdita di molti liquidi nei pazienti affetti. 4 NEUROTROPE Funzionano a livello del sistema nervoso, hanno affinità per SNC o SNP. Agiscono inibendo la trasmissione dell’impulso nervoso a livello della giunzione neuro-muscolare. Queste tossine si dividono in: esotossina botulinica ed esotossina tetanica L’Esotossina botulinica: prodotta da Clostridium Botulinum, agisce a livello del sistema nervoso periferico inibendo la liberazione di acetilcolina a livello della giunzione neuromuscolare. L’acetilcolina serve a dare contrazione ed in sua assenza il muscolo rimarrà flaccido, non è più possibile la contrazione causando quindi una paralisi flaccida. I problemi maggiori sono quando questo blocco interessa i due muscoli più importanti del nostro corpo: cuore e diaframma. Bastano concentrazioni bassissime di questa tossina affinché possa avere un effetto mortale. (1g può uccidere 10 milioni di persone). Tende a contaminare gli alimenti. Nel caso vi fosse contaminazione è possibile ricorrere all’antisiero.. Es. Esotossina tetanica: prodotta da Clostridium Tetani, per la quale si è sottoposti a vaccino a valenza decennale. Agisce a livello del sistema nervoso centrale bloccando la liberazione di neurotrasmettitori inibitori rimanendo quindi in uno stato di contrazione: paralisi spastica. Anche qui il problema maggiore sovviene quando si ha il blocco di cuore e diaframma. SUPERANTIGENI Alcune esotossine hanno un elevato potere antigenico e vengono definite dei superantigeni che sono proteine che inducono una potente risposta immunitaria perché sono in grado di by-passare il meccanismo la presentazione dell’antigene. In tutte le proteine normalmente gli antigeni vengono caricati su dalle molecole le MHC e presentate ai linfociti T. I superantigeni sono in grado di stimolare direttamente i linfociti T senza dover presentare l’antigene, senza doversi legare alle molecole MHC, provocando quindi una forte risposta immunitaria. Ogni persona esprime le sue molecole MHC tutti noi presentiamo gli antigeni in modo diverso ecco perché reagiamo in modo diverso a vaccini farmaci etc. 5  ANTIBIOTICI Gli antibatterici sono i farmaci che combattono contro i batteri e si dividono in antibiotici, sostanza antibatterica naturale prodotta da microrganismi, chemioterapico, antibatterico prodotto per sintesi, tra i due quindi cambia solo la loro natura. I farmaci antibatterici possono svolgere una diversa azione: - BATTERIOSTATICA: agisce inibendo la moltiplicazione batterica, stabilizza la crescita dei batteri attuando quella che viene definita conta batterica. Il legame che si viene quindi a creare è un legame REVERSIBILE (infatti non si lega in maniera fissa alla cellula). - BATTERICIDA: agisce uccidendo i batteri creando quindi un legame irreversibile che porta alla morte del batterio stesso. I target degli antibiotici sono tutte quelle strutture che differenziano i batteri dalle cellule eucariotiche. In questo modo l’antibiotico non danneggia le cellule dell’organismo ma provoca dei danni solo alle cellule batteriche. Esistono 5 categorie/ classi di antibiotici che agiscono con un diverso meccanismo: 1. Sulfamidici 2. Beta-lattamici 3. Inibitori della sintesi proteica: a loro volta suddivisi in aminoglicosidici, tetracicline, macrolidi, cloramfenicolo perché agiscono su unità diverse del ribosoma 4. Inibitori della sintesi degli acidi nucleici: chiloni, rifampicina 5. Polimixine 6 SULFAMIDICI Svolgono un’azione BATTERIOSTATICA. Agiscono come anti-metaboliti (inibiscono l’attività dei metaboliti) competendo per analogia di struttura. Infatti, si sostituiscono all’acido paramino-benzoico (PABA) che è un precursore degli acidi folici, i quali sono indispensabili di nucleotidi d’amminoacidi. La sulfamide si inserisce al posto del PABA e non permette al batterio di sintetizzare l’acido folico così che il batterio non si può più replicare, stabilizzando in questo modo la crescita. Questo è un legame reversibile dopo un po’, infatti, il batterio riacquista la sua capacità di fare acido folico e quindi questo tipo di antibiotico per essere efficiente va somministrato più volte in un paziente. I sulfamidici hanno una tossicità selettiva limitata ai battei. Infatti le cellule animali utilizzano gli acidi folici che sono presenti nella dieta o sintetizzati dai batteri intestinali. Mentre tutti i batteri li devono sintetizzare ad eccezione degli enterococchi che riescono ad utilizzare l’acido folico preformato risultando quindi insensibili ai sulfamidici. Inoltre l’azione dei sulfamidici ha sempre un tempo di latenza necessario perché i batteri esauriscono le riserve di PABA. BETA-LATTAMICI All’interno di questi antibiotici fanno parte: Penicilline (meticillina, ampicillina…) Cefalosporine Carbapenemici Gli antibiotici beta-lattamici possono legare le PBP le quali comprendono enzimi che partecipano alla sintesi della parete batterica. Il legame tra il beta-lattamico e il PBP impedisce il corretto funzionamento delle PBP che porta come conseguenza il fatto che non venga sintetizzata la parete dei batteri, infatti c’è un’inibizione proprio a livello del peptidoglicano, e come conseguenza si avrà la lisi osmotica. Gli antibiotici beta-lattamici possono essere inattivati dalle beta-lattamasi, il quale è un meccanismo di resistenza agli antibiotici perché idrolizzano l’anello beta-lattamico inattivando la penicillina. 7