Dislipidemie: Lezione 26 (12-11-2024) PDF

*Lezione 26, 12-11-2024* **[DISLIPIDEMIE: ]** **β-SITOSTEROLEMIA** La **β-sitosterolemia** è una rara ipercolesterolemia autosomica recessiva causata da mutazioni nei geni *ABCG5* e *ABCG8*, che codificano per proteine coinvolte nel trasporto attivo dei fitosteroli e del colesterolo negli enteroc...

*Lezione 26, 12-11-2024* **[DISLIPIDEMIE: ]** **β-SITOSTEROLEMIA** La **β-sitosterolemia** è una rara ipercolesterolemia autosomica recessiva causata da mutazioni nei geni *ABCG5* e *ABCG8*, che codificano per proteine coinvolte nel trasporto attivo dei fitosteroli e del colesterolo negli enterociti e negli epatociti. La patologia porta a un eccessivo assorbimento e accumulo di fitosteroli e, in alcuni casi, di colesterolo, con conseguente rischio di aterosclerosi precoce e xantomi cutanei. I chilomicroni trasportano i fitosteroli e il colesterolo assorbiti dall'intestino attraverso la circolazione. L'assorbimento di colesterolo e fitosteroli negli enterociti avviene attraverso un canale: **proteina di Niemann NPC1L1**. Questo canale non riesce a distinguere le due forme, quindi, è attivo per tutte e due. I fitosteroli sono usati spesso per ridurre del 5-10% l'assorbimento del colesterolo con integratori (es. Danacol), perché competono per la formazione di questo canale e anche nella formazione delle micelle miste del colesterolo. Grazie a questo canale entra sia colesterolo che fitosterolo, per cui il canale ha preferenza, se questi si accumulano eccessivamente nell'enterocita si apre il canale, formato da un eterodimero composto da due proteine diverse, ma appartenenti alla stessa famiglia delle ATP Binding cassette: ABCG5, ABCG8. Questo canale fa passare preferenzialmente il fitosterolo rispetto al colesterolo. Immaginando una situazione in cui non si abbia la produzione di queste due proteine (ABCG5 e ABCG8), il canale non si formerebbe e si avrebbe accumulo di fitosteroli e colesteroli, soprattutto i fitosteroli, nel sangue. Possiamo considerare i fitosteroli come vitamine, nel senso che le vitamine fanno bene ma esiste anche la tossicità di vitamine per eccesso. I fitosteroli entrano nell'organismo, sono trasportati dal chilomicrone, che nasce negli eritrociti, e se ce n'è un accumulo di fitosteroli in circolo si ha la **β-sitosterolemia**, malattia estremamente rara con altissima variabilità sia di fenotipi che di sintomi.\ I soggetti affetti possono avere: - **Xantomi cutanei**: tipici delle malattie come ipercolesterolemia monogenica e poligenica dati dall'accumulo di fistosteroli nella pelle. - **Ipercolesterolemia**: non frequente. Non si sa bene la causa, si pensa che un motivo possa essere dovuto al canale composto da ABCG5 e ABCG8, il quale farebbe passare anche il colesterolo e, assorbendolo, l'enterocita non potrebbe liberare l'eccesso. - **Aterosclerosi precoce**: per la presenza di ipercolesterolemia. È importante ricordare che i sintomi sono molto variabili, in piccole percentuali e per molti anni la malattia è asintomatica. La **trasmissione** è **recessiva** e la diagnosi avviene attraverso la misurazione di fitosteroli: i valori normali sono \< 1mg/dl mentre nei soggetti malati si hanno valori \> 10 mg/dl.\ La patologia è curabile e i sintomi possono essere attenuati con un farmaco, lo **Ezetimibe,** usato però in associazione con le statine. Il farmaco **Ezetimibe** inibisce selettivamente la proteina di Niemann-Pick NPC1L1, riducendo così l'assorbimento intestinale di colesterolo e fitosteroli, mentre l'associazione con le **statine** riduce la sintesi endogena di colesterolo, diminuendo ulteriormente il rischio di accumulo di steroli e migliorando il profilo lipidico dei pazienti. **IPERTRIGLICERIDEMIE** Displipidemia caratterizzata da un aumento di **trigliceridi** in circolo. Ci sono varie tipologie, ma ne verranno affrontate due: - **Ipertrigliceridemia FAMILIARE**:\ monogenica o poligenica. Si ha un'aumentata produzione e ridotto catabolismo delle **VLDL**, le quali contengono molti trigliceridi, ma sono di origine varie, di origine esogena (ovvero dagli alimenti). I difetti genetici possono essere vari, alcuni coinvolti nel funzionamento della lipoprotein-lipasi, altri nella mutazione del gene che la codifica. - **Sindrome chilomicronemica o ipertrigliciridemia GRAVE o deficit di lipoprotein lipasi:\ **ridotto catabolismo dei chilomicroni. Differenza fondamentale rispetto alla ipertrigliceridemia precedente, anche se il fenotipo è molto simile, infatti in entrambe si ha aumento di trigliceridi in circolo. Le mutazioni genetiche sono simili in entrambe le tipologie, Apolipoproteina C2 o APO-C2, la co-proteina dei chilomicroni che permette l'attivazione della lipoprotein-lipasi. Spesso le ipertrigliceridemie sono associate a **sindrome metabolica associata** (=è un insieme di condizioni come obesità addominale, ipertensione, alti livelli di trigliceridi, basso colesterolo HDL e glicemia elevata che aumentano il rischio di malattie cardiovascolari e diabete) a **insulino resistenza**, che predispone l'individuo ad un alto rischio cardiovascolare, questo perché le cellule del corpo rispondono meno efficacemente all'insulina, un ormone che regola la glicemia. Di conseguenza, il corpo produce più insulina per mantenere i livelli di glucosio nel sangue, ma questo aumenta anche il rischio di accumulo di grassi e problemi cardiovascolari, aggravando la sindrome metabolica.\ La sindrome metabolica si valuta misurando alcuni parametri plasmatici di colesterolo HDL, trigliceridi, pressione arteriosa, circonferenza addominale. La sindrome metabolica può inoltre essere secondaria all'abuso di **alcol**, all'utilizzo di alcuni **medicinali**, all'uso di estrogeni con pillola o **terapia ormonale** sostitutiva data alle donne in menopausa provocano aumento di trigliceridi e lasciano inalterato il colesterolo LDL. Le complicazioni più frequenti sono: - **Rischio cardiovascolare solo su base aterotrombotica**.\ È frequente la formazione di trombi a causa dell'aumento di trigliceridi in circolo. - **Steatosi epatica**\ aumento di grassi nel fegato. Il fegato è estremamente sensibile all'aumento di grassi nel proprio tessuto perché non riesce a metabolizzarli al contrario dell'azione che esegue sul glucosio. L'unico modo per liberarsi dei grassi è produrre lipoproteine spendendo molta energia. Se quindi aumentano i trigliceridi nel sangue aumentano anche nel fegato, e qui sono estremamente tossici. Da questa malattia si passa a steatopatia, forma in cui si ha fibrosi epatica, ovvero la formazione di tessuto cicatriziale, e questo stato può progredire a cirrosi epatica, stato terminale della malattia epatica. - **Pancreatite acuta**\ anche il pancreas è suscettibile all'aumento di trigliceridi. Quando si ha di fronte un paziente con ipertrigliceridemia bisogna sempre controllare fegato e pancreas. I trigliceridi che si accumulano nel pancreas sono tossici. Nelle **ipertrigliceridemie monogeniche** si ha un **aumento maggiore** di trigliceridi rispetto alle poligeniche o alle ipertrigliceridemie secondarie. Differenze tra le due ipertrigliceridemie: - **Familiare**: c'è un aumento della produzione o ridotto catabolismo delle VLDL. C'è un aumento nelle monogeniche di trigliceridi (valori limite di 150mg/dl) arrivando ad un valore di 200-500 mg/dl. E' associata ad una ridotta attività della lipoprotein lipasi, e la manifestazione della monogenica e poligenica è in età adulta e porta spesso a ritardo nella crescita. - Sindrome **chilomicronemica**: associata a ridotto catabolismo di chilomicroni. È data soprattutto da una mutazione della liporotein lipasi, il quale smette di funzionare, oppure non funziona APOC II. Essendo una malattia recessiva ha una frequenza simile all'ipercolesterolemia monogenica, il valore di trigliceridi è maggiore a 1000 mg/dl tanto che il siero diventa opalescente, riflette la luce. Caratterizzata da valori di colesterolo HDL bassi, perche viene a mancare un po' tutto il metabolismo dei lipidi quando viene a mancare la lipoprotein-lipasi. Si manifesta in età pediatrica e con dolore addominale dovuto all'accumulo di grassi nel fegato che lo porta ad ingrossarsi. *Perché, se non si ha più lipoprotein lipasi, (LPL) si hanno trigliceridi elevati?* La **lipoprotein lipasi (LPL)** è un enzima legato alla superficie dell\'endotelio sul lato plasmatico e ha il compito di idrolizzare i trigliceridi contenuti nei chilomicroni. Questo processo libera acidi grassi, che vengono trasportati nel tessuto adiposo o muscolare per essere immagazzinati o utilizzati come fonte di energia. Una volta che la LPL ha idrolizzato i trigliceridi, il chilomicrone diventa un **chilomicrone residuo** (remnant), che ha una vita molto breve nel sangue, circa 5-20 minuti. Per questo, a digiuno, i chilomicroni sono già scomparsi e il colesterolo misurato non include il loro contributo. Anche i trigliceridi presenti nelle VLDL, che sono rilevati a digiuno, hanno una breve emivita nel sangue. Il **chilomicrone residuo** viene poi trasportato al fegato, dove viene ulteriormente degradato. In assenza di LPL, però, i chilomicroni non possono essere convertiti in chilomicroni residui e quindi non vengono catabolizzati. Questo porta a un accumulo di chilomicroni nel sangue e a un forte aumento dei livelli di trigliceridi plasmatici. In condizioni normali, i chilomicroni dovrebbero scomparire dal sangue durante il digiuno; tuttavia, senza LPL, i chilomicroni rimangono presenti anche dopo ore di digiuno. Questa condizione può causare complicazioni cliniche, come **xantomi** (accumuli di grasso nella pelle), **ritardo della crescita**, e anche **aterosclerosi precoce**. Inoltre, quando i livelli di trigliceridi superano i **2000 mg/dl**, aumenta il rischio di sviluppare **pancreatite**. **IPERLIPIDEMIA FAMILIARE COMBINATA** Questa patologia è denominata "combinata" poichè si ha sia un aumento sia di LDL che di VLDL; non si sa bene qual sia il difetto genetico che porta a questa patologia ma ne elenchiamo alcune caratteristiche: - È la dislipidemia più frequente che coinvolge vari geni. - Non si raggiungono valori di trigliceridi come nell'ipertrigliceridemia familiare/grave, come non si raggiungono valori di colesterolo come nell'ipercolesterolemia monogenica, ma arriva circa agli 80 mg/dl. - Rischio di sviluppare malattie coronariche - No xantomi. - Non c'è prima della pubertà. **DISLIPIDEMIA ASSOCIATA AL DIABETE** È associata ad un disturbo nel catabolismo delle lipoproteine, ed è caratterizzata da un aumento di trigliceridi, soprattutto aumento di VLDL, riduzione di colesterolo HDL, mentre i valori di colesterolo LDL rimangono normali. **MALATTIE CAUSATE DA ALTERAZIONI DEI LIVELLI DI COLESTEROLO HDL** La funzione fondamentale dell'HDL è quella di promuovere il trasporto inverso (da periferia a fegato) del colesterolo: prende il colesterolo, si riempie e lo riporta al fegato. Si tratterà nel corso della lezione delle dislipidemie causate da alterazioni del colesterolo HDL: - **DEFICIT FAMILIARE DI APOA-I**: detta anche ipo-α−lipoproteinemia familiare.\ APOA-I è l'apolipoproteina fondamentale e sempre presente nell'HDL, se non c'è APOA-I non c'è HDL e se non c'è HDL non c'è il colesterolo HDL. Per colesterolo HDL si intende il colesterolo presente nell'HDL, ciò non è una misura della quantità di HDL lipoproteina in circolo, è una misura indiretta, si misura il colesterolo HDL, ossia quanto colesterolo c'è in tutte le HDL in circolo. Sarebbe utile sapere quante particelle di HDL si hanno in circolo, e per saperlo si fa una stima attraverso la misura di APOA-I perché si trova in numero circa costante in ognuna delle HDL presenti in circolo. - **MALATTIE DI TANGIER** - **IPERαLIPOROTEINEMIA** **IPO-ALFA-LIPOPROTEINEMIA** **Ipo-alfa-lipoproteinemia** è una condizione caratterizzata da livelli estremamente bassi di **Apolipoproteina A-I (APOA-I)**, che comporta una drastica riduzione dei livelli di colesterolo HDL nel sangue. L'HDL è l'unico tipo di colesterolo di cui è auspicabile un valore elevato, poiché è responsabile del trasporto inverso del colesterolo dai tessuti periferici al fegato per l\'eliminazione. I valori normali di colesterolo HDL sono generalmente **45 mg/dl** negli uomini e **55 mg/dl** nelle donne, ma livelli superiori a questi sono considerati benefici per la salute cardiovascolare. Nella ipo-alfa-lipoproteinemia, i livelli di **APOA-I** scendono a valori inferiori a **5 mg/dl**. In questa condizione, i livelli di **VLDL** e **LDL** rimangono quasi normali, mentre i trigliceridi tendono ad essere leggermente ridotti. L'eziologia della ipo-alfa-lipoproteinemia non è ancora completamente compresa. Per la diagnosi si misura: - La concentrazione di Apoa-1; - La concentrazione di colesterolo HDL; - esame istologico degli xantomi. Sintomi: - Il principale è l'offuscamento della vista e opacità, perché HDL non riesce a prendere il colesterolo dalla retina e questo si accumula provocando danni alla vista. - Xantomi: causati dall'accumulo di colesterolo nelle arterie e nella pelle. - Cardiopatia precoce, soprattutto quando Apoa-1 è molto bassa. Colesterolo si accumula e forma dei cristalli con apoproteine. - Problemi neurosensoriali, amiloidosi. **MALATTIA DI TANGIER** La **malattia di Tangier** è caratterizzata da livelli molto bassi di colesterolo HDL nel sangue ed è causata da una mutazione nel gene che codifica la proteina **ABCA1**, appartenente alla famiglia delle **ATP-binding cassette**. Questa famiglia di proteine è coinvolta nel trasporto unidirezionale del colesterolo dall\'interno della cellula verso l\'esterno. La proteina **ABCA1** ha il compito di trasferire colesterolo e fosfolipidi dalle cellule all'Apolipoproteina A-I (ApoA-I), processo fondamentale per la formazione delle HDL. Questa proteina si trova in diversi tessuti, tra cui intestino, fegato e macrofagi, ed è importante anche per la maturazione delle particelle di **HDL nascente** in **HDL-3**. ABCA1 può trasferire il colesterolo anche dalle cellule schiumose, cellule cariche di lipidi che si formano in contesti patologici come l\'aterosclerosi.\ I segni clinici sono: - Epatomegalia; - Ingrossamento milza; - Neuropatie; - Aumento rischio cardiovascolare; - Tonsille ingrossate per l'accumulo di colesterolo e di colore giallo. La diagnosi attraverso: - Misurazione del valore di colesterolo HDl nel sangue; - Analisi genetica per identificare mutazioni nel gene di ABCA-1; - Esame istologico per vedere accumuli di colesterolo negli xantomi; **IPER-ALFA-LIPOPROTEINEMIA FAMILIARE:** **Iper-alfa-lipoproteinemia familiare** è una condizione caratterizzata da livelli molto elevati di colesterolo HDL e di ApoA-I (superiori al 90º percentile), che, paradossalmente, può essere associata a un rischio cardiovascolare e a una mortalità per tutte le cause più elevata rispetto a chi non ne è affetto. La condizione è spesso asintomatica, il che la rende complessa da interpretare, dato che l'HDL è noto per la sua funzione protettiva; tuttavia, un eccesso può aumentare il rischio cardiovascolare. I valori di HDL considerati **protettivi** sono compresi tra **60 e 70 mg/dl**; livelli tra **80 e 100 mg/dl** sono moderati, mentre livelli **superiori a 100 mg/dl** indicano una condizione severa, con un'associazione significativa al rischio cardiovascolare. Esistono diverse forme di iper-alfa-lipoproteinemia familiare: - **Forme monogeniche**: principalmente causate da mutazioni nel gene che codifica la CETP (Proteina di Trasferimento degli Esteri del Colesterolo), che è anche un potenziale bersaglio farmacologico. - **Forme poligeniche**. - **Forme secondarie**: causate, ad esempio, da abuso di alcol, estrogeni, gravidanza o malattie epatiche. La **CETP** gioca un ruolo cruciale nella maturazione delle HDL. Interviene nel passaggio da **HDL-3 a HDL-2**, favorendo lo scambio tra HDL e altre lipoproteine: le HDL-3 trasferiscono colesterolo a chilomicroni e VLDL, ricevendo in cambio trigliceridi. Questo processo arricchisce le HDL-3 di trigliceridi, permettendo la loro trasformazione in HDL-2, un passaggio fondamentale per il trasporto del colesterolo al fegato. Il destino delle VLDL, infatti, è diventare IDL, e il 50% di queste ultime viene captato dal fegato, mentre i chilomicroni diventano remnants, anch'essi trasportati al fegato. Circa il 50% del colesterolo trasportato dalle HDL raggiunge quindi il fegato tramite questa via indiretta. Se **CETP** è assente, la maturazione delle HDL è compromessa: le HDL non riescono a diventare HDL-3 e hanno difficoltà a trasferire il colesterolo al fegato, accumulandone invece una quantità eccessiva. In questa condizione patologica, non solo aumenta la quantità di colesterolo HDL, ma anche il numero di particelle HDL in circolo. Tuttavia, il valore elevato di colesterolo HDL è dovuto all\'accumulo nelle particelle, non all'aumento del numero di particelle stesse. In conclusione, sebbene l\'HDL sia stato considerato in passato un indicatore di protezione cardiovascolare, livelli eccessivi possono risultare problematici. L'HDL è, infatti, una famiglia di lipoproteine estremamente eterogenea, con diversi sottotipi che non offrono la stessa protezione: alcuni sono altamente ateroprotettivi, altri meno. Fattori come dimensione e composizione delle particelle HDL influenzano la loro funzionalità ateroprotettiva. **CLASSIFICAZIONE HDL:** La classificazione dei vari tipi di HDL si fa in vari modi: - **Utilizzando ApoA-1** : tutte le HDL infatti contengono Apoa-1. - **Utilizzando ApoA-2**: contenuta in una percentuale alta di HDL. Non si sa bene che funzione abbia, si pensa di stabilizzazione della struttura, favorisce la maturazione. Si suddivide la popolazione di HDL in due grandi gruppi: - **LpA-1**: HDL che hanno **SOLO** ApoA-1 - **LpA1-A2**: HDL che hanno sia ApoA-1 che ApoA-2 Esistono altre classificazioni più specifiche in cui si vede la densità o le dimensioni ottenute da varie tecniche, ad esempio: - Ultracentrifugazione: a 20/30 mila giri si riesce in determinate condizioni, anche usando un gradiente, a separare le particelle in base alla densità, riuscendo a separare le HDL-2 e le HDL-3. - Elettroforesi: permette di individuare il sottotipo di HDL-2 e HDL-3. (HDL3c, HDL3b, HDL3a, HDL2a, HDL2b) - Gel di agarosio individuare la preBETA che è la nascente. Importante sapere di tutto ciò: - HDL ha una famiglia estremamente eterogenea - esistono diverse tecniche per separare i sottotipi che ci sono - I sottotipi spesso differenziati per composizione e dimensione hanno poi una funzione e una carica antiaterogena anche diversa  Esistono tecniche ancora migliori, elettroforetica cromatografica che permette di separare HDL in 9 gruppi: **LIPOPRINT**. Tutti i picchi sono le quantità delle varie lipoproteine, prima definizione vi è HDL con un unico picco, poi la macchina separa in tanti picchi, che rappresentano le diverse HDL e si differenzano dalle altre per dimensioni oppure anche per carica ad esempio. Il trend dei vari sottogruppi cambia in base alla patologia. Se ho diabete ho una forma di questo tipo qua, se ho altre forme di malattia ho un trend diverso. La dimensione è importante, se si valutano cariche e potere e le capacità antiaterogene delle HDL (capacità di queste lipoproteine ad alta densità di **proteggere le arterie** dallo sviluppo di placche aterosclerotiche) in base alle dimensioni si scopre che le HDL più piccole sono pro-aterogene perchè riescono ad aumentare il rischio di aterosclerosi, mentre quelle più grandi che sono di solito anche in maggiore quantità in circolazione, sono ateroprotettive. La dimensione influisce molto sulla capacità delle HDL di funzionare. Di solito le proteine più piccole sono le più pericolose. Avere quindi alte concentrazioni di HDL e colesterolo non è un bene assoluto. Quali sono le prove del fatto che le HDL non sono così protettive? - Pazienti con iper-alfa-lipoproteinemia hanno rischio più alto - Trial clinici su HDL, hanno provato con inibitori o proteine che facilitano l'anabolismo dell'HDL o riducono il catabolismo, hanno dimostrato che l'aumento di HDL non diminuisce il rischio, anzi in alcuni casi si aveva l'aumento della mortalità. - Polimorfismi delle HDL in soggetti che nascono con colesterolo HDL elevato, classificati anche essi come iperalfalipoproteinemia e non hanno alcun tipo di protezione, muoiono con lo stesso range delle persone con colesterolo e HDL normali. L'andamento che si descrive per rappresentare la correlazione tra colesterolo HDL e rischio cardiovascolare o di morire per tutte le cause, non è una costituito da una relazione inversa, come si pensava fino a 10 anni fa, ossia una retta più o meno ripida nella quale man mano che aumentava il colesterolo HDL riduceva la mortalità. L'andamento è descritto invece da una curva a parabola rovesciata: fino ad un certo punto aumentando il colesterolo HDL si ha un guadagno effettivo, se da 40 uso una terapia, faccio esercizio fisico, una dieta particolare che mi aumenta il colesterolo da 40 mg a 60 o 70 mg/dl ho un guadagno netto come rischio di morire per tutte le cause, ma poi superata una certa soglia (dopo 70-80 mg/dl) il rischio prima si appiattisce, e dopo aumenta, fino ad arrivare a relativamente alto per valori sopra i 100 mm/dl. Per un po\' le HDL sono protettive perché hanno funzioni biologiche importanti ateroprotettive che dipendono anche dalle dimensioni. **Funzioni importanti dell'HDL:** - Promuovere l'efflusso del colesterolo e quindi il trasporto inverso del colesterolo; - Antiossidante; - Riparo endotelio; - Anti-infiammatoria; - Anti-trombotica; *[Il professore specifica che le funzioni sopra elencate potrebbero essere una domanda d'esame.]* Ci sono vari meccanismi che alterano queste proprietà biologiche dell'HDL, soprattutto meccanismi pro-ossidanti *(ossidazione = capacità di togliere un elettrone a una molecola)*. Il principale target di questi processi che deteriorano proprietà protettive dell'HDL è l'**ApoA-1** è il primo target, che viene cioè ossidato/modificato. Da questa modificazione c'è poi una ripercussione nella qualità e nelle proprietà della stessa HDL. Tra gli agenti causanti di questa ossidazione sono presenti il rame e il ferro libero e altre modificazioni di tipo pro infiammatorio. La cosa importante da ricordare è che le funzioni elencate dell'HDL possono essere influenzate da diversi meccanismi, soprattutto pro-ossidanti, è per questo che si dice che lo stress ossidativo fa male, poiché può portare a modificazioni chimiche di molte proteine e alla perdita della loro funzione, allo stesso modo per le lipoproteine. *Qual è il target principale ?* ApoA-1. Le modifiche sono visibili nella tabella. È visibile un HDL funzionale, che protegge, HDL che porta colesterolo buono, che va a prende il colesterolo da un macrofago e lo riporta indietro.  In caso di infiammazione sistemica, le HDL subiscono modifiche strutturali e funzionali. Durante la fase acuta dell'infiammazione, ad esempio, si osserva l'adesione del siero amiloide (una proteina della fase acuta) alle HDL. Questo legame altera la funzionalità delle HDL, portando all'ossidazione dell'ApoA-I, una delle loro principali proteine. - **HDL funzionali**: queste HDL sane sono protettive per le arterie e hanno un effetto antiaterogeno. - **HDL disfunzionali**: perdono la loro funzione protettiva e diventano pro-aterogene e pro-infiammatorie. La disfunzionalità è dovuta all'infiammazione e può derivare sia da infiammazione acuta che sistemica. Un aumento delle HDL non implica sempre un miglioramento della salute cardiovascolare. Oltre un certo livello, infatti, aumenta soprattutto la quantità di HDL disfunzionali, non di HDL funzionali. Questo fenomeno spiega perché livelli eccessivamente alti di HDL possono, in realtà, associarsi a un rischio cardiovascolare più elevato. Considerando l'attività antiossidante delle HDL, è importante notare che le molecole antiossidanti più efficaci sono generalmente quelle prodotte endogenamente dal nostro organismo, soprattutto gli enzimi antiossidanti. Le vitamine, spesso considerate antiossidanti, non hanno lo stesso effetto: per esempio, la vitamina E, che è liposolubile e viaggia con LDL e HDL, è la più efficace tra le vitamine. Altri antiossidanti esogeni, come la vitamina C, integratori vari, coenzima Q e altre sostanze, spesso non offrono gli stessi effetti benefici contro lo stress ossidativo come fanno gli antiossidanti endogeni. *Perché gli enzimi se antiossidanti sono migliori delle vitamine?* L'enzima è una macchina perfetta che processa molte reazioni in tempi brevi, mentre la vitamina E invece fa solo una reazione, per avere la stessa efficacia di un enzima servirebbero molte vitamine e questo è il motivo per cui gli enzimi antiossidanti che produce il nostro organismo, e che producono le nostre cellule, sono più efficaci delle vitamine che andiamo a ricercare. L'attività antiossidante dell'HDL è dovuta quindi a enzimi localizzati sulla superficie dell'HDL. L'azione dell'HDL è importante non solo nel punto appena visto, ma anche in uno dei primi step della formazione dell'aterogenesi, ossia l'ossidazione dell'HDL, che avviene grazie all'azione di vari enzimi pro-ossidanti localizzati nel citoscheletro dell'intima delle arterie, cioè vanno a modificare in senso ossidativo. Questo processo è importante perché l'HDL ossidata è quella inglobata dai macrofagi. Non è importante solo lo step finale ma anche iniziale. HDL entra nell'intima e va contatto con LDL e la protegge dall'azione antiossidante, impedendo che ci siano poi gli altri passaggi. *Come avviene questo processo?* 1. Nell'LDL ci sono enzimi pro-ossidanti che 'danno fuoco' *(nell'immagine accant*o). I roghi rappresentano i lipidi ossidati grazie alla catena ossidativa, ossigeno reagisce con un acido grasso con doppio legame che si trova ad esempio nella fosfatidilcolina, abbondante sulla superficie dell'LDL, avviene la propagazione del danno ossidativo 2. Si forma l'idroperossido: ha un carbonio legato all'ossigeno legato a sua volta ad un altro ossigeno (COOH). Da non confondere con il carbossile. E' una molecola molto instabile che può originare aldeidi reattive e altre specie ossidanti. Sono nocivi potenzialmente questi idroperossidi, anche perché nella cascata della perossidazione lipidica si forma il radicale idrossile, con un'emivita di s, quindi si forma e reagisce subito con un altro fosfolipide 3. Arriva HDL funzionale in aiuto del perossido formato, che non agisce direttamente sull'LDL, ma si prende il "fuoco" (idroperossido) grazie all'intervento di una proteina chiamata proteina trasportatrice del fosfolipide. Il processo importante da ricordare è che HDL non agisce direttamente su LDL. Idroperossido che si è formato sull'LDL non c'è piu ma è nell'HDL. 4. Solo grazie all'HDL può avvenire il processo antiossidante di neutralizzazione del perossido formato. L'idroperossido formato viene idrolizzato formando un isofosfolipide (fosfolipide senza acido grasso), estremamente tossico perché pro-infiammatorio. HDL tiene su di se questa molecola per evitare danni. Si forma questa molecola che è l'uracile, che poi in realtà è sempre un altro perossido. Infatti questa azione antiossidante dell'idl deve ancora terminare. Per terminare azione antiossidante dell'HDL il perossido deve essere completamente degradato, se non è completamente degradato può originare a varie molecole molto reattive che possono modificare le proteine danneggiandole. Attraverso l'interazione dell'HDL con idroperossido e lo idrolizza e alla sua azione antiossidante si forma un acido carbossilico: il fuoco formato all'inizio è stato spento formando una molecola innocua. Questa azione è stata dimostrata da un esperimento: c'è un grafico in cui si mette in relazione la quantità di lipidi perossidi che si formano (nell'asse delle ordinate) e il tempo (nelle ascisse). Si induce l'ossidazione delle LDL, con il rame e il ferro (due metalli pro-ossidanti, non si trovano mai liberi nell'organismo ma sono sequestrati da determinate proteine come ferritina e transferrina che hanno il compito di sequestrare questi ioni, estremamente pro ossidanti). *Cosa fa il rame se messo in una soluzione con LDL?* Provoca la formazione di perossidi che aumentano nel tempo. Se al posto di LDL si usa HDL *(triangoli nell'immagine)* , inizialmente anche qui aumentano i lipidi perossidi, ma ad un certo punto non c'è più l'aumento perché al contrario dell'LDL, l'HDL ha capacità antiossidante intrinseca di eliminare e neutralizzare idroperossidi. Se nella stessa soluzione si mette sia HDL che LDL, si avrà una curva che si abbassa, perché HDL svolge il suo lavoro e si prende idroperossidi da LDL, li neutralizza e come conseguenza si avrà che LDL produce meno perossidi. **LIPOPROTEINA A Lp(a)** *Cos'hanno di simile Lp(a) e LDL?* - La presenza di ApoB - La composizione di colesterolo è praticamente identica *Cos'ha di diverso la lipoproteina A?* Un'apoproteina esterna che è legata con legame disolfuro all'ApoB, si tratta di un'altra apoproteina chiamata **Apo(a).** Da il nome alla lipoproteina A. E' estremamente importante perché è quella che la caratterizza dal punto di vista chimico e biochimico. Lp(a) è prodotta dal fegato, non è molto conosciuta ma è un fattore di rischio importante. In situazioni di infarto o in caso di colesterolo molto elevato, le analisi comprendono anche i valori della lipoproteina A per conoscere i rischi. **Struttura Lp(a)** Ha una parte identica alle LDL, un po piu piccola forse, e ha poi un peptide legato all'Apo-A formato da dieci sottotipi del dominio Kringle IV e un Kringle V, che è l'ultima parte di cui non si sa la funzione, simile alla protesi ma non è attiva. La parte del peptide *(vedi foto a lato)* ne determina la concentrazione e l'associazione con il rischio cardiovascolare. La cosa importante da ricordare della lipoproteina A è che le concentrazioni di questa sono altamente ereditabili al 90%. Cosa che non accade con il colesterolo per dire, a meno che non si abbia la monogenica, dipende da tanti fattori. La lipoproteina A dipende per un 5% dalla dieta. Il gene che la codifica (parlando del Apo-A) è il gene LPA ed è altamente polimorfo, vi è un numero variabile di ripetizioni esoniche codificanti per uno dei domini proteici del Kringle IV. Ci sono dieci unità di tipi Kringle IV (1,2, ecc), del KIV 1 e dal 3 fino al 10 c'è una ripetizione, mentre per il KIV- 2 ci sono varie ripetizioni: è proprio qui che il gene è polimorfico. Possono esserci Lp(a) con una sola ripetizione di KIV fino a LpA con 40-50 ripetizioni, aumentando le ripetizioni cambierà il peso molecolare. Passerà da una molecola di questo tipo con 4 ripetizioni di Kringle IV 2 fino a una molecola molto piu pesante di questo tipo che ha addirittura 40 ripetizioni di Kringle IV 2, e tutte le conformazioni sono determinate geneticamente. Non c'è nulla che faccia cambiare la proporzione delle diverse Lp(a) a diverso peso molecolare, con diverso numero di unita KRINGLE IV 2. C'è una correlazione inversa tra la dimensione (che dipende dal numero di KIV 2) e livelli di Lp(a) : più la molecola di Apo-A è piccola, più le concentrazioni presenti nel plasma sono elevate, viceversa se le la molecola è più grande. Un soggetto che ha Lp(a) elevata è un soggetto con Lp(a) di piccole dimensioni, un soggetto invece meno a rischio ha Lp(a) a basse concentrazioni le avrà di grandi dimensioni. La concentrazione in mg/dl della Lp(a) diminuisce ad aumentare del peso molecolare della Lp(a) che dipende dalle ripetizioni del Kringle IV 2. Quelle più grandi sono più facilmente degradabili dal reticolo endoplasmatico, è per questo motivo che quelle più piccole sono più pericolose. Questo è il confronto della distribuzione delle LDL e di Lp(a) in una certa popolazione X. Nella popolazione X si ha la curva di Gauss nelle LDL, mentre per la Lp(a) si ha una curva diversa: la maggior parte degli individui ha valori bassi di Lp(a). Non è associato un alto rischio cardiovascolare alla Lp(a), ma bisogna valutare anche gli altri fattori di rischio. Solo il 20% della popolazione ha valori alti; rimanendo sotto il valore di 50 mg/dl sono valori medio-alti, superando il valore di 50 mg/dl sono considerati molto alti e associati ad un alto rischio cardiovascolare. Ultimamente è stato deciso da diversi studi che la misura della Lp(a) deve essere fatta almeno una volta nella vita, perché non cambia a seconda dell'età, stile di vita, alimentazione; quindi basta farlo una volta per capire il fattore di rischio cardiovascolare dato dalla Lp(a).