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FISIOPATOLOGÍA 2: CLASE 1: SINDROME METABÓLICO Y PREDIABETES: Definición de sd. Metabólico: Conjunto de alteraciones clínicas, cuyo fundamento fisiopatológico es la resistencia a la insulina e hiperinsulinemia, que condiciona un mayor riesgo de...

FISIOPATOLOGÍA 2: CLASE 1: SINDROME METABÓLICO Y PREDIABETES: Definición de sd. Metabólico: Conjunto de alteraciones clínicas, cuyo fundamento fisiopatológico es la resistencia a la insulina e hiperinsulinemia, que condiciona un mayor riesgo de ECV y DM2. Hay una disfunción de tejido visceral. Diagnósticos criterios IDF/AHA 2009: 3/5 criterios Efectos clínicos que condicionan el sd metabólico, teniendo 3 de estos 5 criterios. - Obesidad central: perímetro de cintura aumentado según país y etnia - Glicemia de ayunas > 100mg / dL o en tratamiento - Presión arterial >130/85mmHg o en tratamiento - Triglicéridos > o = 150mg /dL o en tratamiento - HDL hombres < 40 mg/dL y HDL mujeres 100). Insulino resistencia: Las adipoquinas proinflamatorias van a hacer que la insulina no se una a su receptor o si se junta con su receptor, a que no se produzca esa cascada de respuesta intracelular que permitía que los transportadores de glucosa se movilizaran hacia la membrana y se captara la glucosa, por lo tanto, la glucosa queda en la sangre, por lo tanto, esta sube y así genera una hiperglicemia. Hay una disfunción del tejido adiposo que se hipertrofia, se activan los macrófagos y hay infiltración de los macrófagos en el tejido adiposo, que generan inflamación con liberación de adipoquinas proinflamatorias; que disminuyen las adipoquinas beneficiosas y esto va a favorece la menor captación de glucosa, alteraciones a nivel cardiovascular, y menores secreciones de insulina galáctica. Por lo tanto, la respuesta fisiopatológica subnormal a la acción de la insulina. Compromete el metabolismo de los hidratos de carbono, proteínas; reducen los cambios en la expresión de genes específicos, y en la función del endotelio vascular. Rol de la insulino resistencia: - Respuesta fisiopatológica, subnormal a la acción de la Insulina - Compromete el metabolismo de hidratos de carbono, lípidos y proteínas - Produce cambios en la expresión de genes específicos y en la función del endotelio vascular - Puede ser fisiológico ( pubertad, embarazo, envejecimiento ) o patológico ( S. Metabólico ) - En respuesta el páncreas aumenta la secreción insulínica generando un estado de hiperinsulinismo compensatorio. Disglicemia: Entonces al haber insulino resistencia hay menor captación de la glucosa en los tejidos periféricos, además la insulina inhibe la neoglucogénesis (formación de glucosa a partir de otros precursores; aminoácidos, ácidos grasos), entonces al no estar inhibido eso llegan los aminoácidos, ácidos grasos y aumenta la producción de la glucosa la no estar inhibida la gluconeogénesis, por lo tanto aumenta la glicemia en sangre y también está esta hipersecreción compensatoria de insulina, pero que no tiene los efectos fisiológicos que conocemos. HTA: Factores de riesgo negativos como: malos hábitos de alimentación (comidas procesadas, predisposición genética, genera insulino resistencia, generando hiperglicemia y que eso también tiene un efecto en el endotelio, generando una mayor actividad del SN Simpático va a generar activación de factores de vascularización, antinaturesis y todo eso favorece a la HTA. Como se produce esta alteración de triglicéridos, al haber insulino resistencia aumenta la actividad de la glicoproteína lipasa, hay una mayor glicolisis en el tejido adiposos, que lleva a una mayor liberación de. Ac. Grasos libres hacia los vasos sanguíneos. Estos llegan al hígado y favorece una mayor producción de VLDL (lipoproteínas que están muy cargadas de triglicéridos. Dislipidemia: Al aumentar los VLDL, la CETP (enzima que traspasa colesterol) hace que a través de esta enzima se produzca las HDL (menos contenido de Tg) que son más pequeñas y no son tan funcionales. Esta misma enzima entrega Tg a las LDL que son las lipoproteínas de baja densidad; negativas (favorecen a la aterosclerosis), estas son pequeñas y densas lo que las hacen pro aterogénicos, que tienen mayor concentración de triglicéridos, menor concentración de HDL (lipoproteínas que capta el colesterol periférico y lo vuelve al hígado para reciclarlo), esta HDL es disfuncional y la LDL es más pro alergénica. Consecuencias del Sd. Metabólico: Entonces; en consecuencia, a tener una dislipidemia aterogénica, voy a tener mayor riesgo cardiovascular y estas adipoquinas proinflamatorias, no solamente van a generar insulino resistencia, sino que también un mayor grado de pre-inflamación a nivel de todo el cuerpo con disfunción del endotelio que va a favorecer a la pro-trombosis. En consecuencia, el Sd. Metabólico tiene mayor riesgo de tener enfermedades cardiovasculares y la Disglicemia y la inflamación van a favorecer a que a la larga si se mantiene yo desarrolle diabetes. *Aterosclerosis: enfermedad que se produce por estos factores de riesgo, donde el colesterol LdL se mete en el endotelio, se oxida y favorece a la formación de placas de ateroma, que ocluyen los vasos sanguíneos, lo que si a al larga ocurre en las arterias del corazón puede hasta llegar a un infarto, porque no llega sangre a distal, ese mecanismo llega a todas las arterias del cuerpo (en el cerebro, en las piernas, etc) En los riesgos asociados al Sd. metabólico: El riesgo de tener RCV es de casi 4 veces más en las personas que tiene el Sd. Y es 3,5 veces más que tener mortalidad que alguien que no tiene. - Lo que no tienen: línea discontinua - Los que tienen: línea continua - El riesgo es de casi cuatro veces más en las personas que tienen Sd metabólico vs en las personas que no tienen  - Mortalidad por cualquier enfermedad CV también en 3,5 veces más de riesgo que una persona que no tenga - Y cualquier causa de mortalidad 2,4 veces más de riesgo que persona que no tiene Entonces el riesgo de tener una enfermedad CV y de desarrollar diabetes llega de 2 hasta 4 veces más en una persona que tienen Sd metabólico vs una persona que no lo tiene. Relación Sd metabólico con prediabetes: Una persona normal tiene su glicemia entre 70 y 99 y su peso corporal es normal y la sensibilidad a la insulina es alta porque no hay un problema por detrás, la concentración de la insulina aumenta solo cunado tengo ingesta de comida. Cuando hay obesidad, hay un aumento en la concentración de la insulina, por esta insulino resistencia, esa obesidad por esa insulino resistencia se va de la mano con una disminución a la sensibilidad de la insulina, porque los tejidos están captando menos glucosa (esos tejidos son menos sensibles a la insulina) y eso en la glicemia se traduce en que aumente progresivamente, entonces IGT es intolerancia a la glucosa y cunado se produce esta hiperinsulinemia compensatorio, empieza a aumentar cada vez más la glicemia, hasta un rango que ya no es aceptable y se produce esta prediabetes, por lo tanto la insulino resistencia que me generó esta alta de azúcar en la sangre si se mantuvo con el tiempo y la glicemia sigue con el alza va a llegar a una rango donde eso ya no es una glicemia alterada, sino que es un rango que es prediabetes y si eso lo mantengo en el tiempo pasa al diagnóstico de diabetes. Cuando hablamos de prediabetes: → Hablamos cuando tener glicemia entre 100-126 - Glicemia de ayuno alterada con o sin intolerancia a la glucosa oral (glicemia de ayuno normal y una glicemia post carga que este entre 140 y 199) - Intolerancia a la glucosa oral - Hb entre 5,7 o 6,4 En quienes lo sospechamos: - En las personas que tienen sobrepeso - Que tengan algún factor de riesgo - Personas con antecedentes de diabetes - Mujeres con antecedentes de diabetes gestacional - Mayores de 35 años - Pacientes con antecedentes de vih: el virus genera hipo distrofia y también podría haber un grado de insulina resistencia. Por otro lado, ver que esta disglicemia tiene un mayor riesgo de muerte ya sea por; cáncer, muerte vascular o cualquier otra causa hay un quiebre desde 100 para arriba y tener la glicemia mayor a 100 ya es un riesgo. Riesgo de diabetes en prediabetes: Es importante esta prediabetes porque es reversible, puedo tomar medidas y volver a la norbuglicemia, haciendo ejercicio, y alimentándonos bien ya que bajamos de peso. Pero si la persona no se cuida y no sigue recomendaciones, la hiperglicemia se mantiene en el tiempo, hasta que el páncreas ya no puede más, apareciendo la diabetes. Normo glicemia → prediabetes → DM2 Aproximación clínica: - Anamnesis (manifestaciones clínicas): acantosis migricans (oscurecimiento de la piel a nivel del cuello, axilar, nudillos) y está asociada a lunarcitos de carne (acro cordones), perímetro de cintura aumentado (se palapa cresta iliaca y ultima costilla, y en la mitad se pasa la cinta métrica alrededor del abdomen) se hace luego de una respiración normal.  - Examen físico: busco determinar en el examen físico el perímetro de la cintura, se hace al final de la expiración. El valor varía según la edad y el origen ético - Laboratorio: vemos la glicemia de ayuna, perfil lipídico, HOMA (índice que no es ni muy sensible ni específico para detectar insulino dependencia. Existe consenso que se determinó el parar el uso de esta chunga. El mejor examen para detectar insulino resistencia, es muy complejo, y se hace en laboratorios más complejos). Si el paciente no es obeso, no tiene acantosis ni acrocordones no le voy a decir que tiene insulino resistencia. Debe diferenciarse la insulino resistencia de la prediabetes. ETIOPATOGENIA DE LA DIABETES MELLITUS: De aquí al 2045 haya 700 millones de personas con diabetes 1 de cada 10 personas está afectada de esta condición En chile ya estamos con la cantidad de gente esperada para el 2045 Genética diabetes tipo 2: - Prevalencia variable según etnia, pese a vivir en el mismo lugar. - 39% DM2 tienen al menos un padre con la enfermedad. - Concordancia 90% entre gemelos homocigotos. - Parientes de primer grado presentan alteraciones en secreción de insulina muy precoces. - Historia familiar de primer grado h 5-10 veces riesgo. Si alguno de mis papas es diabético, tengo 5 veces mas la posibilidad de tener a que personas que no tienen papas con diabetes Que favorece este incremento de la prevalencia a la diabetes: Que tiene una relación directa con el aumento de la obesidad, la inactividad física y también factores perinatales. Esto principalmente en madre o mujeres embarazadas que tienen obesidad. En la medida que aumenta el porcentaje de peso, aumenta el diagnóstico de diabetes y también de prediabetes (algún grado de intolerancia a la glucosa), en general la obesidad en nuestro país en personas de 30 a 49 está en un 35%, obesidad mórbida se concentra en gente más en gente joven o menos 30 y 50 años, si sumamos personas que viven con una malnutrición por exceso es 70% o más. Actualmente tenemos mucha gente que tiene malnutrición por exceso. Que es la diabetes mellitus: Es una enfermedad metabólica crónica, que se caracteriza por la subida de la glucosa en sangre (hiperglicemia), secundario a una deficiencia absoluta o relativa de la producción y/o de la acción de la insulina. Eso es diabetes en general Clasificación de diabetes: - Diabetes mellitus 2: 90-95% (la mas prevalente) - Diabetes mellitus tipo 1 %-10% - Gestacional: en el embarazo - Otras diabetes: diabetes de causas farmacológicas, endocrinas, de origen pancreático, etc. Diabetes mellitus 2: - Trastorno heterogéneo, representa la alteración de factores genéticos primarios y factores ambientales. - Con insulino-resistencia y deficiencia relativa de esta inuslina( no absoluta ). - Asociado a un predominio de obesidad abdominal y fuerte predisposición genética - Sin tendencia a la cetoacidosis (pero no implica que puedan desarrollarla) - Es una diabetes que responde muy bien a la dieta, ejercicio e hipoglicemiantes orales - Pueden requerir insulina para controlar la glicemia, pero no dependen de ella, en la diabetes tipo 1 el paciente vive gracias a la insulina Los factores de riesgo ambientales, que hacen el aumento de secreción de insulina, van a ir a actuar sobre esta carga genética (factores epigenéticos), estos factores epigenéticos, que se producen sobre el periodo perinatal van a ir a favorecer sobre estos genes con los que yo cargo de diabetes y van a favorecer a dos mecanismos fisiopatológicos que son los centrales en la DM2: - Disfunción de la beta pancreática: la que produce la insulina - Insulino resistencia en los tejidos periféricos Esto va a favorecer a la hiperglicemia y al desarrollo de la diabetes Como se produce la insulino resistencia: Rol de la obesidad: - Mientras mayor peso, mayor riesgo de tener diabetes. Tejido adiposo va a ver una disfunción en el endotelio; insulino resistencia y gatilla enfermedades como HTA o enfermedades cardiovasculares. - En condiciones normales mi índice de sensibilidad a la insulina es mucho mayor si mi peso es menor. - A medida que aumenta mi IMC vamos a ver como disminuye esa sensibilidad a la insulina. - Tejido adiposo visceral si se vio afectado vs en el cutáneo no hubo diferencias. A mayor tejido adiposo visceral, menor es la utilización de glucosa, todo se relaciona con el tejido adiposo visceral al estar aumentado genera estas adipoquinas proinflamatorias que van a favorecer la insulino resistencia y por lo tanto estas adipoquinas van a actuar a nivel post receptor, y del receptor inhibiendo la cascada de respuesta intracelular, que se produce cuando se va a unir a la insulina, y permitiría la captación de glucosa. Manifestaciones clínicas comunes: Secundarios al exceso de azúcar - Polidipsia: mucha sed - Poliuria: mucho pipi - Pérdida de peso Estos síntomas se producen cuando hay una elevación excesiva de azúcar en sangre (sobre 200). Al haber este exceso, el riñón no es capaz de reabsorber esa azúcar, sobrepasando esa capacidad y uno bota orina con glucosa (que en condiciones normales no es así). Esta glicosuria al perder yo glucosa genero una diuresis osmótica, el azúcar que va en la orina arrastra el agua y electrolitos y por eso me da mucha sed, porque pierdo agua. Por otro lado, al perder glucosa en la orina también pierdo calorías, porque la glucosa no se está absorbiendo y tambien estoy perdiendo calorías y bajo de peso. La gente se va a sentir más débil, fatigada, visión borrosa. Si normalizo mis niveles de glucosa de glicemia, esos síntomas van a desaparecer. Como la insulina resistencia evoluciona la DM2: Disglicemia - prediabetes Vamos a estar en el periodo de riesgo de diabetes o prediabetes, empieza a subir la glicemia, hay un grado de hiperinsulinismo compensatorio, hasta que llega a un minuto que el páncreas se cansa y se gatilla y se produce la disfunción de la célula beta y ahí la secreción de insulina por la célula beta falla y por eso cae y cuando ya cae no puedo sostener los niveles de normalidad de la glicemia. Disfunción beta pancreática: Con esa disfunción de la beta pancreática es que se produce el deterioro en la secreción de insulina compensatoria por parte de las células beta. - Perdida de la pulsatilidad, y la fase rápida de secreción de insulina - La fase rápida de secreción de insulina se pierde; la secreción de insulina tiene una fase rápida, que es cuando está en la célula beta y tiene vesículas listas con insulina para ser expulsadas a la sangre, esta se pierde, y al perderlo pierdo la respuesta compensatoria y de control que había de la glicemia - Deficiencia cuantitativa de secreción en ayunas y post-prandial. - Mayor secreción de pro-insulina que no está activa, al haber una pérdida de la secreción de insulina activa y se secreta esta, la cual todavía le falta, ya que no está cortada y lista (no está madura). Existen otros mecanismos involucrados: Son objetivos de blancos terapéuticos; fármacos que permiten controlar el azúcar; la glicemia en las personas con DM2. - Aumento de la reabsorción de glucosa por parte del riñón, dado por el mayor número de canales transportadores de sodio/glucosa (GLUT2, que está en el riñón). Entonces estos GLUT2 que reabsorben glucosa en el riñón están aumentados en pacientes con DM2, entonces estos están absorbiendo más glucosa aparte de todo el mecanismo central que ya ocurría. - Disminución de los niveles circulantes de GLP1 (incretina; hormonas que se liberan en el Id por el estímulo de la comida, generan la estimulación de la secreción de insulina en el páncreas)(tienen menos), tienen esto debido a una menor secreción a nivel intestinal y menor efecto a nivel periférico. - Disfunción de neurotransmisores cerebrales - Incremento en la secreción de glucagón por las células alfa del páncreas - Alteración del microbiota intestinal En quienes sospechamos DM2: - Edad > 45 años - Obesidad (IMC > 30 KG) - Sobrepeso (IMC > 25 Kg)  - HTA - DLP - Antecedentes familiares de 1er grado de DM - Sedentarismo - Antecedentes de diabetes gestacional Cuando hablamos de diabetes: El diagnóstico se realiza mediante la medición de glicemia plasmática no la capilar, no sirve el hemoglucotest. - Glicemia de ayuna - Test de tolerancia a la glucosa oral (TTGO) - Hb glicosilada Puntos clave: - La DM2 es un trastorno heterogéneo y representa la alteración de factores genéticos primarios y factores ambientales que determinan un defecto en la secreción de insulina y su acción en los tejidos periféricos de esta insulina. - Los principales mecanismos fisiopatológicos son la disfunción celular beta pancreática y la resistencia a la insulina. Diabetes mellitus 1: Enfermedad de origen autoinmune: se producen anticuerpos que van a ir a destruir las cel B pancreáticas, generando una deficiencia absoluta de insulina (no tiene) - El proceso autoinmune puede durar meses o años. - Las manifestaciones clínicas aparecen cuando ya se ha producido la destrucción del 80-90% de las cel B. → - No se puede recuperar la célula beta - 5% de personas con Diabetes. - Presentación brusca - CAD. - Como no hay insulina se caracterizan por tener una gran inestabilidad glicémica. - Escasa asociación con Obesidad e insulino resistencia, la prevalencia de exceso de peso es muy alta por lo tanto que un paciente sea obeso no me descarta que tenga DM1. - Autoinmunidad pancreática. - Asociación con Hipotiroidismo, Celiaquía y otras enfermedades autoinmunes. - Carga familiar baja o ausente. Resumen de ambas: COMPLICACIONES CRÓNICAS DIABETES MELLITUS: Producidas por un daño en microvasculatura y macrovasculatura, secundario a la hiperglicemia crónica Vasos sanguíneos pequeños: riñón (nefropatía) Vasos sanguíneos grandes: IAM, ACV Hiperglicemia crónica: aumento sostenido en el tiempo de glicemia en sangre Magnitud del problema Diabetes Enfermedad de alto riesgo vascular Mecanismos comunes con síndrome metabólico: con los que se genera este daño vascular > ambos derivan de la insulina-dependencia o Hiperglicemia o Dislipidemia Aterogénico: favorece la arterioesclerosis (endurecimiento de las arterias) o Hipertensión o Daño microvascular y disfunción endotelial - En este gráfico se evidencia cómo las personas que ya padecen DM son mucho más propensas a padecer de enfermedades de alto riesgo vascular - Esto es independiente a la edad: pero a mayor edad, se agrega este factor de riesgo (edad) Costos Asociados Expectativas de vida reducida, complicaciones vasculares. Aumento de mortalidad, aumento de discapacidad o Discapacidad: se han aumentado costos por gastos de hospitalización, pérdida de la capacidad laboral (tanto personalmente como en salud pública) Clasificación de la DM Microvasculares: hiperglicemia como principal causa, riesgo aumenta desde que aparece la hiperglicemia, no antes o Ejemplos: nefropatías, retinopatías y neuropatías Macrovasculares: asociadas a otros factores de riesgo, no solo de la hiperglicemia o Ejemplos: enfermedades coronarias, cerebrovascular y arterial oclusiva  - Personas con riesgo de diabetes, o que ya tienen diabetes sin tratamiento: se mueren, porque si esa hiperglicemia se sostiene, hay mayor probabilidad de padecer mayores problemas vasculares Mecanismos Fisiopatológicos | Mecanismo Universal de Daño Siempre será la hiperglicemia Personas con diabetes: expuestos a concentraciones de glucosa alta a lo largo del tiempo ¿Por qué la hiperglicemia daña selectivamente algunos tipos de células y no otros? Según su capacidad de captar la glucosa y de autorregularla. Daño ocurre en tejidos que no pueden evitar la entrada de exceso de glucosa insulina no dependiente (retina, riñón, vasos sanguíneos, etc.). o Estos órganos poseen enzima Aldosa-reductasa: mecanismo de daño cuando existe hiperglicemia. Células musculares lisa: sintetiza mayor concentración de glucosa, logra regular mejor las concentraciones de glucosa que entran en ella Célula endotelial: no puede evitar la entrada de acceso de glucosa, no insulina dependiente Alteraciones patológicas básicas Microangiopatía: oclusión/ obstrucción vascular, incremento de permeabilidad, mayor material extracelular y engrosamiento de membranal basal Macroangiopatía: disfunción endotelial, arterioesclerosis Factores que Condicionan las Complicaciones Crónicas Factores genéticos: indagar presencia de complicaciones en pacientes con diabetes para buscar la susceptibilidad genética o Polimorfismo: nefropatías, retinopatías Hiperglicemia: antigüedad de la diabetes o Diabetes más nuevas: suelen no tener tantas complicaciones crónicas como en comparación a personas que tienen hace 10 o más años y sobre todo si no ha tenido un buen control a lo largo de su patología Hemodinámicos: HTA (agravan daños) factores de crecimiento tisular (acelera los daños de algunos órganos y proteínas con proteínas de glicosilación avanzada) Mecanismos de Daño Estos tejidos no capaces de autorregular niveles de azúcar > se alteran sus vías metabólicas Hiperglicemia sostenida genera daño en células incapaces de regular su concentración de glucosa intracelular Este daño ocurre en todas las células: porque son vías metabólicas que ocurren a nivel intracelular Mayor actividad de aldosa-reductasa, de Proteinkinasa C y concentración, más glicosilación no enzimática de proteínas, mayor activación de Hexosaminas  1. Vía de los Polioles | Aldosa-Reductasa A nivel intracelular exista esta enzima que se encarga de convertir los aldehídos tóxicos en alcoholes inactivos o Cuando aumenta la glucosa intracelular la aldosa-reductasa transforma estos aldehídos en sorbitol, el cual se transforma a fructosa, aumentando la osmolaridad intracelular y genera aún más daño en la célula o También hay estrés oxidativo y mayor formación de glutatión 2. Vía de Formación de AGEs Formación de productos de glicosilación avanzada Reacción que ocurre cuando la glucosa entra a la célula y se une al extremo amino de proteínas (de tejidos) y forma un producto de Amadori Producto de Amadori: hemoglobina glicosilada o Es un producto que se puede desarmar (es reversible). Pero si esta concentración de glucosa se mantiene en el tiempo se genera los productos de glicosilación avanzada Productos de glicosilación avanzada: proteínas cambian estructuralmente y cambian su funcionamiento. Proteínas glicosiladas disfuncionales o Receptores de estos productos: cuando se unen estas proteínas, generan la formación de 2° mensajeros los cuales producen sustancias pro-inflamatorias 3. Proteinkinasa C Hiperglicemia activa diacilglicerol que va a aumentar la acción de Proteinkinasa C Proteinkinasa C: genera especies reactivas (óxido-reducción) Aumento de la permeabilidad vascular, oclusión capilar y altera el flujo sanguíneo en los ≠ capilares 4. Vía de Hexosaminas Aumento de la concentración de glucosa, esta entra a la célula, se forma glucosa 6-P y aumenta la concentración de fructosa Hexosaminas forman un producto que deriva de nucleótidos que generan factores de transcripción. Generan daño en células que no son capaces de regular la cantidad de glucosa que tienen Estas vías metabólicas alteradas pueden producir otras cosas o Proliferación celular, permeabilidad vascular, adhesión de otras células, alteración de tejidos Se pueden evitar con prevención y tratamiento Prevención Se puede disminuir riesgos de complicaciones crónicas con controles periódicos o Menor riesgo a complicaciones Hay que tener en cuenta todos los factores de los pacientes al momento de tratarla Debe haber un buen manejo de HTA, colesterol, etc. para reducir otros riesgos en pacientes diabéticos Control metabólico: a largo plazo es súper beneficioso  Memoria metabólica: el cuerpo recuerda cuando nos cuidamos y previene - En el gráfico se muestra como el tratamiento intensivo de ≠ enfermedades de personas con diabetes, se reduce la media de hemoglobina glicosilada o Había menor riesgo cardiovascular - Colesterol, presión Preguntas Contestadas Complicaciones Agudas en DM ¿Qué implicancias clínicas tienen las complicaciones agudas hiperglucémicas de la diabetes? ¿Cómo se producen las complicaciones agudas y cuándo sospecharlas? Crisis Hiperglucémica Alzas en corto periodo de tiempo y muy brusco de la glicemia Cetoacidosis Diabética: hiperglicemia y acidosis metabólica, más frecuente en DM1 Síndrome Hiperosmolar: hiperglicemia severa, pero si cetosis porque si hay insulina, compromiso de conciencia, más frecuente en personas mayores a 65 años Epidemiología Incidencia de CAD ha aumentado a nivel mundial La mortalidad de la CAD es mayor en adultos mayores de 65 años por sus comorbilidades asociadas Incidencia de SHH es menor al 1% de ingreso hospitalario en diabéticos Mortalidad del SHH es entre un 5-16% En este gráfico se muestra cómo han disminuido las muertes de personas gracias a la aparición de insulina como tratamiento. En este gráfico se muestran las crisis de pacientes con DM. Donde la mayoría presenta CAD Estas crisis son más frecuentes en pacientes con pacientes con DM1 (50%) Fisiopatología La principal diferencia entre ambos cuadros es la presencia de cetoácidos o Ausencia de ellos en el SSH Pacientes con insuficiencia de insulina extrema > aumenta CAD Paciente diabético con infección o administración insuficiente de insulina o estrés como una cirugía, eso en pacientes con déficit absoluto de insulina, aumenta la gluconeogénesis porque va a haber un aumento de las hormonas de contra regulación, aumento de glucogenólisis y va a haber menor captación de glucosa por los tejidos. Aumento en el glicólisis y esos ácidos grasos forman cuerpos cetónicos, los cuales se transforman en cetoácidos. SHH Hay aumento de hormonas de contra regulación, aumento en glucogenólisis, menor captación de glucosa, por lo tanto > hiperglicemia, glucosuria Como no hay déficit absoluto de insulina, no se produce cetoacidosis Correlato Clínico | Manifestaciones Clínicas CAD SHH Alteraciones Sistémicas H2O: ELP Ácido-Base Glucosuria Osmótica K+ Preguntas Contestadas CLASE 2: FISIOPATOLOGÍA DE LA GLUCOSA Fisiología de la glucosa → Entender que cunado comemos, esa glucosa se absorbe en el intestino y llega al páncreas donde hay sensores y se secreta la insulina, esa insulina hace que esa glucosa entre a varios órganos Absorción intestinal: En el intestino delgado, la glucosa se absorbe a través de co-transportadores sodio- glucosa, en la membrana baso lateral LSGT. Sale de la célula con unos transportadores GLUT. Esa es la manera en la cual absorbemos glucosa desde el intestino. El SGLT- 1 también lo utiliza la fructosa (fruta), que sale de la célula por los GLUT. Todo este mecanismo esta dado porque tenemos una bomba sodio potasio atpasa que expulsa el sodio, desde el citoplasma al espacio extracelular y entra potasio, esta genera un gradiente, para que lumen intestinal en donde está el sodio, se una a cotransportador y se generen los movimientos necesarios En el lumen intestinal. Galactosa (monosacárido de los lácteos), Estando dentro del citosol, pasa hacia el espacio extracelular a través de los GLUT. Y sodio sale por la bomba NA/K ATPasa. El sodio entra a la célula y la bomba lo saca, en cambio, el potasio está mucho más en el intracelular. Co-transportadores → SLGT (sodio-glucosa), se une primero al sodio y después se une a la glucosa. Sale glucosa por GLUT que están en la membrana basolateral, permite generar gradiente de sodio y glucosa. Además de la bomba permitimos el paso de agua debido a la gradiente de la glucosa y sodio, entre el lumen intestinal hasta el intersticio extracelular, absorción intestinal de agua. Forma gradiente de sodio, se une sodio a SLGT y después se une la glucosa. Luego sale al lumen por medio de la bomba y por el GLUT. Sales de rehidratación: Entonces, porque cuando un paciente tiene diarrea, le decimos que tome sales, ya que estos tienen sodio y glucosa, de esa manera pasa el agua a las células y es secretada. Hidratos de carbono: cuando comemos hidratos de carbono el proceso parte en la boca, pero por el tiempo que está en la boca el contenido alimenticio, no se alcanza a producir una absorción de glucosa, pero si una amilasa salivar, en donde se puede absorber glucosa por la mucosa bucal, pero es muy pequeña Cuando ya llega al intestino, en el lumen este contenido alimentario llega al estómago y esa amilasa salivar es inactivada inactivada (porque funciona a ph alcalino). Estando en el intestino delgado, gracias a la secreción de páncreas, que secreta enzimas como amilasa y bicarbonato, hace que enzima trabaje y forme los disacáridos, que están en el lumen intestinal. Estando en disacáridos, la pared tiene otras enzimas como la lactasa(que forma glcuosa y galactosa), maltasas y sacarasa, que transforman el disacárido en monosacárido. Permite que se forme monosacáridos para que se absorba. Gracias a que hidratos de carbonos complejos son degradas a formas de disacáridos y luego monosacáridos, gracias a enzimas pancreáticas como la amilasa Un tiempo se pensó en inhibir la acción de estas enzimas que participaban en la degradación de los hidratos de carbono, el problema es que como quedan más hidratos de carbono en el intestino, las bacterias lo fermentan y producen mas gas, mal estar estomacal; gases etc. El páncreas va a secretar insulina y permite que se almacene como glucógeno, para cunado no tengamos alimento. Insulina produce entrada de glucosa a tejido graso, u otras células como músculo o riñón. Producción de la glucosa: Si pasmaos mucho tiempo en ayuno, vamos a producir una hipoglicemia. El cerebro necesita mucha glucosa para funcionar correctamente, cunado baja el nivel de glucosa (bajo 70), se produce por un lado en el páncreas secreción de glucagón, en la glándulas suprarrenales secreción de catecolaminas y cortisol ; y en la adenohipófisis secreción de hormona de crecimiento. Esto lleva a mecanismo de proteólisis (origina aminoácidos libres, que así genero glucosa), y por otro lado catecolaminas y cortisol hace que el glicógeno se degrade a glucosa. Estos 4 elementos los llamamos los 4 fantásticos: glucagón, catecolaminas, cortisol, somatotrofina (hormona de crecimiento) que nos salvan de la ayuna y hacen que produzcan glucógeno y el cerebro pueda volver a actuar bien.  Cuando comemos consumimos glucosa, se secreta insulina, pero al pasar las horas, baja la glucosa y se produce secreción de glucagón por páncreas, y si persiste en el tiempo parte secreción de catecolaminas. Luego de la glicolisis parte la neoglucogénesis. Cuando hay hipersecreción de hormonas de crecimiento uno tiene una diabetes secundaria, lo cual es independiente de la secreción de insulina. Producción endógena de la glucosa: *El que produce glucosa es el hígado (60%) y después el riñón (40%). Un problema en el hígado puede causar hipoglicemia IMP: manifestación de insuficiencia hepática aguda, su problema será hipoglicemia (pacientes hepáticos o renales pueden tender a la hipoglicemia, ya que no tiene la producción endógena de glucosa. Por lo que no pueden hacer mucha ayuna). Los pacientes renales serán menos que los hepáticos. Fisiología de la glucosa: - Se comen 250 gramos de hidratos de carbono Ingesta normal: 180 g Producción endógena: 70g - A nivel renal se filtra libremente, llegando a los 180 g al día - Se reabsorben totalmente, es decir, normalmente no hay glucosa en la orina - Órganos que consumen glucosa: Cerebro (125 gramos) Resto del cuerpo (125 gramos) Consumo de la glucosa: aumenta mucho cuando la persona convulsiona Los órganos que consumen mas glucosa es el cerebro, el musculo y el resto otros órganos. El consumo es a medida que nosotros nos movemos. No sirve ser sedentario, sino que tener algo de actividad física, para favorecer la entrada de glucosa al cuerpo y así guardar la azúcar. La glucosuria es patológica (glucosa en la orina) por transportadores 1 y 2 que se unen al sodio y luego a la glucosa * El cerebro no cambia su tasa de consumo en el día, pero el músculo si lo hace. Transporte tubular renal de glucosa: → Cuando se filtra la glucosa, hay un momento que se satura ese mecanismo de reabsorción y aparece glucosa en la orina, aparece cunado esta sobre 180 la glucosuria. Los más oscuros son subtipo 2 que predominan, permiten reabsorber la carga de glucosa. Transporte tubular máximo de glucosa: → 180 Cuando se filtra la glucosa, llega un momento en que se reabsorbe, pero llega un momento en que se satura el mecanismo, por lo que aparece glucosa en la orina. Aparece glucosa en la orina cuando la glicemia está en 200 mg/dl aproximadamente, ahí se presenta la glucosuria.  Existe manejo renal de la glucosa, permitiendo que se reabsorba toda la carga filtrada y que no aparezca glucosa en la orina. Si utilizamos fármaco como que bloquean SGLT2 (-- ), bloquea el receptor del riñón, haciendo que la glucosa no se reabsorba, sino que solo se reabsorba con los SGLT1, provocando glucosuria - Sirve , al perder glucosa, permite que haya menos glucosa circulando. Y también, el hecho de perder glucosa protege al riñón a largo plazo. Medicamentos: Si se usa un fármaco que bloquea el transportador del riñón se produce que la glucosa no se reabsorba y aparezca glucosuria. Si tiene glucosuria es porque se está tomando los medicamentos. Estos permiten que haya menos glucosa circulante, y el hecho de perder glucosa es un factor protector para el riñón. Fisiología de la insulina: Cuál es la fisiología de la insulina, se secreta desde el páncreas endocrino, por islotes, que un lado tiene las células beta (insulina) y el otro lado las células alfa (glucagón) y gama (somatostatina) Como se secreta: La insulina se secreta, cuando el nivel de glucosa en la sangre aumenta, entra a célula pancreática a través de los glut, y por serie de cascada enzimática se despolariza gracias a la célula por entrada de calcio, haciendo que secretemos insulina. El proceso de secreción de insulina debe entrar glucosa a la célula. Pero participa el potasio y el calcio en la secreción final de la insulina. Primero se hace la pre insulina, después la proinsulina, la insulina queda con un segmento de péptido C (pre insulina) Cuando secretamos insulina también secretamos péptido C → Pacientes con diabetes mellitus I que no secretan insulina no tienen péptido C. Acciones de la insulina sobre la glucosa, las grasas y las proteínas: - De naturaleza anabólica - Promueve la captación de glucosa por las células diana y proporciona almacenamiento de glucosa como glucógeno - Previene la degradación de grasas y glucógeno - Inhibe la gluconeogénesis y aumenta la síntesis de proteínas La insulina cuando se une a su receptor genera la expresión genita de los transportadores de glucosa dependiente de insulina (GLUT-4) → - Unión de la insulina a su receptor en la superficie de la membrana celular - Generación de la señal intracelular. - Inserción del receptor GLUT4 dentro de la membrana celular, a partir del sitio donde se mantiene inactivo - Transporte de glucosa a través de la membrana celular. Principalmente en el hígado (75%), luego el riñón (25%). En los pacientes que tienen problemas en esos órganos, no se debe administrar tanta insulina, porque se puede generar hipoglicemia Hemoglobina glicosilada: viene de azucares y glóbulos rojos Cuando uno mide la glicemia, mide un momento. Se buscan marcadores para ver la glicemia en el tiempo, y ahí se encontró la hemoglobina glucosilada, dependiendo el nivel de glucosa que hay, si es que se va a glicosilar el glóbulo rojo y es llamada HbA1c. Nos sirve para saber cómo ha estado el nivel de glucosa en sangre después de 3 meses; vida media de los gr en sangre (duración de los glóbulos rojos en la sangre) Relación glicemias y HbA1c Cuando hay niveles elevados de glucosa, esta es capaz de glicosilar de forma no enzimática la hemoglobina. Esto ha permitido que se establezca una relación entre estos factores. Entonces, que esté la hemoglobina glucosilada es malo porque demuestra el aumento de glicemia. Interpretación de HbA1C: se sabe el porcentaje de hemoglobina glicosilada respecto a la hemoglobina total. Entonces cuando se interpreta, es necesario tener presente otros factores. Las personas que tienen anemia pueden salir los valores alterados. Daño tisular: Parte del daño de la hiperglicemia y la diabetes se debe a que se glicosila otras estructuras del cuerpo, como las proteínas y los ácidos nucleicos. Al glicosilarse cambian su estructura y esta no funciona normalmente. Glomérulo: tiene carga negativa, por lo que cuando se cambian estas cargas, por lo que permite que pasen más proteínas y perderlas en la orina. Hemoglobina: se pierden glóbulos rojos DIABETES MELLITUS: Grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglicemia, a consecuencia de defectos en la secreción y/o acción de la insulina La hiperglicemia crónica se asocia a largo plazo a daño, disfunción o insuficiencia de varios órganos, especialmente ojos, riñones, nervios y vasos sanguíneos. Clasificación ADA: 1. Diabetes Mellitus tipo 1: no hay insulina 2. Diabetes Mellitus tipo 2: no actúa la insulina 3. Otros tipos específicos de Diabetes Mellitus 4. Diabetes Mellitus Gestacional Riesgo de desarrollar diabetes: intolerancia a la glucosa y glicemia elevada de ayuda Otros tipos específicos de Diabetes Mellitus Defectos genéticos célula beta o acción insulina Enfermedades del páncreas exocrino Endocrinopatías Drogas Infecciones virales Fenotipos Tipo 1: entre los 10 y los 20 años, sujetos delgados Tipo 2: sujeto mayor (50 años), que tiene una obesidad centralizada y diminución de la masa muscular Diabetes Mellitus tipo 1: Por destrucción progresiva de las células beta que lleva a una deficiencia absoluta de insulina, con tendencia a la cetoacidosis y necesidad del uso de insulina para vivir. Puede ser: - Autoinmune (80 a 90%), con anticuerpos detectables y asociada a genes que controlan la respuesta inmune. Los anticuerpos destruyen la célula (hipersensibilidad tipo II) - Idiopática igual comportamiento, aunque sin marcadores autoinmunes Cuando no hay insulina no se forman los cuerpos cetónicos, ya que parte del proceso necesita de la insulina. Evolución clínica de la DM1 En primer lugar hay un paciente de riesgo que se relaciona a ciertos tipos de HLA. Se genera un fenómeno de inflamación de las células beta. Hay daño, por lo que se generan auto anticuerpos. Cuando hay destrucción se genera la diabetes, hasta una cetoacidosis (cuando no hay nada de insulina). Factores ambientales involucrados: - Virus: parotiditis (paperas), rubeola, retrovirus, coxackie B Origina la aparición de auto anticuerpos contra el páncreas - Otros: proteína láctea de vacuno, contaminantes autoinmunes, pesticidas, vacunas antivirales Evidencias de su naturaleza genética: - Diferencias étnicas en relación a su prevalencia e incidencia - Alta concordancia en gemelos - Marcadores genéticos específicos - Elevada incidencia en síndromes genéticos y defectos cromosómicos Autoinmunidad: Alta prevalencia de anticuerpos circulantes anti-células y anti insulinas - Infiltración de linfocitos alrededor de las células beta del páncreas - Evidencias de activación del sistema inmune, complejos inmunes circulantes con elevada concentración de IgA y bajas de interferón - Asociación con otras patologías inmunitarias - Levada prevalencia de anticuerpos - ICA alcanzan máxima positividad a los 6 meses del diagnóstico, en muchos casos de DM1 y tienden a desaparecer con la evolución - Anti GAD están presentes al momento del diagnóstico y se mantienen en el tiempo - Relación con celiacos e hipertiroideas Características clínicas: - Edad de inicio de preferencia en infancia y adolescencia - Estado nutricional normal o bajo peso - Inestabilidad metabólica, con tendencia a cetosis - Insulinopénicos severos (bajo péptido C) - Auto anticuerpos contra el páncreas Diabetes Mellitus tipo 2 - Mayoría de los casos de DM - Con insulino-resistencia y deficiencia relativa de ésta (no absoluta) - Heterogénea, con predominio de obesidad abdominal y fuerte predisposición genética - Sin tendencia espontánea a la cetoacidosis - Responden a la dieta, ejercicio y antidiabéticos orales - Pueden llegar a requerir insulina para controlar la glicemia Anomalías metabólicas que contribuyen a la hiperglicemia en la DM2 - Deterioro de la función de las células beta y la secreción de insulina - Resistencia a la insulina periférica (la glucosa no entra al músculo y tejido graso) - Aumento de la producción de glucosa hepática (en algunos pacientes hay mayor secreción de glucagón) Criterios diagnósticos de DM - Medición de glucosa al azar - Test de tolerancia oral a la glucosa: se mide la glicemia tras consumir glucosa concentrada Categorías de glicemia en ayuno - 70 a 99 mg/dl --> normal - 100 a 125 mg/dl --> glucosa alterada en ayuno - Mayor a 126 --> diagnóstico provisional de DM Categorías de glicemia 2 horas en TTOG Solo se puede hacer el test de tolerancia cuando la glicemia está normal al incio - Mayor a 140 mg/dl --> tolerancia a la glucosa normal - 140 a 190 mg/dl --> intolerancia a la glucosa - Mayor a 200 mg/dl --> diagnóstico provisional de DM Criterios diagnósticos de DM Si es que se tiene uno de los criterios se puede diagnosticar - Glicemia causal mayor a 200 mg/dl, acompañada de síntomas clásicos (polidipsia, poliuria, baja de peso) o en crisis de hiperglicemia - Glicemia en plasma en ayuno mayor a 126 mg/dl - Glicemia en plasma a las 2 horas de TTOG mayor a 200 mg/dl - HbA1c mayor a 6.5% Intolerancia a la glucosa - Es un estado patológico - Glicemia a las 2 horas post sobrecarga con 75 grs de glucosa entre 140 y 199 mg/dl - Con glicemia de ayuno alterada solicitar TTOG - Mayor probabilidad a desarrollar enfermedades cardiovasculares - Si es que no se cuida puede desarrollar diabetes Aumenta el riesgo de mortalidad Es una patología metabólica de etiología heterogénea de tipo genético ambiental, de herencia poligénica y muy asociada a factores ambientales: obesidad, sedentarismo y tabaquismo. Expresada por la interacción de resistencia insulínica y defecto de secreción de las células beta Manifestada por una mayor producción hepática de glucosa y componentes del síndrome metabólico secundario a resistencia a la insulina La diabetes tiene mayor riesgo de muerte, principalmente por eventos cardiovasculares. No es lo mismo tratados que controlados. La intolerancia a la glucosa precede a la diabetes Historia natural: inicialmente predomina la glucosa después de comer, después empieza a aumentar. La resistencia a la insulina está constantemente presente Causas de la disfunción de las células beta en pacientes con diabetes: - Una disminución inicial en la masa de células beta - Aumento de la apoptosis de las células beta / disminución de la renegación - Resistencia prolongada a la insulina que conduce al agotamiento de las células beta - La hiperglucemia crónica puede inducir la desensibilización de las células beta - La elevación crónica de ácidos grasos libres puede causar toxicidad a las células beta - El depósito de amiloide en la célula beta puede causar disfunción Patogenia: - Resistencia a la insulina periférica en el músculo y grasa - Secreción disminuida de insulina pancreática - Aumento de la producción de glucosa hepática Disfunción de las células beta en pacientes con DM: el pick de insulina para evitar que se haga hiperglicemia no se logra en la DM2 Sujeto normal, secreta al tiro insulina (no hace glicemia post prandial (comida)), y por eso se ve el peak. En cambio, los diabéticos como no tienen insulina, no se ve el peak de glicemia post prandial. Patogenia de la DM tipo 2 Características clínicas: - Poliuria: micción excesiva (el diabético inicialmente tiene glucosa en la orina, la cual arrastra el agua) - Polidipsia: sed excesiva - Polifagia: hambre excesiva (se pierden calorías en la orina) Otros síntomas de la hiperglucemia: - Pérdida de peso - Visión borrosa recurrente (el cristalino depende la glucosa, entonces hay un cambio del tono del cristalino) - Fatiga (se arrastran electrolitos en la orina) - Parestesias (hormigueos, dados por la pérdida de electrolitos) - Infecciones de la piel (zona genital, porque aumenta el crecimiento bacteriano) Complicaciones - Agudas: cetoacidosis e hiperosmolar - Crónicas: microangiopáticas y microangiopáticas Mecanismo de la cetoacidosis diabética: se produce porque la persona no tiene insulina. Esto genera la producción de lipolisis, los cuales pasan a la sangre, formando cuerpos cetónicos, porque para que los ácidos grasos se metabolicen a ATP es necesario la insulina, entonces se llega hasta la formación de cetoácidos. Al no haber insulina, se disminuye la captación de glucosa (hiperglicemia) y formación de cuerpos cetónicos, los cuales son ácidos. El cerebro no puede funcionar bien, por lo que hay un compromiso de la consciencia. Deshidratado, hiperglucemia, compromiso de consciencia --> síntomas Diagnóstico definitivo de CAD - Hiperglicemia (niveles de glucosa en la sangre > 250 mg/dL) - Bicarbonato bajo (310 mOsm/L) - Deshidratación - La ausencia de cetoacidosis - Depresión del sensorio Complicaciones crónicas de la diabetes Trastornos de la microvasculatura (vasos pequeños) - Neuropatías (pie diabético a medida que pasa el tiempo, persona pierde sensibilidad del pie), nefropatías y retinopatías - Neuropatía simétrica distal y ulceración del pie - Hay pérdida de sensibilidad (pie diabético) por el daño en los nervios Complicaciones macro vasculares - Infarto de miocardio - Accidente cerebrovascular - Enfermedad vascular periférica Complicaciones: hipoglicemia Factores de riesgo de hipoglicemia en DM2 - Uso de Insulina - Insuficiencia renal crónica - Sulfonilureas: generan secreción de insulina, independiente del nivel de glucosa. Por lo tanto, pueden generarse hipoglicemia (en casos en que se genere insulina y tenga poca glucosa) - Insuficiencia hepática - Alcoholismo (mala alimentación) Manifestación de hipoglicemia - Compromiso cerebral, que puede caer en sopor, hasta convulsionar - Si es que hay sospecha de hipoglicemia es necesario administrar glucosa inmediatamente - Catecolamina: taquicardia, sudoración, palpitaciones Fisiopatología de la hipoglicemia: Si es que un paciente tiene muchas enfermedades de base, el corazón se ve expuesto a las hormonas (catecolaminas), entonces está la posibilidad de que se produzca un infarto. Entonces puede haber daño cerebral, arritmias e infartos al miocardio. Hipoglicemia no es una condición benigna: daño cerebral puede ser permanente, o puede presentar arritmia o infarto (por el exceso de producción de catecolaminas) CLASE 3: CONCEPTOS BASICOS DE ENDOCRINOLOGÍA: Sistema endocrino: El sistema endocrino funciona a través de la liberación de hormonas. La tiroide tiene un estímulo que viene de la hipófisis (TSH) y va a la tiroides, la tiroides produce una hormona y esa hormona produce un efecto. Hormonas: Producto químicos liberados por las glándulas y que ejercen una acción biológica en una célula blanco. Órgano blanco: Tejido que contiene células que expresan receptores específicos que responden a la unión de una hormona, con una respuesta biológica demostrable Suprarrenales: Arriba del riñón. Secreción de distinto tipo de hormonas de otro sistema, del tejido adiposo. Es casi un sistema endocrino propio, porque tiene distintas hormonas que libera y regulan distintos sistemas. Provocan alteraciones a incluso nivel cerebral. Funciones endocrinas: La endocrinología y metabolismo forman parte del sistema: - Energía: Producción, uso y almacenamiento. Afecta múltiples órganos, no es solo una consecuencia. - Homeostasis medio interno. - Reproducción: Desde las gónadas - Crecimiento y desarrollo de individuos. Unidad funcional: Glándula que produce una hormona que hace un efecto en distintos órganos blanco. Calcemia: Siempre va a haber un estímulo que gatillera secreción hormona, en este caso es la paratiroides (PTH). Todo mi movimiento va a hacer para subir el calcio, el calcio hace feedback negativo, para que no se perpetúe y no haya híper calcemia. La disminución del calcio va a producir que las glándulas activen a los demás del sistema y haya absorción del calcio. Esto frena secreción. Hormona que se sintetiza por estímulo, va al efector para que secrete, este mismo efector hace feedback. Estímulo --> hormona --> respuesta --> feedback negativo Tipos de acción hormonal: - Endocrinología: Secreciones a distancia. Hormonas van a los vasos sanguíneos, hacen efecto a distancia. - Paracrinologia: Secreciones a células vecinas. Secreciones en mismo folículo, por ejemplo. - Autocrinologia: Secreciones que autorregulan celulas. Etapas: 1. Síntesis. 2. Almacenamiento: Solo algunos se almacenan, como T4, T3, PTH. Otras no. 3. Liberación. 4. Transporte o circulación libre en plasma (otros van unidas a proteínas del plasma). 5. Unión a receptor especifico en órgano blanco. 6. Transcripción y síntesis de mRNA. 7. Síntesis de una proteína que media la acción hormonal. Hormonas: Tipos de hormona: - Péptidos: Distintos tipos de tamaño, los más grandes son la LH, GH, PRL, TSH, hCG, PTH. Otros que son medianos, como la insulina, glucagón, ACTH. Otros son pequeños como TRH y ADH. Hay aminoacídicos que son T3, T4, catecolaminas. - Esteroidales: Corticoides (cortisol, aldosterona), esteroides sexuales (estradiol, testosterona), vitamina D. Síntesis y secreción hormonal: La capacidad para almacenar hormonas es muy restringida, habitualmente la restricción va en el momento. La vitamina D y hormona tiroides si tienen almacenamiento. La síntesis y la secreción de hormonas siempre va a estar relacionadas con su feedback (negativa o positiva), pero hay distintos factores que van a generar que cambie la síntesis hormonal (por ejemplo, cortisol tiene ritmo circadiano: estrés, ingesta de alimentos, etc – nos prepara para el estrés, sirve para responder al estrés, no es malo). Ritmo circadiano y cortisol: Baja en la noche (o sino uno no duerme, por eso no se puede tomar en la noche), en la mañana luego del desayuno (sirve para despertar) Transporte de hormonas: La fracción libre es la hormona que hace el efecto: biológicamente activa, hace el efecto. - Activan receptores especiados. - Están disponles para el feedback. - Son depuradas y degradadas. La fracción unida a proteína transportadoras: es como un reservorio a corto plazo. Las proteínas transportadoras optimizan la llegada de hormonas a su órgano blanco, sirven de reservorio a corto plazo y evitan su depuración. - Específicos: TBG: Hormonas tiroideas. CBG: Cortisol. SHBG: Testosterona, estradiol. ICFBP: IGF-1. - Inespecíficos: Albumina. Transtiretina. Mecanismo de acción de hormonas: Receptores: - Se unen a un ligando (hormona). - Va a inducir una respuesta específica (aumenta liberación hormona, aumenta gatillacion de un canal, etc). - Pueden ser ubicuos (están en muchos tejidos) o solo estar en tejidos específicos (ej receptores de ACTH solo en corteza suprarrenal). - Pueden ser de membrana (superficie) o nucleares (dentro de la célula). TODOS tienen alta afinidad de especificad excepto receptor de aldosterona que también une cortisol, entonces hay que tener una maquinaria específica para degradarlo, por ejemplo, una enzima a nivel renal que degrada el cortisol para no estimular el receptor de aldosterona. Receptores en células blancos pueden ser de membrana o dentro núcleo. En los de membrana, hay un extremo amino terminal externo y un extremo carboxi terminal intracelular (proteína G). Las proteicas se unen a receptores de membrana, las nucleares se unen a receptores nucleares (esteroidales, tiroideas, calcitriol). Tipos de secreción hormonal: Normal Ritmos biológicos: Ejemplo, hora de toma de la muestra, momento del ciclo menstrual. Retroalimentación o feedback negativa: Ejemplo, TSH – Tiroxina. Retroalimentación o feedback positiva: Ejemplo, Estradiol – LH. Patológica: Insuficiencia endocrina Hay otros ritmos circadianos como en la mujer el ciclo menstrual y en hombres los niveles de testosterona (cambia según edad, no cambia nivel de producción, pero si el nivel de testosterona). Tipos de feedback: La secreción se regula a través de sistemas de retroalimentación o feedbacks, determinados por la concentración de la hormona misma y un producto derivado de la acción hormonal. La hormona tiroidea es la misma hormona producida por tiroides. Va a la hipófisis para disminuir o aumentar la producción de esta hormona. Solo en un caso se produce un feedback positivo, mujer va a ovular, esto gatilla síntesis de LH, el resto es todo negativo. - Feedback negativo: Hipotálamo produce sustancia que estimula hipófisis, luego hay factores que van al blanco para producir la hormona (glándula periférica) Después esa hormona va a las glándulas a detener la producción, esta glándula libera hormona. Hipotálamo --> hipófisis --> tiroides Hipotiroidismo: baja la T4, lo cual hace que aumente TSH (estimula la hormona tiroidea) Sobredosificación de T4: al haber mucho T4, baja la producción de TSH Paciente graveen UCI con corticoides EV y dopamina: hay baja TSH y también lo hace T4 TSH: Estimula tiroides para liberar hormona tiroidea. El tiroides libera T3 y T4. La tiroide produce poca hormona tiroidea, la hipófisis lo sensa y quiere aumentar producción, entonces va a aumentar TSH y TRH. Estimula SNC para producir más hormona tiroidea, se sigue llamando feedback negativo (si hay poca, la aumenta, si hay mucha la frena). Si la T4 es baja, quiere decir que es de la tiroides. Si la T4 está baja y la TSH esta normal, hay un problema en la tiroides. Si la T4 está baja y la TSH está baja también, quiere decir que es un problema del hipófisis o hipotálamo (nivel central). En cambio, el feedback positivo sería que el estradiol sigue aumentando, a pesar de haber mucho, para producir más estrógeno de lo qué hay. Hipotálamo – hipófisis – ovario. GnRH Hipófisis Ovario Frecuencias lentas Aumenta FSH Reclutamiento folículos y síntesis E2 Frecuencias rápidas Aumenta LH Ovulación y Progesterona  Cuando hay frecuencias que son lentas, (GnRH). Folículos sintetizan estrógeno, cuando empiezan a sintetizar de forma más rápida, va a sintetiza LH, justo antes de ovulación (para gatillarla). Es el único feedback que es positivo, produce mucha hormona justo antes de ovular. Folículos se reclutan y producen más cantidad de estrógeno y gatilla LH. El estradiol sensa GnRH en el hipotálamo y va a hacer peak de LH. Llega al viario y produce ovulación. - Feedback positivo: Ovulación: cuando el estrógeno aumenta, la LH también lo hace Folículo dominante --> aumenta E2 Hipotálamo: GnRH frecuencia rápida Hipófisis: peak de LH Ovario: ovulación y síntesis de E2 y progesterona - Independientes Mecanismos de disfunción endocrina: Pueden ser por hipofunción o hiperfunción. Hipofunción: - Destrucción glandular: Autoinmune: Hipotiroidismo. Tumoral: Adenoma hipofisario (no se genera sintetiza de factores por los tumores, genera la disminución de estimulación de glándulas y por ende no produce hormona). Infarto: Pérdida de irrigación adecuada, gatilla insuficiencia global generalizada de todos los factores que estimulan glándulas. Hemorragia. Infiltrativo. - Defectos en síntesis hormonal Mutación Déficit yodo (hipotiroidismo) - Resistencia Receptor o post receptor: DM2 Hiperfunción: Autoinmune: Hipertiroidismo – por B-graves. TSH va a estar muy baja, personas pierden masa muscular, tienen taquicardia. Tumores: Benigno o maligno. Hiperplasia glandular: Hipofisaria, suprarrenal, paratiroidea. Destrucción glandular: Tiroiditis subaguda. Tiroideos se rompen. Tiroiditis crónica Autoinmune: Causa de la mayoría de los hipotiroidismos primarios (cuando el problema es glandular). Es porque funciona mal la tiroides. Hay gente que tienen Tiroiditis (inflamación) pero que no se muestra como hipotiroidismo.  Hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia 21-hidroxilasa: Glándula suprarrenal (aldosterona y cortisol). ACTH. Si enzima no funciona, no se produce cortisol y aldosterona, y va a ir hacia la síntesis de testosterona. Cuando hay guaguas que tienen esto, si son fetos femeninos, nacen con genitales atípicos (por el exceso de testosterona). Tienen Na+ bajo y glicemia baja. Pero, existe también el déficit parcial de la hormona, donde físicamente no se ve nada, se confunde con síndrome ovario poliquístico, pero en realidad es que produce un poco más de testosterona. Producción eutócica v/s ectópica de ACTH en síndrome de Cushing (hipercortisolismo). Son tumores que producen ACTH, van a estimular a glándula suprarrenal y producir cortisol. Pero hay tumores que generan una sobre estimulación de ACTH y van a generan mucho cortisol. Pero si tengo un tumor en la suprarrenal que está produciendo el cortisol, ACTH estaría baja. Si tengo exceso de cortisol y tengo ACTH alta, quiere decir qué hay un tumor en la hipófisis (a nivel central). Si mi problema es que la glándula produce poco cortisol, el ACTH debería estar alta, pero si está baja, quizás hay un tumor en la glándula suprarrenal. Evaluación de la función endocrina: - Clinica. - Medición de hormonas: Ambas ramas del feedback (ej. TSH y T4). Ritmo (ej. Cortisol 9:00, lo que sirve para ver déficit no exceso, cortisol salival 23:00 pm). Test para medir cortisol, se da algo a las 11 de la noche, si persona tiene tumor, en la mañana tendrá exceso de cortisol. Persona con regulación normal debería bajar niveles de cortisol en la mañana. - Excreción urinaria de hormonas o metabolitos: Orina 24H (cortisol libre, metanefrinas, calcio). - Pruebas funcionales: Estimulación para detectar hipofunción o deficit. (Ej. Cortisol basal y post ACTH). Supresión para detectar hiperfunción. (Ej. Cortisol post dexametaona). Conclusiones: - El sistema endocrino regula procesos vitales para la función del organismo y la mantención de la especie. Homeostasis o equilibrio del medio interno. Uso de la energía. Crecimiento. Reproducción. - Requiere del funcionamiento coordinado de una o más glándulas, hormoans, receptores y efectores. - Existen diversos mecanismos de daño endocrino. - La evaluación de la función endocrina puede ser estática y/o dinámica. REGULACIÓN NEUROENDOCRINA I y II Relaciones anatómicas funcionales Los Sistemas nervioso y endocrino están íntimamente ligados Casi todas las secreciones hormonales tienen regulación nerviosa. Muchas hormonas regulan la función del sistema nervioso --> hormona tiroidea, cortisol. Hay neuronas que secretan hormonas --> neurohipófisis: hormona antidiurética y oxitocina. Hay neurotransmisores que actúan como hormonas --> acetilcolina Unidad hipotálamo-hipófisis La hipófisis está encerrada en huesos, entonces son tiene capacidad de expansión, por eso se generan problemas cuando hay un tumor. Se expande hacia el quiasma genera problemas de visión (no ve periféricamente). Los factores que se libran en el hipotálamo va hacia la hipófisis. Si el plexo se ve afectado por algún tumor, va a generar que no se liberen los factores estimulantes de la hipófisis. Sistema Portal Hipofisiario La neuro hipófisis van Son independientes de irrigación, por lo que si un tumor afecta un lado, el otro no se ve alterado. Ejes Hormonas hipotalámicas y sus funciones Hipotiroidismo: T4 baja, se estimula la síntesis de TSH, que también estimula la producción de prolactina. Dopamina: si no se da lactancia, esta inhibe la prolactina Fisiopatología y consecuencias de tumores Hipopituitarismo: deficiencia de una o más hormonas hipofisarias. Su expresión clínica es variable según: Etiología Velocidad de instalación Ejes comprometidos Si es antes o después de la pubertad Compromiso estructuras vecinas Se asocia aumento de la mortalidad versus la población general --> insuficiencia suprarrenal y aumento de riesgo ECV Primaria es de la glándula, central es del hipotálamo o hipófisis. (leyó la tabla completa) Causas Adenomas hipofisarios y fisiopatología del compromiso selar Efecto de masa: comprensión estructuras vecinas o Meninges: cefalea o Hipófisis normal: hipopiturismo o Quiasma óptico: déficit campo visual o Nervios craneanos: diplopía o Invasión seno esfenoidal: rinorraquia Efectos endocrinos o Funcionantes: exceso de hormonas Prolactinoma Gigantismo o acromegalia Enfermedad de Cushing Tirotropinoma Gonadotropinoma funcionante o No funcionales: hipopituitarismo (deficiencia) Adenomas Crecimiento lento Hipopituitarismo lentamente progresivo GH > FSH/LH > HiperPRL > ACTH > TSH RARO: cefalea, diplopía, diabetes insípida. Vascular o traumático Hipertensión intraselar aguda Hipopituitarismo agudo (Insuf. SR, DI central) Frecuente: cefalea, diplopía, diabetes insípida Inflamatorio o infiltrativo Crecimiento rápido (semanas-meses) Daño inflamatorio, errático y subagudo Frecuente: cefalea, diplopía, diabetes insípida Congénito: hipoglicemia frecuente, talla baja, retraso puberal, otros. Tratamiento: Post-quirúrgico Primeras 72hrs post-cirugía hipofisaria. Déficit de ADH: Diabetes insípida. o Manifestación: poliuria importante (pérdida de agua libre), mucha sed,hipernatremia. o Diagnóstico: poliuria inicio brusco + hipernatremia. o Tratamiento: agua a libre demanda, desmopresina (análogo de ADH). Déficit de ACTH: Insuficiencia Suprarrenal (cortisol) o Manifestación: Hipotensión, hipoglicemia, nauseas, CEG. o Diagnóstico: cortisol sérico bajo (independiente de la hora) o Tratamiento (a veces empírico): hidrocortisona EV/oral. Causa funcional Farmacológico Desnutrición / ejercicio intenso / balance calórico negativo / estrés o Amenorrea Hipotalámica Funcional o Anorexia Nervosa Hipogonadismo hipogonadotropo Sd. Eutiroideo enfermo. Enfermedades graves: enfermedades agudas, Insuficiencia renal crónica, Daño hepático crónico, insuficiencia cardíaca avanzada, etc). o Sd. Eutiroideo enfermo, o Hiperprolactinemia leve, o Hipogonadismo hipogonadotropo. Hiperprolactinemia Prolactina Circula principalmente monomérica, pero hay macroprolactina, que es un tipo normal de prolactina, porque biológicamente tiene poca actividad. Si es que sale prolactina alta, no es que tenga más, es que es más grande. El receptor está en múltiples partes del cuerpo (SNC, glándula mamaria, ovarios) Inhibe GnRH, produciendo un hipogonadismo. Hiperprolactinemia Si hay exceso de secreción de prolactina, se considera hiperprolactina, pero es necesario descartar otras cosas para pensar que es un tumor en el cerebro. Si es que hay un tumor en la hipófisis, la inhibición se va a perder. El tumor ocupa espacio, siendo no funcionalmente. Hay veces que es productor, pero en cantidades muy grandes. Fisiología: control de la secreción de prolactina es principalmente inhibitoria Factores inhibitorios: dopamina, GABA Factores estimuladores: estrógenos, lactancia, dolor, convulsiones Fisiopatología Qué va a gatillar: que haya baja dopamina por compresión, el hipotiroidismo primario (por aumento de TSH), en el embarazo la hipófisis crece, aumento de la síntesis de hipófisis, insuficiencia renal (se demora en eliminarla), idiopática Macroprolactina: es una variante fisiológica, no genera síntomas de hiperprolactina. El estrés aumenta la prolactina, es por eso que es necesario evaluar distintas situaciones si es que la prolactina está un poco alta. La falta de reposo también genera alzas, debe haber reposo de media hora. Si es que está un poco alta es necesario descartar hipotiroidismo, estrés y el tamaño. Pool de prolactina: se deja la mariposa puesta y se sacan 3 muestras seguidas, si es que era por el estrés del pinchazo se debería llegar a la dosis normal. Lo que no sirve es pinchar cada media hora, porque no va a bajar. Si es que no se normaliza es necesario estudiar el por qué. Macroprolactina: es más grande, entonces al precipitar se pone en un tubo que tiene una malla, entonces la grande se queda arriba y cae la normal. Si el porcentaje que se recupera es bajo es porque tiene macroprolactina. Farmacológica: hay fármacos que generan alteraciones. Enfrentamiento diagnóstico: → Si el nivel de prolactina esta entre 20 y 150 --> a veces los tumores en la hipófisis que alteran la hormona del crecimiento también afectan la prolactina. Clínica: la inhibición es a nivel central, pocas gonadotrofinas (hipogonadotrópicos) → En mujeres: inhibe la pulsatilidad de GnRH, baja el LH y FSH, entonces hay menos estrógeno y testosterona, anovulación, infertilidad En hombres: disminución líbido, disfunción eréctil e infertilidad Es hipogonadismo hipogonadotropo (independiente de la causa) Tratamiento del prolactinoma Farmacológico: agonistas dopaminérgico --> cabergolina o La intervención quirúrgica es excepcional Efectividad: excelente, independiente de la causa Microprolactinoma: 90% Macroprolactinoma: 80% y reducción volumen tumoral 50% Exceso de Hormona del crecimiento IGF-1: es la que se mide y la que hace el efecto a nivel sistémico. GH: la pulsatilidad es en la noche. Acciones directas (GH): - Aumento lipolisis - Aumento transporte aminoácidos hacia el musculo, hígado y adipocitos - Aumento gluconeogénesis (hipoglicemia- hiperglicemia) - Aumento síntesis de proteínas (osetopenia, sarcopenia, artrosis) - Aumento producción de IGF (hepático) - Aumento en la diferenciación del precondrocito - + 1 hidroxilasa renal 8hiperclacemia, hipercalciuria) Acciones indirectas (IGF-1): - + proliferación y diferenciación condrocitos – crecimiento (talla baja – talla alta) - + crecimiento de tejidos blandos, vísceras y gónadas 8macroglosia, hiperhidrosis, acné, bocio, hipertrofia ventricular, etc) - Retención de sodio y fosforo a nivel renal (hipertensión e hiperfosfemia) Acromegalia: es un síndrome caracterizado por el exceso de secreción de hormona de creciemiento. Casi siempre se debe a un adenoma hipofisario que produce GH en forma autónoma.Se asocia a un aumento de la morbi-mortalidad y deterioro de la calidad de vida de los pacientes: cardiovascular, cáncer de colon, osteoartritis. Diagnóstico: no se puede medir la GH, porque tiene una vida media muy corta. Con el azúcar la GH debería bajar, así que se hace el test de tolerancia a la glucosa. Si es que alguna de las GH es menor a 1, es porque está normal. o Screening: IGF-1  o Confirmación ante duda diagnóstica: curva de GH post TGOG Acromegalia: GH no suprime o Una vez confirmada: RM silla turca, Prolactina y resto del estudio similara cualquier tumor hipofisario. Estudio de comorbilidades. Tratamiento: o Quirúrgico (reseción transesfenoidal): Probabilidad de curación depende deltamaño tumoral (duración enfermedad) y dela experiencia del neurocirujano. o Farnacológico: adyuvante a la cirugía Análogos de somatostatina Agonistas dopaminérgicos Antagonistas de GH-R o Radiocirugía / radioterapia: tercera línera de tratamiento Exceso de Adenocroticotrofina (ACTH) CRH: hormona liberadora de hormona adrenocorticotropa POMC: polipéptido precursor de otras proteínas MSH: hormona estimulante de melanocitos Síndrome de Cushing: exceso de glucocorticoides, ya sea endógeno o exógeno (farmacológico). De las causas endógenas más frecuente es un adenoma hipofisario productor de ACTH (Enfermedad de Cushing), pero también existen tumores que pueden producir ACTH ectópica, o tumores adrenales productores de cortisol independientes de ACTH. Independiente de la causa, se asocia a múltiples comorbilidades, un aumento de la morbi-mortalidad y deterioro de la calidad de vida. Efectos: Afecta el metabolismo de los ácidos grasos. Efectos de los glucocorticoides en la clase de enfermedades de la corteza suprarrenal. Tr, memoria, atención, depresión, ansiedad, psicosis, obesidad de predominio central, DM2, HTA, hipokalemia, atrofia y debilidad muscular proximal, fragilidad capilar, estrías violáceas y gruesas, osteoporosis y fracturas, hiperandrogenismo, trastornos menstruales Diagnóstico o Descartar uso de exógenos de glucocorticoides o Test hipercortisolismo (cortisol sérico no sirve) Cortisol sérico AM post dexametasona 1mg (23:00) Cortisol libre urinario en orina de 24 horas Cortisol salival nocturno (2 muestras) o Localización: ACTH plasmática ACTH suprimida --> Cushing ACTH indep. --> TAC abdomen (Suprarrenal). ACTH normal o elevada --> ACTH dependiente --> RM silla turca. Tratamiento o ES QUIRÚRGICO (Resección transesfenoidal o Farmacológico: Síntesis ACTH: cabergolina, pasireotide. Síntesis Cortisol: ketoconazol, etomidato Antagonista GR: mifepristona. o Radiocirugía o Suprarrenalectomía bilateral. CLASE 4: OBESIDAD Obesidad: Enfermedad sistémica condicionada por acumulación excesiva de adiposidad corporal, con repercusiones para la salud (OMS). Es condicionada por balance energético positivo, lo que genera la desregulación metabólica por balance energético positivo prolongado, sostenido en el tiempo. Distribución del peso de acuerdo a la altura de la persona (peso/talla^2). Hay distintos rangos de obesidad (rango I, II, mórbida). Importancia: Se ha ido transformando en una epidemia a nivel global. Asociado a un aumento de comorbilidades de distintas índoles (metabólicos, crónicos, articular, laboral, etc). Aumento de mortalidad global: aumento RCV, mueren en promedio 5 años antes de por RCV. Deterioro calidad de vida (social, laboral, etc). Disminuye expectativa de vida, obeso sano muere 3.7 años antes que una persona no obesa. Obesidad en el mundo: Es una pandemia. Los IMC sobre 30% se concentran en zonas geográficas donde la situación económica es mejor. En general se explica por los cambios socio demográficos que se han ido dando en los tiempos, se cocina menos, la comida es más calórica, y sobre todo, hay más sedentarismo. En chile hay porcentajes sobre 30%, en EEUU pasa el 35%. Gráfica factores de riesgo: Obesidad catalogada como 5to factor de riesgo. Obesidad en Chile: - Encuesta nacional de salud, se suma entre sobrepeso, obesidad y obesidad mórbida, sobre el 74% de la población tiene sobrepeso por lo menos. Años de vida perdidos, mayores gastos de salud. - Mayor porcentaje de obesidad en población con menos años de estudio (falta de educación). Desventaja en acceso de información y alimentación. La obesidad se asocia a aumento de la comorbilidad de carácter sistémico: Metabólicas: Diabetes, dislipidemias, DHC. Cardiovascular: Aumenta riesgo de padecer o morir de una enfermedad cardiovascular (ECV). Aumenta riesgo oncológico: Cáncer de mama, endometrio, colon. Osteoarticular. Psiquiátrica. SAHOS. Renal. Gráfica: Paradoja en U; el peso es muy extremo hacia abajo (déficit calórico) aumenta mortalidad. Pasado cierto índice de masa corporal, empieza a aumentar el riesgo de padecer enfermedades mortales y a su vez disminuyen las expectativas de vida. Disminuye calidad de vida de los pacientes con obesidad. Incluso los obesos metabólicamente sanos mueren antes. Más aun los que tienen obesidad mórbida, riesgo de ECV en particular (acorta su vida por lo menos por 5 años respecto a población sana). Fisiopatología de la obesidad: Tiene distintos factores involucrados. Genéticos: Propician a personas sufrir de obesidad. Ambientales: Condicionan que paciente aumente riesgo de ser obeso. Procesos fisiológicos/gasto energético: Conducen a obesidad. Conductuales y psiquiátricos.: Manejo de ansiedad, relación con comida. SNC: Desregulación al minuto de regular la ingesta. Balance calórico: ingreso – egreso = balance Ingres/egreso: Influye el ambiente y la genética. Estos factores (entre otros) facilitan si el balance va a ser positivo o no. El balance energético se compone del ingreso (cantidad de comida ingerida) menos el egreso (cantidad de calorías consumidas o gastadas en un individuo). Si el balance resulta positivo, ósea que lo que ingreso es mayor a lo que consumió, se va ir acumulando en forma de triglicéridos, principalmente en tejidos adiposos. Metabolismo energético: Para entender esto, es improtante tener claro lo que es el gasto energético, lo que es el consumo de energía de un individuo y tiene 3 componentes principales: Componentes del gasto energético: - Termogénesis inducida por dieta: 10%. Gasto energético dado el proceso de digestión y absorción de nutrientes por el tracto digestivo. Va a variar de acuerdo a la frecuencia y cantidad de ingesta que consumimos a diario. - Gasto calórico por activdad: 20%. Corresponde a los procesos de actividad física que realizamos. Es modificable, puede cambiar de 10-40%; depende de la intestidad y cantidad de actividad física que haga un individuo en un día. Es del día a día. - Basal: 70%. Corresponde al consumo energético que necesitamos todos para mantener actividades básicas, como la respiración, el transporte de iones a través de membranas, procesos anabólicos/catabólicos internos. Se estima con el gasto energético en reposo, con una calorimetría indirecta (examen de laboratorio). Este gasto fluctúa entre 20-25 calorías por kilo al día, corresponde cerca del 70% del gasto energético total de un individuo. Puede variar a veces, de un individuo a otro. Hay personas que lo tienen más bajo. Otros pueden tener una menor capacidad de oxidación de hidratos de carbono y lípidos. Resistencia a la insulina afecta gasto. Menor nivel de actividad simpática. Se relaciona la masa libre de gasa con el gasto energetico en reposo. Mientras más es la masa libre de grasa, mayor es el gasto energético en reposo. Más tejido muscular, mayor es el gasto energético en reposo. Esto puede explicar más del 80% de la variabilidad del individuo en su gasto energetico. Factores que influyen en la obesidad: 1) Ambiente: Mayor poder adquisitivo. Hoy en día la sociedad tiene mayor poder adquisitivo, se puede gastar en comida porque existe una alta oferta de alimentos baratos que tienen una alta ingesta calórica (comida rápida, fácil, practica). Alimentos de alta densidad energética disponibles. Porciones más grandes. Estudios demuestran que generalmente a los hombres, si se les sirve una porción más grande, se come la porción completa, mientras que las mujeres dejan. El ser humano come lo que está disponible, engaño en servir más para comer más. Sedentarismo en labor y ocio. Es mucho rato en que la gente está quieta. Ocio es más concentrado en pantallas, gente tiene a moverse mucho menos. 2) Genética: Obseidad tiene una herabilidad entre un 40-70%. Hay personas que tienen predisposición a desarrollar obesidad, más aún si se combinan con los demás factores y hábitos. Mutaciones monogénicas: % menor. Generan mutaciones en el metabolismo. Favorecen hiperfagia y obesidad. o Deficit leptina. o Mutación receptor melanocortina.  Epigenética: Alteraciones en transcripción génica por exposición del material genético a la obesidad o exceso de alimentos, en periodos pre y postnatal. Pueden favorecer que los hijos de madres obesas tengan pequeñas alteraciones que favorecen desarrollo obesidad o patologías metabólicas en su vida. Heredabilidad: Agregación familiar: Es más marcada de acuerdo a mayor obseidad presentada. ▪ Individuos con IMC sobre 30, tiene riesgo relativo (RR) sobre 2. ▪ RR 8 para IMC > 40. La heredabilidad de obseidad entre gemelos en los diversos estudios va entre 0,6 y 0,9. En personas adoptadas, se ha mostrado que existe una mejor correlación con el peso de los padres biológicos. En cierta medida, el gasto energético basal (la termogénesis inducida por alimentos y activdad física) tambien tienen un componente genético. Mutaciones genéticas:. Son poco frecuentes las mutaciones genéticas. La obesidad es característica en al menos 24 síndromes genéticos: ▪ 9 autosómicos dominantes. ▪ 10 autosómicos recesivos. ▪ 5 ligados a X. Desde punto de vista genético: ▪ Monogénica. Generalmente son manifestaciones así. ▪ Poligénica. ▪ Asociada a síndromes. Síndromes genéticos: Prader-Willi: Anormalidades cromosoma 15 (carencia gen SNRPN). Genera trastornos conductuales, RM. Baja estatura, hipogonadismo, criptorquidia. Bardet-Biedl: Autosómicos recesivo. 15 mutaciones descritas. Polidactilia, microrquidia, RM, malformaciones renales, polidispia/poliuria. Síndrome de Down. Sindorme WAGR: Tumor de Wilms, aniridia. Tumores genitourinarios, RM. Delecion de la banda p13 del cromosoma 11. Síndrome de Alström: Autosómico recesivo. Mutación en el gen ALMS1 situado en el cromosoma 2. Ceguera, sordera, DM, cardiopatía, IRC. 3) Procesos fisiológicos: Efecto microbioma: Microflora, conjunto de gérmenes que tienen una funcion inmunomoduladora, la cual puede ser positiva o negativa, pero va desde el SNC hasta la respuesta del estrés, sistema inmune, etc, y sistema gastrointestinal. Tiene un rol metabólico a nivel de los enterocitos. Personas que consumen mayor cantidad endulzante, favorece desarrollo de cierta flora bacteriana, que favorece el desarrollo a la resistencia a insulina, lo que puede alterar procesos de consumo energetico. La flora intestinal puede influir en procesos fisiológicos. Acumulación de celulas de tejido adiposo: Es un deposito energetico, cumple funcione es como organo endocrino. Sintetiza muchas sustancias que están involucradas en la homeostasis del peso corporal y fenómenos asociados. Los AGL (ácidos grasos libres) que están ciruclando, se pueden depositar a nivel celular (celulas hepaticas, musculares, etc) y causar disfunción en los órganos, como favorecer la resistencia de insulina, etc. 4) SNC: Regulación del apetito. Busca regular la ingesta y el gasto energético, de manera integrada a nivel hipotalámico, por medio de núcleos de carácter inhibitorios y otros excitatorios. Van a interactuar con distintos factores a corto plazo, como el microbioma, sistema digestivo (hormonas gástricas y pancreáticas), y va a interactuar con distintos procesos de percepción sensorial/procesos cognitivos. Desde  sensaciones de sabores, olores que provocan los elementos, y las sensaciones cognitivas que nos provocan los alimentos. A largo plazo/crónico, va a tener un rol en la activación de señales orexigena frente a restricción alimentaria. Nuestro organismo no está diseñado para perder peso, al revés, cuando una persona empieza a perder peso, el cuerpo lo percibe como señal de amenaza y va a activar señales orexigenas (de hambre) para que la persona empeize a comer y no pierda de peso (efecto negativo en organismo). La ganancia de peso el cuerpo la regula mal, no la percibe como una amenaza y facilita la acumulación y el balance energetico positivo. Control central: involucra distintos grupos nerviosos. Núcleo del tracto solitario. Núcleo arcuato. Núcleo paraventricular. Hipotalamo ventromedial. Hipotálamo lateral. Amígdala. Sistema de regulación del apetito: Ocurre a nivel hipotalamico. Se concentra en dos grupos neuronales: 1) Carácter anorexigenas (Pomp, C y cart ?): Estimuladas por la hormonas leptina y por glucosa; van a estimular la reducción de la ingesta y aumentar el gasto energético. 2) Carácter orexígenas (representadas por peptidos I y proteínas Guti): Estimuladas por Grelina lib y inhibida por leptina, insulina, glucosa y peptido YY; van a estimular una serie de señales que van a estimular el aumento de la ingesta, disminuye el gasto energético y aumente depósitos tejidos adiposos. La estimulación de los centros nerviosos va a estar dado por distintos estímulos: 1) Estímulos periféricos: Representados por a. Nutrientes (glucosa, ácidos grasos). b. Hormonas liberadas en respuesta a la ingesta de nutrientes, como lo son la leptina (tejido adiposo) y grelina (estomago en ayunas). c. Peptidos gastrointestinales: Neuropeptido Y (NPY), CCK, PYY, GLP1 (todas liberadas a minuto de comer, estimulan sensación de saciedad o que se inicien ciertos procesos metabólicos). 2) Sistema Mesolimbico: Principalmente representado por neuronas dopaminérgicas (distintas percepciones que tenemos al minuto de comer). a. Hedonía (satisfacción). b. Recompensa. c. Adicciones (refuerzo positivo). d. Motivación. e. Cognición (nos estimulan a preferir un alimento sobre otro, por la sensación que nos produce). 3) Corteza cerebral: integran con tronco y encéfalo. Vinculada a percepción sensorial, estimulan ciertas conductas alimentarias. Como con la ansiedad tomar ciertas conductas, en tristeza, o que ciertos olores nos gatillera a actuar de cierta manera. Es un sistema complejo, donde van a interactuar ciertos factores, que son objetivos, como la ingesta de alimentos, factores hormonales asociadas al tracto digestivo que van a regular la sensación o no de querer alimento, y por otro lado, factores que son del sistema nervioso, factores emocionales que influyen sobre la percepción del apetito. Señales aferentes desde el sistema digestivo: Distensión gastrica. Producción de grelina: Se produce en el estómago y el duodeno. Provoca aumento de la secreción de la hormona del crecimiento, por ende aumenta la sensación de apetito. Colecistoquinina, enterostatina, polipéptido Y 3-36. Al revés, inducen sensaciones de saciedad, disminuyendo la ingesta calórica. Hormona obestatina, principalmente en ratones, es el opuesto de grelina, es un efecto anorexigeno. Aumento de los niveles plasmáticos de insulina, va ser respuesta de la ingesta calórica que tenemos. Control central: Disintos estimulantes de apetito, como el neuropéptido Y (estimulado por presencia de HC). Hormonas de crecimiento (GH), presencia de noradrenalina, orexina A y B (estimulan apetito). Inhibidores de apetito: Colecistoquina, enterostatina, péptido YY 3-36. Mediadores eferentes:. Sistema nervioso simpático: Modula gasto energético, modula thermogenesis, puede tener efecto supresor del apetito (directo). Glucocorticoides: Estimulan apetito, son capaces de mediar el efecto de leptina. Ayuno: Largos periodos sin ingesta de alimentos, lo que va a ocurrir es que van a aumentar los niveles de grelina (principal hormona orexigena, estimula el apetito) y va a disminuir la leptina. Esto va ir hasta los receptores de neuropeptido Y (donde están en el núcleo las hormonas orexigenas), van a tener una serie de efectos, como la activación de los receptores de las hormonas y el bloqueo de receptores MC4 (receptores de vías anorexigenas). Se van a inhibir las neuronas productoras de POMC (neuronas de centros anorexígenos). Se van a activar las que estimulan la busqueda de alimentos, y se van a inhibir las que están asociadas a la saciedad. Post prandial: Cuando ya hemos comido. Disminuye liberación de grelina y aumenta liberación de leptina y otras hormonas (insulina, GLP1, etc) que van a estimular los núcleos anorexigenos. Con ellos, van a aumentar la producción de POMC y MSH y se van a liberar una serie de estímulos anorexigenos, por ende, se suprime el apetito. Por esto podemos entender porque la baja de peso es difícil. Distribución de la grasa corporal: Tiene determinantes genéticos importantes. Importante los distintos esteroides sexuales, por esto existen diferencias en hombres y mujeres desde la pubertad, en términos de grasa corporal. En hombres, la disminución de secreción de esteroides gonadales y GH con el paso de la edad condiciona aumento de la grasa visceral y abdominal. Más guata. Mujeres: Mayores niveles de testosterona en relación a la caída de estrógenos en la menopausia produce un aumento de la grasa visceral. Tejido adiposo: Prodcuto del balance energético positivo sostenido en el tiempo. Es una reserva energética, a base de triglicéridos en el tejido adiposo. También se va a depositar los triglicéridos en células musculares y hepatocitos. También, van a haber ácidos grados libres (conocidos como triglicéridos circulantes) y también se forman liposomas (pequeños organeros que acumulan grasa dentro de la célula). La grasa se va a acumular de manera más peligrosa en los tejidos viscerales, genera un mayor flujo de ácidos grasos triglicéridos que aumentan RCV. Esta grasa acumulada genera lipotoxicidad (disfunción celular), inflamación celular producto a la grasa acumulada, que gatilla la liberación de distintos factores proinfamatorios (adipokinas, citokinas) que van a llevar a la liberación de macrófagos y conducir a la célula a la apoptosis. Este estado es un estado inflamatorio sistémico leve, pero que se traduce en una disfunción de señalización celular, como la resistencia a la insulina, provocando alteraciones de carácter metabólico. Disfunción celular: Repercuciones tanto a nivel central, nivel cardiovascular, presión arterial, digestivo, osteoarticular y vascular. Como ocurre el exceso de adiposidad: Por un lado, estimula el aumento de síntesis de factores proinflamatorias como la adipokinas, van a aumentar la liberación a nivel de tejido adiposo de macrófagos y otras células inflamatorias, y más liberación de citoquinas proinflamatorias. Esto provoca una desregulacion en las señales metabólicas, como la respuesta al efecto de la insulina, provocando resistencia a insulina. Esto a su vez provoca que el pancreas tenga que secretar más cantidades de insulina, generando estado de hiperinsulismo y va a condicionar que se valla agotando el pancreas (células B sobreexigidas) y persona desarrolla diabetes tipo 2. El mismo aumento de la producción y flujo lípidico, va a provocar un flujo de ácidos grasos circulantes que van a provocar desregulacion en señalización celular, por ejemplo de insulina, y van a provocar lipotoxicidad y van a favorecer la dislipidemia. La lipotoxicidad se puede ver también a nivel hepatico, produciendo hígado graso no alcohólico, hepatitis que lleva a cirrosis (obesidad es de la principales causas). La lipidemia va a favorecer progresión de enfermedad coronaria. El exceso de grasa provoca un aumento en el tono simpatico del organismo, lo que lleva a un aumento de la presión pulmonar y sistémica, aumentando RCV. El aumento de actividad renina – angiotensina – aldosterona, va a estar estimulado por exceso de adiposidad, provocando aumento de presión sistémica y pulmonar. El estrés mecánico provocado por exceso de peso, provoca compresión a nivel renal (por el peso en si, la grasa), que también va aumentar presión arterial y sistémica. Todos estos factores van a favorecer que haya más riesgo de enfermedad cardíaca, infarto y más enfermedad crónica. El estrés mecánico que provoca a nivel faríngeo (acumulación de grasa en el cuello), va a provocar compresión o obstrucción de la vía area. Esto provoca síndrome obstructivo en el sueño, se comprime vía area y la ventilación se altera. Estrés mecánico a nivel de las articulaciones, provocando osteoartritis. Aumento de presión a nivel intraabdominal, favoreciendo reflujos gastroesofagicos, con desarrollo de esófago de barrer y aumenta incidencia de adenomacanceroma de esófago. Es una serie de fenómenos inflamatorios gatillados por exceso de grasa, que provoca disfunción a nivel de distintos órganos y sistemas. La obesidad, en especial la obesidad abdominal, va producir resistencia a insulina (hiperinsulinismo compensatorio) asociado a una serie de otros factores de riesgo, nos llevan como consecuencia a presentar una serie de factores que aumentan en particular el riesgo de arterosclerosis y trombosis. Aumenta el riesgo cardiovascular de los pacientes y el de diabetes tipo 2, HTA, disfunción endothelial, disliidemia, NASH, y síndrome ovario poliquistico. Conclusiones: La obesidad es prodcuto de un balance energético positivo sostenido. Alta preval