Lec 4 عضوية تقويمي.pdf

13 ‫جامعة بابل كلية الصيدلة دُفعة‬ Organic pharmaceutical chemistry ‫ا*نهج الوزاري‬ Lec 4 Drug metabolism  METABOLIC CHANGES OF DRUGS AND RELATED ORGANIC OMPOUNDS ‫واد الغريبة ) زينوبايوتكس...

13 ‫جامعة بابل كلية الصيدلة دُفعة‬ Organic pharmaceutical chemistry ‫ا*نهج الوزاري‬ Lec 4 Drug metabolism  METABOLIC CHANGES OF DRUGS AND RELATED ORGANIC OMPOUNDS ‫واد الغريبة ) زينوبايوتكس( من الجسم‬6‫دوية وا‬8‫يضية تلعب دورا مهما في التخلص من ا‬8‫العمليات ا‬ Metabolism plays a central role in the elimination of drugs and other foreign compounds (xenobiotics) from the body ( ‫دوية العضوية الي تدخل للجسم تكون ذائبة بالدهون ) محبة للدهون‬8‫معظّم ا‬ Most organic compounds entering the body are relatively lipid soluble (lipophilic) ‫دوية ذائبة بالدهون‬8‫بما انو هاي ا‬ ‫معاء‬T‫يا ا‬U‫زم تعبر جدارن خ‬8 ‫دوية حتى يصير بيها امتصاص‬8‫هاي ا‬ ‫طلوب وتنطي‬6‫وتدخل الى الدورة الدموية بعدها انتقال تناضحي ) من التركيز العالي للتركيز الواطئ( تتوزع حتى تصل للعضو ا‬ ‫جية‬U‫الفعالية الع‬ To be absorbed, they must traverse the lipoprotein membranes of the lumen walls of the gastrointestinal (GI) tract. Then, once in the bloodstream, these molecules can diffuse passively through other membranes and be distributed effectively to reach various target organs to exert their pharmacological actions ‫اء‬6‫واد الذائبة با‬6‫ الكلى تكدر تطرح خارج الجسم فقط ا‬/‫حظة مهمة‬U‫م‬ ‫حبة للدهون ماتخرج من الجسم عن طريق الفلترة بالكلى والخروج بالبول‬6‫ ليش ا=واد ا‬/‫س‬ ‫نابيب الكلوية‬8‫واد يصير بيها اعادة امتصاص با‬6‫ن هاي ا‬8/‫ج‬ Q/ why lipophilic compounds are not excreted to any substantial extent in the urine ANS/Because of reabsorption in the renal tubules (‫اذا هذي ا=واد ا=حبة للدهون صار بيها تأيض عن طريق انزيمات متعددة والي راح تحول الدواء إلى جزيئات ذائبة با=اء ) محبة للماء‬ Xenobiotics then meet their metabolic fate through various enzyme systems that change the parent compound to render it more water soluble (hydrophilic) ‫ي راح يكدر الجسم يطرحها للخارج عن طريق البول‬6‫بس تصير عندنا هاي النواتج ا[يضية بكمية كافية ذائبة با‬ Once the metabolite is sufficiently water soluble, it may be excreted from the body ‫ إلى منتجات قطبية قابلة للذوبان في املاء بسهولة‬،‫ أو املواد الغريبة الحيوية‬،‫إذا لم يتم استقالب األدوية املحبة للدهون‬ ‫اذا ا[دوية ا=حبة للدهون ماصار بيها تأيض =واد قطبية ذائبه با=اء تفرز بسهولة خارج الجسم‬ ‫ مما يثير آثارهم البيولوجية‬،‫سيبقون إلى أجل غير مسمى في الجسم‬ ‫ وتبقى تنطي تاثيراتها الفعالة‬، ‫راح تبقى بالجسم لوقت غير محدود‬ If lipophilic drugs, or xenobiotics, were not metabolized to polar, readily excretable water-soluble products they would remain indefinitely in the body ، eliciting their biological effects ‫لذالك تحويل الدواء الي مواد ايضية ذائبه با=اء راح يحسن التخلص من الدواء‬ ‫جيا ونسبيا غير سامة‬U‫ راح يكون مواد غير فعالة ع‬w‫وهمات‬ Thus, the formation of water-soluble metabolites not only enhances drug elimination but also leads to compounds that are generally pharmacologically inactive and relatively nontoxic Page 1 of 8.  (‫ت ا[يضية للدواء ) *وهنا يقصد اما التلخص من سمية جزيئة او تعطيل فعاليتها الحيوية‬k‫السمية يشار اليها بتفاع‬ ُ ‫عمليات ازالة‬ Detoxication (or detoxification) processes is regarded as drug metabolism reactions ‫سميته هي فكرة خطأ‬ ُ ‫لكن فكرة انو كل العمليات ا[يضية تؤدي الى تعطيل الدواء والتخلص من‬ ‫واد الفعالة‬6‫دوية يصير ييها تحول ايضي الى ا‬8‫ن بعض ا‬8 It is incorrect to assume that drug metabolism reactions are always detoxifying since many drugs are biotransformed to pharmacologically active metabolites ‫وقد يكون لهذه املستقلبات تأثيرات دوائية أو سمية كبيرة تعزى إلى الوالد‬ ‫صلي‬8‫يضية تنطي فعالية اكبر من الدواء ا‬8‫واد ا‬6‫وهاي ا‬ ‫الدواء في حني أن املركب األصلي اآلخر يكون غير نشط عند تناوله ويجب‬ ‫أن يكون كذلك‬ (‫يتم تحويله استقالبيًا إلى دواء نشط بيولوجيًا )مستقلب‬ ‫ غير فعال ومن يتايض يتحول لدواء فعال‬U‫او دواء اص‬ ‫ويشار إلى هذه األنواع من املركبات باسم العقاقير األولية‬ prodrugs‫وهذا كله ماخذينه بالجابترات السابقة بعنوان الـ‬ and these metabolites may have significant pharmacological or toxicological effect(s) attributed to the parent drug whereas other parent compound is inactive when administered and must be metabolically converted to a biologically active drug (metabolite) These types of compounds are referred to as prodrugs ‫دوية وا=لوثات البيئية احد مسبباتها‬k‫ تشوهات جينية ( ل‬، ‫يا مسرطنة‬k‫ خ‬، ‫العديد من ا[ثار الضارة ) نخر نسيجي‬ ‫باشرة هو تكوين مواد ايضية متفاعلة والتي بالتالي تضر الجسم بشدة‬6‫ا‬ many adverse effects (e.g., tissue necrosis, carcinogenicity, teratogenicity) of drugs and environmental contaminants can be attributed directly to the formation of chemically reactive metabolites that are highly detrimental to the body ‫واد‬$‫ريض عنده مرض يثبط او يسرع عملية تأيض ا‬$‫بدأ يكون ذا اهمية اذا ا‬$‫هذا ا‬ This concept is more important when the patient has a disease state that inhibits or accelerates xenobiotic metabolism ‫الهدف من تأيض جزيئات الدواء‬ Purpose of metabolism in regarding to drug molecule 1 2 3 Inactivation of drug Initiate activity of some drugs Maintain or enhance of drug activity ‫تعطيل جزيئة الدواء‬ ‫تفعيل جزيئة الدواء‬ ‫ فعالية الدواء‬w‫حافظة او تحس‬6‫ا‬ when drug taken is inactive example/ but is activated inside the body called (prodrug) isoniazide used as antituberculosis example/ can be inactivated by acetylation Example/ diazepam this drug is active undergo by addition of acetyl derivation to enalapril. It is taken in ester form several steps of metabolism produce inactive compound when reached to liver deesterification occurs, turning it to active form ‫السل‬ ُ ‫ج‬D‫يزونازايد دواء يستخدم لع‬N‫ا‬ ‫سايليشن ؛ وهي‬N‫نكدر نعطل الفعالية مالته عن طريق ا‬ ‫يستر‬8‫ينابريل ناخذه بشكل ا‬8‫ا‬ ‫يستر ويتحول الى الشكل‬8‫من يوصل للكبد راح يتكسر ا‬ ‫عملية اضافة اسيتيل إلى الدواء الفعال حتى نعطله‬ (‫بريليك اسيد‬U‫جيا ) اين‬U‫الفعال ع‬ hydroxylation of third position of the compound demethylation of amine ‫ا‬ ‫ للدايزيبام‬3 ‫عملية اضافة هيدروكسيل للموقع‬ ‫عملية ازالة مجموعة مثيل‬ convert it from active compound to In-active more active form Active Page 2 of 8. General Pathways of drug metabolism: w‫يضية للدواء بيها قسم‬8‫ت ا‬U‫التفاع‬ ‫ والي يصير بيها اضافة مجموعة وضيفية للستركجر مال الدواء‬phase I‫الـ‬ ‫ يصير بيها ربط جزيئات الدواء بجزيئات اخرى‬phase II‫الـ‬ Drug metabolism reactions have been divided into two categories: phase I (functionalization) phase II (conjugation) reactions 1-Phase I, or functionalization reactions include oxidative, reductive, and hydrolytic biotransformations ‫ت هو وضع مجاميع وضيفية قطبية لجزيئات الدواء حتى نخلي يذوب با=اء‬$‫الهدف من هاي التفاع‬ ‫لكي نطرحه خارج الجسم عن طريق الكلى‬ The purpose of these reactions is to introduce a functional polar group(s) (e.g., OH, COOH, NH2, SH) into the xenobiotic molecule to produce a more water-soluble compound This can be achieved by: ( ‫سل‬U‫جموعة الوضيفية بشكل مباشر على الدواء ) مثل وضع الهيدروكسيل على الحلقات او الس‬6‫نخلي ا‬ a. direct introduction of the functional group (e.g., aromatic and aliphatic hydroxylation) ‫ واحنا نجي نعدل بيها‬U‫او مجموعة وضيفية متواجدة اص‬ b. By modifying or unmasking existing functionalities Example/ 1. reduction of ketones and aldehydes to alcohols ‫ا=عاد[ت غير مطلوبة مجرد توضيح‬ 2. oxidation of alcohols to acids 3. hydrolysis of ester and amides to yield COOH, NH2, and OH groups 4. reduction of azo and nitro compounds to give NH2 moieties 5. oxidative N-, O-, and S-dealkylation to give NH2, OH, and SH groups ‫ا=رحلة ا[ولى للتايض ماتنطي مواد كلش تذوب بلماء او ماتعطل فعاليتها بشكل تام‬ ‫لكن بشكل عام ا=رحلة ا[ولى تنطي مجاميع للدواء تكدر تتفاعل با=رحلة الثانية من التايض‬ Although phase I reactions may not produce sufficiently hydrophilic or inactive metabolites, they generally tend to provide a functional group that can undergo subsequent phase II reactions. Page 3 of 8. 2. phase II reactions: ‫ت ا=رحلة الثانية هو تكوين مركبات مربوطة مع بعضها وذائبه با=اء‬k‫الهدف من تفاع‬ ‫عن طريق ربط مجاميع صغيرة وقطبية ومتأينة موجودة بالجسم مثل الـ‬ ‫ او اي امينو اسيد ثاني موجود بالجسم هاي ا=واد نربطها با=جاميع الوضيفية‬glucuronic acid, sulfate, glycine ‫ بيها مجاميع فعالة مناسبة‬k‫ت ا=رحلة ا[ولى او مركبات هي اص‬k‫الناتجة من تفاع‬ The purpose of phase II reactions is to form water-soluble conjugated products by attaching small, polar, and ionizable endogenous compounds such as glucuronic acid, sulfate, glycine, and other amino acids to the functional groups of phase I metabolites or parent compounds that already have suitable existing functional groups ‫هاي ا=واد ا=ربوطة بمجاميع قطبية راح تطلع مباشرة من الكلى وللبول وتكون بشكل عام خالية من الفعالية الحيوية او‬ ‫السمية بجسم ا[نسان‬ُ Conjugated metabolites are readily excreted in the urine and are generally devoid of pharmacological activity and toxicity in humans Other phase II pathways ‫اضافة مثيل او استيل تُنهي او تقلل من الفعالية الحيوية‬ methylation and acetylation terminate or attenuate biological activity ‫الغلوتاثايون يحمي الجسم من ا=واد ا[يضية ا=تفاعلة‬ glutathione (GSH) conjugation protects the body against chemically reactive compounds or metabolites ‫ت ا=رحلة ا[ولى والثانية وحدة تكمل الثانية‬k‫م الفوك انو تفاع‬k‫نستنتج من الك‬ ‫من ناحية ازاله السمية والتخلص من ا[دوية وا[جسام الغريبة‬ Thus, phase I and phase II reactions complement one another in detoxifying, and facilitating the elimination of, drugs and xenobiotics Page 4 of 8. Sites of Drug Biotransformation 1- Liver ‫*اهم واحد‬ ‫يعتبر الكبد اهم عضو يسوي تايض للجزيئات سواء جايه من داخل الجسم او خارجه زين ليش؟‬ ‫ [ن الكبد عضو غني ويحتوي تقريبا على كل ا[نزيمات ا[يضية‬/‫ج‬ the most important organ in drug metabolism and detoxification of endogenous and exogenous compounds , why? ANS/particularly rich in almost all of the drug-metabolizing enzymes ‫معاء وتوديها للدم‬Å‫ا[دوية الي ناخذها عن طريق الفم من تمتصها ا‬ ‫راح تروح للكبد )عن طريق الوريد البابي( وراها تنتشر لباقي الجسم‬ Orally administered drugs that are absorbed into the-bloodstream through the GI tract must pass through the liver before being further distributed into body compartments ‫ وتتايض قبل [ توصل الدورة الدموية‬first-pass effect‫لذالك جزيئات الدواء تكون معرضة للتايض عن طريق الـ‬ Therefore, they are susceptible to hepatic metabolism known as the first-pass effect before reaching the systemic circulation ‫با[عتماد على الدواء التايض قد يكون تاثيره كبير ويودي الى نقصان كبير بالفعالية اذا اُخذ عن طريق الفم‬ Depending on the drug, this metabolism can sometimes be quite significant and results in decreased oral bioavailability example, in humans, several drugs are metabolized extensively by the first-pass effect. Some of those drugs are: 1-Isoproterenol 2- Morphine 3- Propoxyphene 4- Lidocaine (not effective orally), 5- Nitroglycerin (given bucally or sublingually) 6- Propranolol 7- Meperidine 8-Pentazocine, 9-Salicylamide 2-intestinal mucosa Another important site, especially for orally administered drugs ‫ والي هو انزيم مسوول عن العمليات ا[يضية‬3A4 ‫معاء بيها السايتوكروم‬Å‫ا‬ ‫معاء‬É‫ الي ياخذ جزيئة دواء تريد تدخل للدورة الدموية ويرجع يشمرها ل‬Ñ‫يكوبروت‬k‫وايضا بيها البي غ‬ Intestinal mucosa contains the CYP3A4 isozyme and P-glycoprotein that can capture the drug and secrete it back into the intestinal tract For example ‫معاء يتايض وينربط بمجموعة سولفيت‬Å‫ا[يزوبروتيرينول دواء بداخل ا‬ ‫ يعني مايعبر للدم يعني راح يخرج من الجسم‬water soluble ‫زين واذا ارتبط شنو يعني ؟ اذا ارتبط بسولفيت حيصير‬ ‫ومايصير بي امتصاص‬ A- in humans, orally administered isoproterenol undergoes considerable sulfate conjugation in the intestinal wall Several other drugs (e.g., levodopa, chlorpromazine, and diethylstilbestrol) are also metabolized in the GI tract Page 5 of 8. B-Esterases and lipases present in the intestine may be particularly important in carrying out hydrolysis of many ester prodrugs C-Bacterial flora present in the intestine and colon appear to play an important role in the reduction of many aromatic azo and nitro drugs (e.g., sulfasalazine) ‫معاء‬É‫ يرتبط بجزيئات الدواء يخليها محبة للماء وعملية ا[رتباط تصير بالكبد ومناك الكبد راح يرجعها ل‬glucuronide‫الـ‬ ‫عن طريق عصارة ا=رارة الصفراء حتى تطلع بالبراز‬ ‫ والدواء بهاي الحالة يرجع لشكل ا=حب للدهون‬glucuroinde‫معاء تحلل ال‬Å‫ راح يواجه انزيمات با‬glucuroinde‫ الـ‬+ ‫مركب الدواء‬ ‫ويصير بي امتصاص ويرجع للكبد عن طريق الوريد البابي وتضل هاي الحلقة ا=غلقة تعيد بنفسها وهاي الحلقة اسمها ) الدورة‬ ( ‫الكبدية ا=عوية‬ D-Intestinal-glucuronidase enzymes can hydrolyze glucuronide conjugates excreted in the bile thereby liberating the free drug or its metabolite for possible reabsorption (enterohepatic circulation or ‫ او مُر‬bitter ‫من‬ recycling) 3-other tissues, such as kidney, lungs, adrenal glands, placenta, brain, and skin, have some drug metabolizing capability, the biotransformations that they carry out are often more substrate selective and more limited to particular types of reaction (e.g., oxidation and glucuronidation) Role of Cytochrome P450 monooxygenase in Oxidative Biotransformation Oxidative biotransformation processes are the most common and important in drug metabolism The enzyme systems carrying out this biotransformation are referred to as mixed-function oxidases or monooxygenases ‫اكسدة بعمليات متعددة‬ ‫ واحدة‬Ñ‫اضافة ذرة اوكسج‬ Nomenclature of these enzymes is as the following CYP refers to the cytochrome system. This is followed by the number that specifies the cytochrome family (CYP1, CYP2, CYP3, etc.). Next is a capital letter that represents the subfamily (CYP1A, CYP1B, CYP2A, CYP2B, CYP3B etc.). Finally, the cytochrome name ends with another number that specifies the specific enzyme responsible for a particular reaction (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, etc.) ‫نزيمات كلش هواي انزيمات بيها‬I‫ هي عائلة جبيرة من ا‬cyp/‫م‬ Page 6 of 8.  +H RH + NADPH + O2 ==========> ROH + NADP + H2O The reaction requires both molecular oxygen and the reducing agent NADPH (reduced form of nicotinamide adenosine dinucleotide phosphate) During this oxidative process RON ‫ وتنطينا‬RH ‫ تروح للمتفاعل‬Ñ‫جزيئة اوكسج‬ one atom of molecular oxygen (O2) is introduced into the substrate R-H to form R-OH H2O ‫ الثانية راح تروح تكون مي‬Ñ‫جزيئة ا[وكسج‬ and the other oxygen atom is incorporated into water ‫ن اكثر من مادة جاي تسوي تاكسد‬I Mixed The mixed-function oxidase system is actually made up of several components RH ‫ الى جزيئة‬U‫وكسج‬I‫سوول عن نقل ا‬Z‫انزيم السايتوكروم التاكسدي هو ا‬ the most important being the superfamily of CYP oxidase enzymes which are responsible for transferring an oxygen atom to the substrate RH Other important components of this system include the NADPH-dependent CYP reductase and the NADH-linked cytochrome b5 ‫ ينطن توازن كيميائي للتفاعل‬NADPH , NADH‫ الفوك ويه ال‬w‫ركب‬6‫ذني ا‬ ( ‫كسدة الي جاي تصير ) كل شي بالدنيا اله مقابل تريد تأكسد انطيني اختزال‬8‫ويسون اختزال مقابل عمليات ا‬ These two components, along with the cofactors NADPH and NADH supply the reducing equivalents (electrons) needed in the overall metabolic oxidation of foreign compounds The CYP enzymes are heme + proteins - The heme portion is an iron-containing porphyrin called protoporphyrin IX - the protein is called the apoprotein CYP is found in high concentrations in the liver (the major organ involved in the metabolism of xenobiotics) ‫دوية‬8‫وجود السايتوكروم بي بهاي ا[نسجة يعني انو هاي ا[نسجة عندها قدرة على اكسدة ا‬ The presence of this enzyme in many other tissues (e.g., lung, kidney, intestine, skin, placenta, adrenal cortex) shows that these tissues have drug-oxidizing capability too ‫ختزل من هذا الدواء بكاربون احادي‬6‫ مو شي عبثي وانما حاي من ارتباط الشكل ا‬٤٥٠ ‫اسم السايتوكروم بي‬ ‫ نانوميتر‬٤٥٠ ‫والي بالتالي يكون معقد يمتلك طيف امتصاص يوصل اقصى مدى الى‬ The name cytochrome P450 is derived from the fact that the reduced (Fe+2) form of this enzyme binds with carbon monoxide to form a complex that has a distinguishing spectroscopic absorption maximum at 450 nm Page 7 of 8.  ‫ت تاكسدية متعددة‬I‫واد عن طريق تحو‬Z‫نظام السايتوكروم عنده قدرة يسوي ميتابولزم لعدد غير محدود تقريبا من ا‬ CYP mixed function oxidase system is its ability to metabolize an almost unlimited number of diverse substrates by various oxidative transformations ‫واد ؟‬Z‫ اجتي مرونة السايتوكروم بحيث يكدر يسوي تايض لعدد غير محدود تقريبا من ا‬U‫زين من‬ This versatility is believed to be a result of the (‫ ) اي انزيم يكدر يشتغل‬Ñ‫عدم انتقائية ا=واد [نزيم مع‬-1 ‫نزيم‬â‫ وجود أشكال متعددة ل‬-2 ‫ ا[نزيمات هاي تتفعل عن طريق العديد من ا=واد الكيميائية‬-3 1-substrate nonspecificity of CYP 2- presence of multiple forms of the enzyme 3-enzymes are selectively inducible by various chemicals Page 8 of 8.