Organic Pharmaceutical Chemistry - Third Stage - PDF

ORGANIC PHARMACEUTICAL Republic of Iraq Organic Pharmaceutical Chemistryl Third Stage  Ministry of Higher Education and Research Committee of Deans of Colleges of Pharm...

ORGANIC PHARMACEUTICAL Republic of Iraq Organic Pharmaceutical Chemistryl Third Stage  Ministry of Higher Education and Research Committee of Deans of Colleges of Pharmacy Scientific Committee of Organic Pharmaceutical Chemistry I Organic Pharmaceutical Chemistryl Colleges of Pharmacy in Iraq Third Year – Second Term 2023-2024 By Prof. Dr. Dhurgham Qasim Shaheed Alkhefaji 1 Prof. Mazin Nadhum Musa2 Assist. Prof. Dr. Sameerah Fenjan Hasan3 Assist. Prof. Dr. Mahmood Hashim Mahmood 4 Lec. Dr. Duraid H. Al-Amily5 1. University of Alkafeel / College of pharmacy. 2. University of Basrah / College of pharmacy. 3. Al-Maaref University College / Departement of Pharmacy. 4. University of Mousl / College of pharmacy. 5. University of Baghdad / College of pharmacy. Organic Pharmaceutical Chemistryl Third Stage  Organic Pharmaceutical Chemistry I College of Pharmacy/3rd year Reference text: Wilson and Gisvold’s Textbook of Organic medicinal and pharmaceutical chemistry, John M. Beale & John H. Block; 12th edition, 2011 1 Drug distribution 2 Acid- base properties 3 Computer aided drug design: Statistical prediction of pharmacological activity 4 Partition coefficient 5 Computer aided drug design: Newer methods 6 Forces involved with drug–receptor interactions 7 Steric features of drugs 8 Conformational flexibility and multiple modes of action 9 Optical isomerism and biological activity 10 Database searching and mining 11 Isosterism 12 General pathways of drug metabolism: Sites of drug biotransformation. 13 Role of cytochrome P450 mono-oxygenases in oxidative biotransformation. 14 Oxidative reactions. 15 Reductive reactions. 16 Hydrolytic reactions. 17 Phase II reactions 18 Factors affecting drug metabolism. 19 Stereochemical Aspects of Drug Metabolism 20 Pharmacologically Active Metabolites ‫الصيدالنية زهراء‬//‫ترجمة الطالبة‬ ‫المرحلة الثالثة‬//‫كلية الصيدلة‬//‫جامعة الزهراء‬ ‫مريم جاسم عمران‬//‫تصميم‬ ‫كل التوفيق والنجاح ان شاء للا‬ Organic Pharmaceutical Chemistryl Third Stage  Drug Design Strategies 1. DRUG DISTRIBUTION A drug is a chemical molecule. Following introduction into the body, a drug must pass through many barriers , survive alternate sites of attachment and storage, and avoid significant metabolic destruction before it reaches the site of action, usually a receptor on or in a cell. Distribution after Oral Administration When the drug is administered orally , the drug must go into solution to pass through the gastrointestinal mucosa. Even drugs administered as true solutions may not remain in solution as they enter the a cidic stomach and then pass into the alkaline intestinal tract. The ability of the drug to dissolve is governed by several factors, including: 1. Its chemical structure. 2. Variation in particle size and particle surface area. 3. Nature of the cr ystal form. 4. Type of tablet coating. Organic Pharmaceutical Chemistryl Third Stage  5. Type of tablet matrix. By varying the dosage form and physical characteristics of the drug, it is possible to have a drug dissolve quickly or slowly. Chemical modification is also used to a limited extent to facilitate a drug reaching its desired target. ‫ يُستخدم التعديل الكيميائي أيضًا بدرجة محدودة‬.‫ من الممكن أن يذوب الدواء بسرعة أو ببطء‬،‫من خالل تغيير شكل الجرعة والخصائص الفيزيائية للدواء‬.‫لتسهيل وصول الدواء إلى الهدف المنشود‬ Any compound passing through the gastrointestinal tract will encounter a large number and variety of digestive and bacterial enzymes, which, in theory, can degrade the drug molecule, therefore, a new drug molecule under investigation will likely be dropped from further consideration if it cannot survive in the intestinal tract or its oral bioavailability is low, leading to necessitating an alternate route, including parenteral, buccal, or transdermal, when there is no effective alternative for this new drug, or this new drug is more effective than existing products and can be administered by one of these alternate routes. An example is olsalazine, used in the treatment of ulcerative colitis. This drug is a dimer of the pharmacologically active mesalamine (5-aminosalicylic acid). The latter is not effective orally because it is metabolized to inactive forms before reaching the colon. The dimeric form passes through a significant portion of the intestinal tract before being cleaved by the intestinal bacteria to two equivalents of mesalamine. ‫ يمكن أن تحلل جزيء‬،‫ من الناحية النظرية‬،‫ والتي‬،‫كبيرا ومتنوعًا من اإلنزيمات الهضمية والبكتيرية‬ ً ‫سيواجه أي مركب يمر عبر الجهاز الهضمي عددًا‬ ‫ من المحتمل أن يتم استبعاد جزيء الدواء الجديد قيد البحث من مزيد من الدراسة إذا لم يتمكن من البقاء على قيد ال حياة في القناة المعوية‬،‫ وبالتالي‬،‫الدواء‬ ،‫ بما في ذلك الحقن عن طريق الحقن أو الشدق أو عبر الجلد‬،‫ مما يؤدي إلى ضرورة استخدام طريق بديل‬،‫أو يكون توافره الحيوي عن طريق الفم منخفضًا‬ ‫ أو عندما يكون هذا الدواء الجديد أكثر فعالية من المنتجات الموجودة ويمكن استخدامه تتم إدارتها‬،‫عندما ال يكون هناك بديل فعال لهذا الدواء الجديد‬.‫بواسطة أحد هذه الطرق البديلة‬ 5 ‫ هذا الدواء هو ثنائي ميساالمين النشط دوائيا (حمض‬.‫ الذي يستخدم في عالج التهاب القولون التقرحي‬،‫ومن األمثلة على ذلك أولساالزين‬ ‫ ويمر الشكل الثنائي عبر جزء‬.‫ هذا األخير غير فعال عن طريق الفم ألنه يتم استقالبه إلى أشكال غير نشطة قبل الوصول إلى القولون‬.)‫أمينوساليسيليك‬.‫كبير من القناة المعوية قبل أن تنقسم بواسطة البكتيريا المعوية إلى مكافئين من الميساالمين‬ In contrast, these same digestive enzymes can be used to be advantageous. Example, chloramphenicol is water soluble enough (2.5 mg/mL) to come in contact with the taste receptors on the tongue, producing an unpalatable bitterness. To mask this intense bitter taste, the palmitic acid moiety is added as an ester of the primary hydroxyl of chloramphenicol (i.e. chloramphenicol Organic Pharmaceutical Chemistryl Third Stage  ‫‪palmitate). This reduces the parent drug’s water solubility (1.05 mg/mL), enough so that it can be‬‬ ‫‪formulated as a suspension that passes over the bitter taste receptors on the tongue. Once in the‬‬ ‫‪intestinal tract, the ester linkage is hydrolyzed by the digestive esterases to the active antibiotic‬‬ ‫‪chloramphenicol and the very common dietary fatty acid palmitic acid.‬‬ ‫في المقابل‪ ،‬يمكن استخدام هذه اإلنزيمات الهاضمة نفسها لتكون مفيدة‪.‬على سبيل المثال‪ ،‬الكلورامفينيكول قابل للذوبان في الماء بدر جة كافية (‪2.5‬‬ ‫ملغم‪/‬مل) ليتالمس مع مستقبالت التذوق على اللسان‪ ،‬مما ينتج عنه مرارة غير مستساغة‪.‬إلخفاء هذا الطعم المر الشديد‪ ،‬تتم إضافة شاردة حمض‬ ‫البالمتيك على هيئة إستر للهيدروكسيل األولي للكلورامفينيكول (أي بالميتات الكلورامفينيكول)‪.‬وهذا يقلل من قابلية الدواء األصلي للذوبان في الماء‬ ‫(‪ 1.05‬ملغم‪/‬مل)‪ ،‬وهو ما يكفي بحيث يمكن صياغته كمعلق يمر عبر مستقبالت الطعم المر على اللسان‪.‬بمجرد وص وله إلى القناة المعوية‪ ،‬يتم تحلل‬ ‫رابط اإلستر بواسطة االسترات الهضمية إلى المضاد الحيوي الكلورامفينيكول والحمض الغذائي الشائع جدًا حمض البالمتيك‪.‬‬ ‫‪Olsalazine and chloramphenicol palmitate are examples of prodrugs. Most prodrugs are compounds‬‬ ‫‪that are inactive in their native form but are easily metabolized to the active agent. Olsalazine and‬‬ ‫‪chloramphenicol palmitate are examples of prodrugs that are cleaved to smaller compounds, one of‬‬ ‫أولساالزين وكلورامفينيكول بالميتات هما أمثلة على العقاقير األولية‪.‬معظم العقاقير األولية هي مركبات غير نشطة ‪which is the active drug.‬‬ ‫في شكلها األصلي ولكن يتم استقالبها بسهولة إلى العامل النشط‪.‬يعد أولساالزين وكلورامفينيكول بالميتات من األمثلة على العقاقير األولية التي تنقسم إلى‬ ‫مركبات أصغر‪ ،‬أحدها هو الدواء النشط‪.‬‬ ‫‪Occasionally, the prodrug approach is used to enhance the absorption of a drug that is poorly absorbed‬‬ ‫‪from the gastrointestinal tract. Enalapril is the ethyl ester of enalaprilic acid, an active inhibitor of‬‬ ‫‪angiotensin-converting enzyme (ACE). The ester prodrug is much more readily absorbed orally than‬‬ ‫في بعض األحيان‪ ،‬يتم استخدام طريقة الدواء األولي لتعزيز امتصاص الدواء الذي يتم ‪the pharmacologically active carboxylic acid.‬‬ ‫يتم امتصاص ‪ACE).‬امتصاصه بشكل سيئ من الجهاز الهضمي‪.‬إناالبريل هو إيثيل إستر لحمض إناالبريل‪ ،‬وهو مثبط نشط لإلنزيم المحول لألنجيوتنسين (‬ ‫عقار اإلستر األولي عن طريق الفم بسهولة أكبر بكثير من حمض الكربوكسيل النشط دوائيًا‪.‬‬ ‫‪Unless the drug is intended to act locally in the gastrointestinal tract, it will have to pass through the‬‬ ‫‪gastrointestinal mucosal barrier into venous circulation to reach the site of the receptor. This journey‬‬ ‫صا للعمل محليًا في الجهاز الهضمي‪ ،‬فسيتعين عليه المرور ‪involves distribution or partitioning between:‬‬ ‫ما لم يكن الدواء مخص ً‬ ‫عبر حاجز الغشاء المخاطي المعوي إلى الدورة الدموية الوريدية للوصول إلى موقع المستقبل‪.‬تتضمن هذه الرحلة التوزيع أو التقسيم بين‪:‬‬ ‫‪Organic Pharmaceutical Chemistryl‬‬ ‫‪Third Stage‬‬ 1. The aqueous environment of the gastrointestinal tract ،‫ البيئة المائية للجهاز الهضمي‬.1 2. The lipid bilayer cell membrane of the mucosal cells ‫ غشاء الخلية الدهنية ثنائية الطبقة للخاليا المخاطية‬. 2 3. Possibly the aqueous interior of the mucosal cells‫ ربما الجزء الداخلي المائي للخاليا المخاطية‬. 3 4. The lipid bilayer membranes on the venous side of the gastrointestinal tract ‫األغشية الدهنية ثنائية الطبقة‬ ‫الموجودة على الجانب الوريدي من الجهاز الهضمي‬ 5. The aqueous environment of venous circulation..‫ البيئة المائية للدورة الوريدية‬.5 Parenteral Administration 1. Many drugs orally..‫ العديد من األدوية عن طريق الفم‬.1 2. Some drugs are so rapidly and completely metabolized to inactive products in the liver (first-pass effect) that oral administration is precluded. ‫ يتم استقالب بعض األدوية بسرعة وبشكل كامل إلى منتجات غير نشطة في الكبد‬.2.‫(تأثير المرور األول) مما يمنع تناولها عن طريق الفم‬ This is does not mean the drug administered by injection is not opposed by some of the obstacles which can occur regardless to route of administration. These are: :‫ هؤالء هم‬.‫وهذا ال يعني أن الدواء الذي يتم إعطاؤه عن طريق الحقن ال يواجه بعض العوائق التي يمكن أن تحدث بغض النظر عن طريقة اإلعطاء‬ 1. Intravenous administration places the drug directly into the circulatory system, where it will be rapidly distributed throughout the body, which can put the drug (in addition to the receptors) in to many unwanted places including tissue depots and the liver (where most biotransformations occur). ‫ مما يمكن أن يضع الدواء (باإلضافة إلى‬،‫ حيث سيتم توزيعه بسرعة في جميع أنحاء الجسم‬،‫ الحقن الوريدي يضع الدواء مباشرة في الدورة الدموية‬. 1.)‫المستقبالت) في العديد من األماكن غير المرغوب فيها بما في ذلك مستودعات األنسجة والكبد (حيث معظم التحوالت الحيوية) يحدث‬ 2. In comparison to intravenous administration, subcutaneous and intramuscular injections show slow distribution of the drug, because it must diffuse from the site of injection into systemic circulation. These parenteral routes produce a depot in the tissues from which the drug must reach the blood or lymph. Once in systemic circulation, the drug will undergo the same distributive phenomena as orally and intravenously administered agents before reaching the target receptor. ‫ بالمقارنة مع اإلعطاء عن طريق‬.2 ‫ تنتج هذه الطرق‬.‫ ألنه يجب أن ينتشر من موقع الحقن إلى الدورة الدموية الجهازي ة‬،‫ يُظهر الحقن تحت الجلد والحقن العضلي توزي ًعا بطيئًا للدواء‬،‫الوريد‬ ‫ سيخضع الدواء لنفس ظواهر التوزيع‬،‫ بمجرد دخوله إلى الدورة الجهازية‬.‫الوريدية مستودعًا في األنسجة يجب أن يصل الدواء منه إلى الدم أو اللمف‬.‫مثل العوامل التي يتم تناولها عن طريق الفم أو الوريد قبل الوصول إلى المستقبل المستهدف‬ 3. The blood-brain barrier, BBB, permeation: like other route of administration, parenterally administered drugs may not cross the BBB which is composed of membranes of tightly joined epithelial cells lining the cerebral capillaries which protects the brain from exposure to a large number of metabolites and chemicals. The net result is that the brain is not exposed to the same variety of compounds that other organs are. This makes it is possible to bypass the BBB by injecting the drug directly into specific organs or areas of the body. Intraspinal (ex. local anesthetics) and intracerebral routes will place the drug directly into the spinal fluid or brain, respectively. ،‫ نفاذ الحاجز الدموي الدماغي‬.3 BBB: ‫ قد ال تعبر األدوية المعطاة بالحقن الحاجز الدموي الدماغي‬،‫مثل طرق اإلعطاء األخرى‬BBB ‫الذي يتكون من أغشية من الخاليا الظهارية‬ ‫ والنتيجة النهائية‬.‫ من المستقلبات والمواد الكيميائية‬.‫المرتبطة بإحكام والتي تبطن الشعيرات الدموية الدماغية والتي تحمي الدماغ من التعرض لعدد كبير‬ ‫ وهذا يجعل من الممكن تجاوز‬.‫هي أن الدماغ ال يتعرض لنفس مجموعة المركبات التي تتعرض لها األعضاء األخرى‬BBB ‫عن طريق حقن الدواء‬ ‫ داخل النخاع (مثل التخدير الموضعي) والطرق داخل المخ ستضع الدواء مباشرة في السائل الشوكي أو‬.‫مباشرة في أعضاء أو مناطق معينة من الجسم‬.‫ على التوالي‬،‫الدماغ‬ Organic Pharmaceutical Chemistryl Third Stage  The prodrug approach can also be used to alter the solubility characteristics, which, in turn, can increase the flexibility in formulating dosage forms. ‫ والتي‬،‫يمكن أيضًا استخدام طريقة الدواء األولي لتغيير خصائص الذوبان‬.‫بدورها يمكن أن تزيد من المرونة في صياغة أشكال الجرعات‬ For example, the solubility of methylprednisolone can be altered from one to another form as follow: :‫ يمكن تغيير ذوبان ميثيل بريدنيزولون من شكل إلى آخر على النحو التالي‬،‫على سبيل المثال‬ 1. Methylprednisolone: it is slightly water-insoluble and is normally found in tablets. :‫ ميثيل بريدنيزولون‬.1.‫وهو غير قابل للذوبان في الماء قليالً ويوجد عادة في أقراص‬ 2. Methylprednisolone acetate: it is essentially water-insoluble. This acetate ester is found in topical ointments and sterile aqueous suspensions for intramuscular injection. It is hydrolyzed to the active methylprednisolone by the patient’s own systemic hydrolytic enzymes (esterases). ‫ خالت ميثيل‬.2 ‫ تم العثور على استر األسيتات هذا في المراهم الموضعية والمعلقات المائية المعقمة للحقن‬.‫ وهي في األساس غير قابلة للذوبان في الماء‬:‫بريدنيزولون‬.)‫ يتم تحلله إلى ميثيل بريدنيزولون النشط بواسطة اإلنزيمات المائية الجهازية الخاصة بالمريض (اإلستيرات‬.‫العضلي‬ 3. Methylprednisolone sodium succinate: it is water-soluble sodium salt of succinate ester. It is used in oral, intravenous, and intramuscular dosage forms. The succinate esters are hydrolyzed to the active methylprednisolone by the patient’s own systemic hydrolytic enzymes (esterases). ‫ سكسينات‬.3 ،‫ الوريد‬،‫ يتم استخدامه في أشكال جرعات عن طريق الفم‬.‫ وهو ملح صوديوم قابل للذوبان في الماء من إستر السكسينات‬:‫الصوديوم ميثيل بريدنيزولون‬.)‫ يتم تحلل استرات السكسينات إلى ميثيل بريدنيزولون النشط بواسطة اإلنزيمات التحللية الجهازية الخاصة بالمريض (اإلستيرات‬.‫والعضل‬ Another example of how prodrug design can significantly alter biodistribution and biological half- life illustrated by the two drugs based on the retinoic acid structure used systemically to treat psoriasis, a nonmalignant hyperplasia. Etretinate has a 120day terminal half-life after 6 months of therapy. In contrast, the active metabolite, acitretin, has a 33-96 hour terminal half-life. Both drugs are potentially teratogenic. Acitretin, with its shorter half-life, is recommended for a woman who would like to become pregnant, because it can clear from her body within a reasonable time frame. ‫مثال آخر على كيف يمكن لتصميم الدواء األولي أن يغير بشكل كبير التوزيع الحيوي ونصف العمر البيولوجي الذي يوضحه العقاران المعتمدان على بنية‬ ‫ يتمتع‬.‫ وهو تضخم غير خبيث‬،‫حمض الريتينويك المستخدم بشكل منهجي لعالج الصدفية‬Etretinate ‫ أشهر‬6 ‫ يو ًما بعد‬120 ‫بنصف عمر نهائي يبلغ‬.‫ كال العقارين يحتمل أن يكونا ماسخين‬.‫ ساعة‬96 ‫ إلى‬33 ‫ لديه عمر نصف نهائي يتراوح بين‬،‫ أسيترتين‬،‫ فإن المستقلب النشط‬،‫ في المقابل‬.‫من العالج‬ ‫ ألنه يمكن التخلص منه من جسدها خالل فترة زمنية‬،‫ للمرأة التي ترغب في الحمل‬،‫ الذي يتمتع بنصف عمر أقصر‬،‫يوصى باستخدام عقار األسيتريتين‬.‫معقولة‬ Organic Pharmaceutical Chemistryl Third Stage  Protein Binding ‫ربط البروتين‬ Once the drug enters the systemic circulation, it can undergo several events. It may stay in solution, but many drugs will be bound to the serum proteins, usually albumin. The drug can remain in systemic circulation bound to albumin for a considerable period and not be available to the sites of biotransformation, the pharmacological receptors, and excretion. ،‫بمجرد دخول الدواء إلى الدورة الدموية الجهازية‬ ‫ يمكن أن يبقى الدواء في‬.‫ وعادة ً األلبومين‬،‫ لكن العديد من األدوية سترتبط ببروتينات المصل‬،‫ قد يبقى في المحل ول‬.‫فإنه يمكن أن يخضع لعدة أحداث‬.‫الدورة الجهازية مرتبطًا باأللبومين لفترة طويلة وال يكون متا ًحا لمواقع التحول الحيوي والمستقبالت الدوائية واإلفراز‬ Protein binding can have a profound effect on the: ‫ربط البروتين يمكن أن يكون له تأثير عميق على‬ 1. Drug’s effective solubility. A drug with such poor water solubility that therapeutic concentrations of the unbound (active) drug normally cannot be maintained still can be a very effective agent. The albumin–drug complex acts as a reservoir by providing large enough concentrations of free drug to cause a pharmacological response at the receptor. ‫ إن الدواء ذو القابلية الضعيفة للذوبان في الماء‬.‫ الذوبان الفعال للدواء‬.1 ‫ يعمل مركب الد واء الزاللي كمستودع‬.‫بحيث ال يمكن عادة ً الحفاظ على التركيزات العالجية للدواء غير المرتبط (النشط) يمكن أن يكون عام الً فعاالً للغاية‬.‫من خالل توفير تركيزات كبيرة كافية من الدواء الحر إلحداث استجابة دوائية عند المستقبل‬ 2. Drug’s biodistribution. Protein binding may also limit access to certain body compartments. The placenta is able to block passage of proteins from maternal to fetal circulation. Thus, drugs that normally would be expected to cross the placental barrier and possibly harm the fetus are retained in the maternal circulation, bound to the mother’s serum proteins. ‫ ربط البروتين قد يحد أيضًا‬.‫ التوزيع الحيوي للدواء‬.2 ‫ فإن األدوية التي من‬،‫ وبالتالي‬.‫ المشيمة قادرة على منع مرور البروتينات من الدورة الدموية لألم إلى الجنين‬.‫من الوصول إلى أجزاء معينة من الجسم‬.‫ وترتبط ببروتينات مصل األم‬،‫المتوقع عادة ً أن تعبر حاجز المشيمة وربما تضر الجنين يتم االحتفاظ بها في الدورة الدموية األمومية‬ Organic Pharmaceutical Chemistryl Third Stage 3. Drug’s half-life in the body and drug’s duration of action. The albumin– drug complex acts as a reservoir by providing large enough concentrations of free drug to cause a pharmacological response at the receptor. The drug–protein complex is too large to pass through the renal glomerular membranes, preventing rapid excretion of the drug. Protein binding limits the amount of drug available for biotransformation and for interaction with specific receptor sites. For example, the large, polar trypanocide suramin remains in the body in the protein-bound form for as long as 3 months (t1/2 = 50 days). The maintenance dose for this drug is based on weekly administration. At first, this might seem to be an advantage to the patient, but when the patient have serious adverse reactions, a significant length of time will be required before the concentration of drug falls below toxic levels. ‫ يعمل مركب الدواء الزاللي كمستودع من خالل توفير تركيزات كبيرة كافية من‬.‫ نصف عمر الدواء في الجسم ومدة تأثير الدواء‬. 3 ‫ مما يمنع اإلطراح السريع‬،‫ يكون مركب البروتين الدوائي أكب ر من أن يمر عبر األغشية الكبيبية الكلوية‬.‫الدواء الحر إلحداث استجابة دوائية عند المستقبل‬ ‫ يبقى سورامين التريبانوسيد‬،‫ على سبيل المثال‬.‫ يحد االرتباط بالبروتين من كمية الدواء المتاحة للتحول الحيوي وللتفاعل مع مواقع مستقبالت محددة‬.‫للدواء‬ ( ‫ أشهر‬3 ‫ القطبي الكبير في الجسم في صورة مرتبطة بالبروتين لمدة تصل إلى‬t1/2 = 50 ‫ تعتمد جرعة الصيانة لهذا الدواء على اإلدارة‬.)‫يو ًم ا‬ ‫ سيتطلب األمر وقتًا طويالً قبل أن ينخفض‬،‫ ولكن عندما يعاني المريض من آثار جانبية خطيرة‬،‫ قد يبدو هذا بمثابة ميزة للمريض‬،‫ في البداية‬.‫األسبوعية‬.‫تركيز الدواء إلى ما دون المستويات السامة‬ 4. Interaction with other drugs. The drug–protein binding phenomenon can lead to some clinically significant drug–drug interactions that result when one drug displaces another from the binding site on albumin. For example, a large number of drugs can displace the anticoagulant warfarin from its albuminbinding sites. This increases the effective concentration of warfarin at the receptor, leading to an increased prothrombin time (increased time for clot formation) and potential hemorrhage..4 ‫ يمكن أن تؤدي ظاهرة االرتباط بين الدواء والبروتين إلى بعض التفاعالت الدوائية المهمة سريريًا والتي تنتج عندما يزيح دواء‬.‫التفاعل مع أدوية أخرى‬ ‫ يمكن لعدد كبير من األدوية أن تحل محل الوارفارين المضاد للتخثر من مواقع ربط األلبومين‬،‫ على سبيل المثال‬.‫ما آخر من موقع االرتباط على األلبومين‬ ‫ مما يؤدي إلى زيادة وقت البروثرومبين (زيادة وقت تكوين ال جلطة) واحتمال‬،‫ يؤدي هذا إلى زيادة التركيز الفعال للوارفارين في المستقبل‬.‫الخاصة به‬.‫حدوث نزيف‬ Tissue Depots ‫مستودعات األنسجة‬ The drug can also be stored in tissue depots. Neutral fat constitutes some 20% to 50% of body weight and constitutes a depot of considerable importance. The more lipophilic the drug, the more likely it will concentrate in these pharmacologically inert depots. The ultra–short-acting, lipophilic barbiturate thiopental’s concentration rapidly decreases below its effective concentration following administration. It disappears into tissue protein, redistributes into body fat, and then slowly diffuses back out of the tissue depots but in concentrations too low for a pharmacological response. Thus, only the initially administered thiopental is present in high enough concentrations to combine with its receptors. The remaining thiopental diffuses out of the tissue depots into systemic circulation, in concentrations too small to be effective, which then is metabolized in the liver, and is excreted. ‫يمكن‬ ‫ كلما كان‬.‫ من وزن الجسم وتشكل مستودعًا ذا أهمية كبيرة‬%50 ‫ إلى‬%20 ‫ تشكل الدهون المحايدة حوالي‬.‫أيضًا تخزين الدواء في مستودعات األنسجة‬ ‫ يتناقص تركيز الباربيتورات ثيوبنتال قصير المفعول والمحب للدهون بسرعة‬.‫ زاد احتمال تركيزه في هذه المستودعات الخاملة دوائيًا‬،‫الدواء محبًا للدهون‬ ‫ ثم ينتشر ببطء مرة أخرى خارج مستودعات األنسجة‬،‫ ويعاد توزيعه في دهون الجسم‬،‫ يختفي في بروتين األنسجة‬.‫إلى ما دون تركيزه الفعال بعد تناوله‬ ‫ فإن الثيوبنتال الذي تم ت ناوله في البداية هو الوحيد الموجود بتركيزات عالية‬،‫ وبالتالي‬.‫ولكن بتركيزات منخفضة جدًا بحيث ال يمكن االستجابة الدوائية‬ Organic Pharmaceutical Chemistryl Third Stage ‫ بتركيزات صغيرة جدًا بحيث ال تكون‬،‫ وينتشر الثيوبنتال المتبقي من مستودعات األنسجة إلى الدورة الدموية الجهازية‬.‫بما يكفي للدمج مع مستقبالته‬.‫ ويتم إفرازها‬،‫ والتي يتم استقالبها بعد ذلك في الكبد‬،‫فعالة‬ In general, structural changes in the barbiturate series that favor partitioning into the lipid tissue stores decrease duration of action but increase central nervous system (CNS) depression. Conversely, the barbiturates with the slowest onset of action and longest duration of action contain the more polar side chains. This latter group of barbiturates both enters and leaves the CNS more slowly than the more lipophilic thiopental. ‫ التغيرات الهيكلية في سلسلة الباربيتورات التي تفضل التقسيم إلى مخازن األنسجة الدهنية تقلل من مدة العمل ولكنها تزيد م ن اكتئاب الجهاز‬،‫بشكل عام‬ ‫ هذه‬.‫ فإن الباربيتورات ذات بداية التأثير األبطأ واألطول مدة للعمل تحتوي على سالسل جانبية أكثر قطبية‬،‫ على العكس من ذلك‬.‫العصبي المركزي‬.‫المجموعة األخيرة من الباربيتورات تدخل وتخرج من الجهاز العصبي المركزي بشكل أبطأ من الثيوبنتال األكثر محبة للدهون‬ Drug Metabolism ‫استقالب الدواء‬ All substances in the circulatory system, including drugs, metabolites, and nutrients, will pass through the liver..‫ سوف تمر عبر الكبد‬،‫ بما في ذلك األدوية واأليضات والمواد المغذية‬،‫جميع المواد الموجودة في الدورة الدموية‬ Most molecules absorbed from the gastrointestinal tract enter the portal vein and are initially transported to the liver. A significant proportion of a drug will partition or be transported into the hepatocyte, where it may be metabolized by hepatic enzymes to inactive chemicals during the initial trip through the liver, by what is known as the firstpass effect. ‫تدخل معظم الجزيئات الممتصة من الجهاز الهضمي إلى‬ ‫ حيث يمكن استقالبها بواسطة اإلنزيمات‬،‫ سوف تنقسم نسبة كبيرة من الدواء أو يتم نقلها إلى خاليا الكبد‬.‫الوريد البابي ويتم نقلها في البداية إلى الكبد‬.‫ من خالل ما يعرف بتأثير المرور األول‬،‫الكبدية إلى مواد كيميائية غير نشطة أثناء الرحلة األولية عبر الكبد‬ Lidocaine is a classic example of the significance of the first-pass effect. Over 60% of this local anesthetic antiarrhythmic agent is metabolized during its initial passage through the liver, resulting in it being impractical to administer orally. When used for cardiac arrhythmias, it is administered intravenously. This rapid metabolism of lidocaine is useful when stabilizing a patient with cardiac arrhythmias. Lidocaine should be administered intravenously in too much quantities where toxic responses will tend to decrease because of rapid biotransformation to inactive metabolites. An understanding of the metabolic labile site on lidocaine led to the development of the primary amine analog tocainide. In contrast to lidocaine’s half-life of less than 2 hours, tocainide’s half-life is approximately 15 hours, with 40% of the drug excreted unchanged. ‫يدوكائين هو مثال كالسيكي على أهمية تأثير‬ ‫ مما يؤدي إلى‬،‫ من هذا العامل المخدر الموضعي المضاد الضطراب النظم أثناء مروره األولي عبر الكبد‬% 60 ‫ يتم استقالب أكثر من‬.‫التمريرة األولى‬ ‫ يعد هذا األيض السريع لليدوكائين‬.‫ يتم إعطاؤه عن طريق الوريد‬،‫ عند استخدامه في حاالت عدم انتظام ضربات القلب‬.‫عدم إمكانية تناوله عن طريق الفم‬ ‫ يجب إعطاء الليدوكائين عن طريق الوريد بكميات كبيرة حيث تميل االستجابات السامة‬.‫مفيدًا عند تثبيت المريض المصاب بعدم انتظام ضربات القلب‬ ‫ أدى فهم الموقع األيضي المتغير على الليدوكائين إلى تطوير توكاينيد التناظري‬.‫إلى االنخفاض بسبب التحول الحيوي السريع إلى المستقلبات غير النش طة‬ %40 ‫ مع إخراج‬،‫ ساعة‬15 ‫ فإن نصف عمر التوكاينيد يبلغ حوالي‬،‫ وعلى النقيض من نصف عمر الليدوكائين الذي يقل عن ساعتين‬.‫األميني األساسي‬.‫من الدواء دون تغيير‬ Organic Pharmaceutical Chemistryl Third Stage  A study of the metabolic fate of a drug is required for all new drug products. Where we have different situation:.‫مطلوب دراسة المصير األيضي للدواء لجميع المنتجات الدوائية الجديدة‬ :‫حيث لدينا حالة مختلفة‬ 1. Active parent drug converted to in active metabolites. Example lidocaine ‫ يتم تحويل الدواء األصلي النشط إلى‬.1.‫ مثال يدوكائين‬.‫مستقلبات نشطة‬ 2. An inactive parent drug that is converted to an active metabolite ex. the nonsteroidal anti- inflammatory agent sulindac being reduced to the active sulfide metabolite, the immunosuppressant azathioprine being cleaved to the purine antimetabolite 6-mercaptopurine, and purine and pyrimidine antimetabolites and antiviral agent acyclovir being converted to their nucleotide form acyclovir triphosphate. ‫ يتم اختزال العامل المضاد لاللتهابات غير‬.‫ دواء أصلي غير نشط يتم تحويله إلى مستقلب نشط على سبيل المثال‬. 2 ‫ ويتم تحويل‬،‫ميركابتوبورين‬-6 ‫ ويتم تقسيم اآلزويثوبرين المثبط للمناعة إلى مضاد المستقلب البيورين‬،‫الستيرويدية سولينداك إلى مستقلب الكبريتيد النشط‬.‫مضادات األيض البيورين والبيريميدين والعامل المضاد للفيروسات األسيكلوفير إلى نيوكليوتيداتهم على شكل أسيكلوفير ثالثي الفوسفات‬ 3. Often both the parent drug and its metabolite are active. Example about 75% to 80% of phenacetin (now withdrawn from the U.S. market) is converted to acetaminophen. In the tricyclic antidepressant series, imipramine and amitriptyline are N-demethylated to desipramine and nortriptyline, respectively. ‫ إلى‬%75 ‫ يتم تحويل حوالي‬:‫ مثال‬.‫ في كثير من األحيان يكون كل من الدواء األصلي ومستقلبه نشطين‬. 3 ‫ يتم إزالة الميثيل‬،‫ في سلسلة مضادات االكتئاب ثالثية الحلقات‬.‫ من الفيناسيتين (الذي تم سحبه اآلن من سوق الواليات المتحدة) إلى أسيتامينوفين‬% 80 ‫إيميبرامين واألميتريبتيلين من‬N.‫ على التوالي‬،‫إلى ديسيبرامين ونورتريبتيلين‬ Although a drug’s metabolism can be a source of hindrance for the medicinal chemist, pharmacist, and physician and lead to inconvenience and compliance problems with the patient, it is fortunate that the body has the ability to metabolize foreign molecules (xenobiotics). Otherwise, many of these substances could remain in the body for years especially certain lipophilic chemical pollutants, including the once very popular insecticide dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT). After entering the body, these chemicals reside in body tissues, slowly diffusing out of the depots and potentially harming the individual on a chronic basis for several years. ‫مصدرا إلعاقة الكيميائي الطبي والصيدلي والطبيب ويؤدي إلى إزعاج ومشاكل في االمتثال مع‬ ً ‫على الرغم من أن استقالب الدواء يمكن أن يكون‬ ‫ فإن العديد من هذه المواد‬،‫ وبخالف ذلك‬.)‫ فمن حسن الحظ أن الجسم لديه القدرة على استقالب الجزيئات الغريبة (الكائنات الغريبة الحيوية‬،‫المريض‬ Organic Pharmaceutical Chemistryl Third Stage  ‫ بما في ذلك المبيد الحشري ثنائي كلورو ثنائي فينيل ثالثي كلورو‬،‫ وخاصة بعض الملوثات الكيميائية المحبة للدهون‬،‫يمكن أن تبقى في الجسم لسنوات‬ ( ‫اإليثان‬DDT). ‫ ومن المحتمل أن تلحق‬،‫ وتنتشر ببطء خارج المستودعات‬،‫ تستقر في أنسجة الجسم‬،‫بعد دخول هذه المواد الكيميائية إلى الجسم‬.‫الضرر بالفرد على أساس مزمن لعدة سنوات‬ Excretion The main route of excretion of a drug and its metabolites is - Through the kidney. ‫الطريق الرئيسي إلفراز الدواء‬.‫ومستقلباته هو – من خالل الكلى‬ - For some drugs, enterohepatic circulation, in which the drug reenters the intestinal tract from the liver through the bile duct and be excreted in the feces. ‫ حيث يعود الدواء‬،‫ الدورة المعوية الكبدية‬،‫– بالنسبة لبعض األدوية‬.‫إلى القناة المعوية من الكبد عبر القناة الصفراوية ويطرح في البراز‬ - Milk of nursing mothers and so they must be worried, because drugs and their metabolites can be excreted in human milk and be ingested by the nursing infant. ،‫– حليب األمهات المرضعات ولذلك يجب القلق عليهن‬.‫ألن األدوية ومستقلباتها يمكن أن تفرز في حليب اإلنسان ويتناولها الرضيع‬ Several variables make dosing regimens must be more frequent: ‫العديد من المتغيرات تجعل أنظمة الجرعات يجب أن‬ :‫تكون أكثر تكرارا‬ - If the situation does not favor formation of the drug–receptor complex, higher and usually more frequent doses must be administered. ‫ فيجب إعطاء جرعات أعلى وعادة‬،‫– إذا كان الوضع ال يسمح بتكوين مركب مستقبالت الدواء‬.ً‫ما تكون أكثر تواترا‬ - If partitioning into tissue stores or metabolic degradation and/or excretion is favored, it will take more of the drug and usually more frequent administration to maintain therapeutic concentrations at the receptor. ‫ فسوف يتطلب األمر المزيد من الدواء وعادة ما يتم‬،ً‫أو اإلفراز مفضال‬/‫– إذا كان التقسيم إلى مخازن األنسجة أو التحلل األيضي و‬.‫تناوله بشكل متكرر للحفاظ على التركيزات العالجية في المستقبل‬ The Receptors Pharmacological response consists of a drug binding to a specific receptor. Many drug receptors are the same as those used by endogenously produced ligands. Example cholinergic agents and synthetic corticosteroids interact with the same receptors as acetylcholine and cortisone bind to them. ‫تتكون‬ ،‫ على سبيل المثال‬.‫ العديد من مستقبالت األدوية هي نفسها التي تستخدمها الروابط المنتجة داخليًا‬.‫االستجابة الدوائية من ارتباط الدواء بمستقبل معين‬.‫تتفاعل العوامل الكولينية والكورتيكوستيرويدات االصطناعية مع نفس المستقبالت التي يرتبط بها األسيتيل كولين والكورتيزون‬ Binding of drugs to receptors may produce desired or undesired effects. This is depending on ‫ربط‬ ‫ هذا يعتمد على‬.‫األدوية بالمستقبالت قد يؤدي إلى تأثيرات مرغوبة أو غير مرغوبة‬ 1. The biological distribution of these receptors. Example, the nonsteroidal antiinflammatory drugs combine with the desired cyclooxygenase receptors at the site of the inflammation and the undesired cyclooxygenase receptors in the gastrointestinal mucosa, causing severe discomfort and sometimes ulceration. ‫ تتحد مضادات االلتهاب غير الستيرويدية مع مستقبالت إنزيمات األكسدة‬،‫ على سبيل المثال‬.‫ التوزيع البيولوجي لهذه المستقبالت‬. 1 ‫ مما يسبب انزعا ًجا شديدًا وأحيانًا‬،‫الحلقية المطلوبة في موقع االلتهاب ومستقبالت إنزيمات األكسدة الحلقية غير المرغوب فيها في الغشاء المخاطي المعوي‬.‫تقر ًحا‬ 2. Biological distribution of drugs, i.e. the organs and tissues that can be reached by the drug and contain these receptors. Unlike the first generation antihistamines, the second-generation antihistamines, like fexofenadine, are claimed to cause less sedation because it does not readily penetrate the bloodbrain barrier. ‫ على عكس مضادات‬.‫ أي األعضاء واألنسجة التي يمكن أن يصل إليها الدواء وتحتوي على هذه المستقبالت‬،‫ التوزيع البيولوجي لألدوية‬. 2 Organic Pharmaceutical Chemistryl Third Stage  ‫تخديرا أقل ألنها ال تخترق حاجز الدم الدماغي‬ ً ‫ تسبب‬،‫ مثل فيكسوفينادين‬،‫ يُزعم أن مضادات لهيستامين من الجيل الثاني‬،‫الهيستامين من الجيل األول‬.‫بسهولة‬ 3. Various receptors with similar structural requirements are found in several organs and tissues. ‫ توجد‬.3.‫مستقبالت مختلفة ذات متطلبات هيكلية مماثلة في العديد من األعضاء واألنسجة‬ Drug-receptor interaction is an equilibrium process, equation below. A good ability to fit the receptor favors binding and the desired pharmacological response. In contrast, a poor fit favors the reverse reaction and the amount of drug bound to the receptor is too small which leads to a much smaller pharmacological effect. ‫ القدرة الجيدة على مالءمة المستقبل تفضل‬.‫ المعادلة أدناه‬،‫التفاعل بين األدوية والمستقبالت هو عملية توازن‬ ‫ فإن التوافق الضعيف يفضل التفاعل العكسي وتكون كمية الدواء المرتبطة بالمستقبل صغيرة جدًا مما‬،‫ في المقابل‬.‫االرتباط واالستجابة الدوائية المطلوبة‬.‫يؤدي إلى تأثير دوائي أقل بكثير‬ Many variables contribute to a drug’s binding to the receptor. These include: ‫تساهم العديد من المتغيرات في ربط‬ :‫ وتشمل هذه‬.‫الدواء بالمستقبل‬ - The structural classes, since most drugs that belong to the same pharmacological class have certain structural features in common. ‫ حيث أن معظم األدوية التي تنتمي إلى نفس الفئة الدوائية تشترك في سمات بنيوية‬،‫– الطبقات البنيوية‬.‫معينة‬ - The 3D shape of the molecule. Very slight changes in structure could cause significant changes in biological activity. These structural variations could increase or decrease activity or change an agonist into an antagonist. ‫ يمكن أن تؤدي التغييرات الطفيفة جدًا في البنية إلى حدوث تغييرات كبيرة في النشاط‬.‫– الشكل ثالثي األبعاد للجزيء‬.‫ يمكن لهذه االختالفات الهيكلية أن تزيد أو تقلل من النشاط أو تغير الناهض إلى مضاد‬.‫البيولوجي‬ - The types of chemical bonding involved in the binding of the drug to the receptor. ‫– أنواع الروابط الكيميائية‬.‫المشاركة في ربط الدواء بالمستقبل‬ The initial receptor model was based on a rigid lock-and-key concept, with the drug (key) fitting into a receptor (lock). It has been used to explain why certain structural features produce a predictable pharmacological action. ‫ حيث يتناسب الدواء (المفتاح) مع المستقبل‬،‫اعتمد نموذج المستقبل األولي على مفهوم القفل والمفتاح الصارم‬.‫ وقد تم استخدامه لشرح سبب إنتاج بعض السمات الهيكلية لعمل دوائي يمكن التنبؤ به‬.)‫(القفل‬ Recent model must realize that both the drug and the receptor can have considerable flexibility. The receptor can undergo an adjustment in 3D structure when the drug makes contact, i.e. the drug docks with the receptor. ‫ يمكن‬.‫يجب أن يدرك النموذج الحديث أن كال من الدواء والمستقبل يمكن أن يتمتعا بقدر كبير من المرونة‬.‫ أي يرسو الدواء مع المستقبل‬،‫أن يخضع المستقبل لتعديل في البنية ثالثية األبعاد عندما يتالمس الدواء‬ The fit of drugs onto or into macromolecules is not always an all-or-none process as pictured by the earlier lock-and-key concept of a receptor. Rather, it appears to be a continuous process, as indicated by regular increase and decrease in biological activity of a homologous series of drugs. ‫إن مالءمة األدوية‬ ،‫ بل يبدو أنها عملية مستمرة‬.‫مع الجزيئات الكبيرة أو داخلها ال يكون دائ ًما عملية الكل أو ال شيء كما هو موضح في مفهوم القفل والمفتاح السابق للمستقبل‬.‫كما يتضح من الزيادة والنقصان المنتظمين في النشاط البيولوجي لسلسلة متجانسة من األدوية‬ Organic Pharmaceutical Chemistryl Third Stage Drug-receptor association may produce productive changes in the configuration of the macromolecule, leading to agonist responses, an antagonistic or blocking response. Similarly, strong drug-receptor associations may lead to unproductive changes in the configuration of the macromolecule, leading to an antagonistic or blocking response. ‫قد يؤدي ارتباط مستقبالت الدواء إلى تغييرات إنتاجية‬ ‫ قد تؤدي االرتباطات القوية بين مستقبالت الدواء إلى‬،‫ وبالمثل‬.‫ أو استجابة معادية أو معيقة‬،‫ مما يؤدي إلى استجابات ناهضة‬،‫في تكوين الجزيء الكبير‬.‫ مما يؤدي إلى استجابة معادية أو معيقة‬،‫تغييرات غير منتجة في تكوين الجزيء الضخم‬ Acid–Base Properties of Drugs ‫خصائص الحمض والقاعدة لألدوية‬ Most drugs used today can be classified as acids or bases. A drug’s acid–base properties can greatly influence its biodistribution and partitioning characteristics. ‫يمكن تصنيف معظم األدوية المستخدمة اليوم على أنها‬.‫ يمكن للخصائص الحمضية القاعدية للدواء أن تؤثر بشكل كبير على خصائص التوزيع الحيوي والتقسيم‬.‫أحماض أو قواعد‬ In their definition, an acid is defined as a proton donor and a base is defined as a proton acceptor. Un- ionized acids, like carboxylic acids, donate their protons forming ionized conjugate bases, carboxylate. In contrast, ionized acids, like ammonium compounds, donate proton and yield un- ionized conjugate bases (amine derivatives). Similarly for un-ionized and ionized bases accept protons and yield their ionized and un-ionized conjugated acids respectively. ‫ يتم تعريف الحمض‬،‫في تعريفهم‬ ‫ ببرو توناتها لتشكل‬،‫ مثل األحماض الكربوكسيلية‬،‫ تتبرع األحماض غير المتأينة‬.‫على أنه مانح للبروتون ويتم تعريف القاعدة على أنها متقبل للبروتون‬ ‫ تتبرع بالبروتون وتنتج قواعد مترافقة غير متأينة‬،‫ مثل مركبات األمونيوم‬،‫ فإن األحماض المتأينة‬،‫ في المقابل‬.‫ الكربوكسيالت‬،‫قواعد مترافقة متأينة‬.‫ وبالمثل بالنسبة للقواعد غير المتأينة والمتأينة تقبل البروتونات وتنتج أحماضها المترافقة المتأينة وغير المتأينة على التوالي‬.)‫(مشتقات األمين‬ Acid/Conjugated Base and Base/Conjugated Acid Pairs ‫ مترافقة‬/ ‫ قاعدة مترافقة وأزواج حمض قاعدة‬/ ‫حمض‬ In biological systems, drug molecules face water everywhere and an acid-base reaction can occur. Water is an amphoteric molecule, can be either a weak base accepting a proton from acidic drugs to form the strongly acidic hydrated proton or hydronium ion (H 3O+), or a weak acid donating a proton to a basic drug to form the strongly basic hydroxide anion (OH -). ‫ تواجه جزيئات الدواء الماء‬،‫في األنظمة البيولوجية‬ ‫ ويمكن أن يكون إما قاعدة ضعيفة تقبل بروتونًا من األدوية‬،‫ الماء عبارة عن جزيء مذبذب‬.‫قاعدي‬-‫في كل مكان ويمكن أن يحدث تفاعل حمضي‬ ( ‫الحمضية لتكوين البروتون المائي شديد الحموضة أو أيون الهيدرونيوم‬H3O+)، ‫أو حمض ضعيف يمنح بروتونًا لدواء قاعدي لتكوين أنيون‬.) -‫ (أوه‬.‫الهيدروكسيد القاعدي القوي‬ -------- Eq.1 Acid Strength Two logical questions to ask at this point, these are: :‫ هما‬،‫سؤاالن منطقيان يجب طرحهما في هذه المرحلة‬ Organic Pharmaceutical Chemistryl Third Stage - How one predicts in which direction an acid–base reaction lies? and - To what extent the reaction goes to completion? ‫كيف يمكن التنبؤ في أي اتجاه يقع التفاعل الحمضي القاعدي؟ و – إلى أي مدى يصل رد الفعل إلى االكتمال؟‬ The common physicochemical measurement that contains this information is known as the pKa. The pKa is the negative logarithm of the modified equilibrium constant, Ka which can be calculated as follow (depending on Eq.1): ‫يُعرف القياس الفيزيائي الكيميائي الشائع الذي يحتوي على هذه المعلومات باسم‬pKa. pKa ‫هو اللوغاريتم‬ ،‫السلبي لثابت التوازن المعدل‬Ka :) 1 ‫والذي يمكن حسابه على النحو التالي (اعتمادًا على المعادلة‬ the Ka or pKa are modified equilibrium constants that indicate the extent to which the acid (proton donor) reacts with water to form conjugate acid and conjugate base. The equilibrium for a strong acid (low pKa) in water lies to the right, favoring the formation of products (conjugate acid and conjugate base). The equilibrium for a weak acid (high pKa) in water lies to the left, meaning that the conjugate acid is a better proton donor than the parent acid is or that the conjugate base is a good proton acceptor (table below). Ka ‫أو‬pKa ‫عبارة عن ثوابت توازن معدلة تشير إلى مدى تفاعل الحمض (المانح للبروتون) مع الماء لتكوين حمض مرافق‬ ( ‫ يقع توازن الحمض القوي‬.‫وقاعدة مرافقة‬pKa.)‫ مما يفضل تكوين المنتجات (الحمض المرافق والقاعدة المرافقة‬،‫المنخفض) في الماء على اليمين‬ ( ‫يقع توازن الحمض الضعيف‬pKa ‫ مما يعني أن الحمض المرافق هو مانح بروتون أفضل من الحمض األصلي أو أن‬،‫العالي) في الماء على اليسار‬.)‫القاعدة المرافقة هي متقبل جيد للبروتون (الجدول أدناه‬ It is important to recognize that a pKa for a base (B) is in reality the pKa of the conjugate acid (acid donor or protonated form, BH+) of the base, and the pKa for an acid (AH) is the pKa of its conjugate base (proton acceptor or deprotonated form, A-). Organic Pharmaceutical Chemistryl Third Stage Hydrochloric acid, a Ka of 1.26 x 106 means that the product of the molar concentrations of the conjugate acid, [H3O+], and the conjugate base, [Cl-], is huge relative to the denominator term, [HCl]. In other words, there essentially is no unreacted HCl left in an aqueous solution of hydrochloric acid. At the other extreme is ephedrine HCl with a pKa of 9.6 or a Ka of 2.51 x 10 10-. Here, the denominator Organic Pharmaceutical Chemistryl Third Stage  representing the concentration of ephedrine HCl greatly predominates over that of the products, which, in this example, is ephedrine (conjugate base) and H 3O+ (conjugate acid). In other words, the protonated form of ephedrine is a very poor proton donor. Free ephedrine (the conjugate base in this reaction) is an excellent proton acceptor. ،‫حمض الهيدروكلوريك‬Ka 1.26 × 106 ‫يعني أن حاصل ضرب التركيزات المولية‬ [ ،‫للحمض المرافق‬H3O+]، [ ،‫والقاعدة المرافقة‬Cl-]، [ ،‫ضخم بالنسبة إلى حد المقام‬HCl]. ‫ ال يتبقى حمض الهيدروكلوريك غير المتفاعل‬،‫بمعنى آخر‬ ‫ وفي الطرف اآلخر يوجد االيفيدرين حمض الهيدروكلوريك مع‬.‫في المحلول المائي لحمض الهيدروكلوريك‬pKa ‫ أو‬9.6 ‫من‬Ka -1010 × 2.51 ‫من‬ ‫ المقام الذي يمثل تركيز االيفيدرين‬،‫ هنا‬.HCl ‫ هي االيفيدرين (القاعدة المرافقة) و‬،‫ في هذا المثال‬،‫ والتي‬،‫يهيمن بشكل كبير على تلك المنتجات‬H3O+ ‫ يعتبر اإليفيدرين الحر (القاعدة المرافقة في هذا‬.‫ فإن الشكل البروتوني لإليفيدرين هو متبرع ضعيف جدًا بالبروتون‬،‫ وبعبارة أخرى‬.)‫(الحمض المرافق‬ ً ‫التفاعل) متقبالً مم‬.‫تازا للبروتون‬ A general rule for determining whether a chemical is strong or weak acid or base is pKa < 2: strong acid; conjugate base has no meaningful basic properties in water ‫القاعدة المترافقة ليس لها‬ ‫خصائص أساسية ذات معنى في الماء‬ pKa 4 to 6: weak acid; weak conjugate base ‫قاعدة مرافقة ضعيفة‬ pKa 8 to 10: very weak acid; conjugate base getting stronger ‫القاعدة المترافقة تزداد قوة‬ pKa >12: essentially no acidic properties in water; strong conjugate base ‫في األساس ال توجد خصائص حمضية في الماء؛ قاعدة مترافقة قوية‬ Percent Ionization ‫التأين في المئة‬ Using the drug’s pKa, we can adjust the pH to ensure maximum water solubility (ionic form of the drug) or maximum solubility in nonpolar media (un-ionic form). This is why understanding the drug’s acid–base chemistry becomes important. ‫باستخدام‬pKa ‫ يمكننا ضبط الرقم الهيدروجيني لضمان أقصى قدر من الذوبان في‬،‫للدواء‬ ‫ ولهذا السبب يصبح فهم الكي مياء الحمضية‬.)‫الماء (الشكل األيوني للدواء) أو الحد األقصى من الذوبان في الوسائط غير القطبية (الشكل غير األيوني‬.‫أمرا مه ًما‬ ً ‫القاعدية للدواء‬ Organic Pharmaceutical Chemistryl Third Stage Acids can be divided into two types, HA and BH +, on the basis of the ionic form of the acid (or conjugate base). HA acids go from un-ionized acids to ionized conjugate bases. In contrast, BH + acids go from ionized (polar) acids to un-ionized (nonpolar) conjugate bases. In general, pharmaceutically important HA acids include the inorganic acids (e.g., HCl, H 2SO4), enols (e.g., barbiturates, hydantoins), carboxylic acids, and amides and imides (e.g., sulfonamides and saccharin, respectively). The chemistry is simpler for the pharmaceutically important BH + acids: They are all protonated amines. ،‫يمكن تقسيم األحماض إلى نوعين‬HA ‫و‬BH+، ‫ تنتقل أحماض‬.)‫على أساس الشكل األيوني للحمض (أو القاعدة المرافقة‬ HA ‫ تتحول أحماض‬،‫ في المقابل‬.‫من األحماض غير المتأينة إلى القواعد المترافقة المتأينة‬BH+ ‫من األحماض المتأينة (القطبية) إلى القواعد المترافقة‬ ‫ تشتمل أحماض‬،‫ بشكل عام‬.)‫غير المتأينة (غير القطبية‬HA ،‫ذات األهمية الصيدالنية على األحماض غير العضوية (على سبيل المثال‬HCl، H2SO4)، ‫ السلفوناميدات‬،‫ واألميدات واإليميدات (على سبيل المثال‬،‫ واألحماض الكربوكسيلية‬،)‫ والهيدانتوينات‬،‫ الباربيتورات‬،‫واإلينوالت (على سبيل المثال‬ ‫ تعتبر الكيمياء أبسط بالنسبة ألحماض‬.)‫ على التوالي‬،‫والسكارين‬BH+.‫ فهي جميعها أمينات بروتونية‬:‫ذات األهمية الصيدالنية‬ The percent ionization of a drug is calculated by using equations below: for HA acids for BH+ acids when pH = pKa, the compound is 50% ionized (or 50% un-ionized). In other words, when the pKa is equal to the pH, the molar concentration of the acid equals the molar concentration of its conjugate base. In the Henderson-Hasselbalch equation, pKa = pH when log [conjugate base]/[acid] = 1. An increase of 1 pH unit from the pKa (increase in alkalinity) causes an HA acid (ex. indomethacin) to become 90.9% in the ionized conjugate base form, but in a BH + acid (ex. ephedrine HCl) decreasing its percent ionization to only 9.1%. An increase of 2 pH units essentially shifts an HA acid to complete ionization = ‫عندما يكون الرقم الهيدروجيني‬pKa، ‫ عندما‬،‫ بمعنى آخر‬.)‫ غير متأين‬%50 ‫ (أو‬%50 ‫يكون المركب متأينًا بنسبة‬ ‫يكون‬pKa ،‫هاسلبالش‬-‫ في معادلة هندرسون‬.‫ فإن التركيز المولي للحمض يساوي التركيز المولي لقاعدته المرافقة‬،‫مساويًا لألس الهيدروجيني‬pKa = pH ‫عندما يكون‬log ‫ تؤدي زيادة وحدة‬.1 = ]‫[الحمض‬/]‫[القاعدة المترافقة‬pH ‫ من‬1 ‫بمقدار‬pKa ‫(زيادة القلوية) إلى أن يصبح حمض‬HA ‫(مثل‬ ‫ ولكن في حمض‬،‫ في شكل قاعدة مترافقة متأينة‬% 90.9 )‫اإلندوميتاسين‬BH + ‫(مثل االيفيدرين حمض الهيدروكلوريك) مما يقلل نسبة التأين إلى فقط‬ ‫ تؤدي زيادة وحدتي‬.%9.1pH ‫إلى تحويل حمض‬HA ‫إلى عملية التأين الكاملة‬ (99%) and a BH+ acid to the nonionic conjugate base form (0.99%). ‫) وحمض‬%99(BH+ ‫إلى القاعدة المترافقة‬.)%0.99( ‫غير األيونية‬ Just the opposite is seen when the medium is made more acidic relative to the drug’s pKa value. Increasing the hydrogen ion concentration (decreasing the pH) will shift the equilibrium to the left, thereby increasing the concentration of the acid and decreasing the concentration of conjugate base. Table below summarizes the relation of percent ionization and the pKa. ‫ويالحظ العكس تما ًما عندما يصبح الوسط‬ ‫أكثر حمضية بالنسبة لقيمة‬pKa ‫ وبالتالي‬،‫ تؤدي زيادة تركيز أيون الهيدروجين (تقليل الرقم الهيدروجيني) إلى إزاحة التوازن إلى اليسار‬.‫الخاصة بالدواء‬ ‫ يلخص الجدول أدناه العالقة بين النسبة المئوية للتأين و‬.‫زيادة تركيز الحمض وتقليل تركيز القاعدة المرافقة‬pKa. Organic Pharmaceutical Chemistryl Third Stage A polyfunctional drug can have several pKa’s (e.g., amoxicillin). At physiological pH, the carboxylic acid (HA acid; pKa1 2.4) will be in the ionized carboxylate form, the primary amine (BH + acid; pKa2 7.4) will be 50% protonated and 50% in the free amine form, and the phenol (HA acid; pKa3 9.6) will be in the un-ionized protonated form. ‫يمكن أن يحتوي الدواء متعدد الوظائف على العديد من‬pKa.)‫ أموكسيسيلين‬،‫(على سبيل المثال‬ ‫ سيكون الحمض الكربوكسيلي (حمض‬،‫عند الرقم الهيدروجيني الفسيولوجي‬HA ‫؛‬pKa1 2.4) ‫ ويكون األمين األولي (حمض‬،‫في شكل كربوكسيل متأين‬ BH+ ‫؛‬pKa2 7.4) ‫ والفينول ( حمض‬،‫ في شكل أمين حر‬% 50‫ و‬%50 ‫بروتونيًا بنسبة‬HA ‫؛‬pKa3 9.6).‫سيكون في الشكل البروتوني غير المتأين‬ Organic Pharmaceutical Chemistryl Third Stage Knowledge of percent ionization makes it easier to explain and predict why the use of some preparations can cause problems and discomfort as a result of pH extremes. Phenytoin (HA acid; pKa 8.3) injection must be adjusted to pH 12 with sodium hydroxide to ensure complete ionization and maximize water solubility. In theory, a pH of 10.3 will result in 99.0% of the drug being an anionic water-soluble conjugate base. To lower the concentration of phenytoin in the insoluble acid form even further and maintain excess alkalinity, the pH is raised to 12 to obtain 99.98% of the drug in the ionized form. This highly alkaline solution is irritating to the patient and generally cannot be administered as an admixture with other intravenous fluids that are buffered more closely at physiological pH 7.4. This decrease in pH would result in the parent unionized phenytoin precipitating out of solution. ‫إن معرفة نسبة التأين المئوية تجعل من السهل شرح والتنبؤ لماذا يمكن أن يسبب استخدام بعض المستحضرات‬ ‫ يجب ضبط حقن الفينيتوين (حمض‬.‫مشاكل وعدم الراحة نتيجة لدرجات الحموضة القصوى‬HA ‫؛‬pKa 8.3) ‫ مع هيدروكسيد‬12 ‫إلى الرقم الهيدروجيني‬ ‫ من الدواء عبارة عن‬٪99.0 ‫ سيؤدي إلى أن‬10.3 ‫ فإن الرقم الهيدروجيني‬،‫ من الناحية النظرية‬.‫الصوديوم لضمان التأين الكامل وزيادة الذوبان في الماء‬ ،‫ لخفض تركيز الفينيتوين في الصورة الحمضية غير القابلة للذوبان بشكل أكبر والحفاظ على القلوية الزائدة‬.‫قاعدة مترافقة أنيونية قابلة للذوبان في الماء‬ ‫ هذا المحلول القلوي للغاية يسبب تهي ًجا للمريض وال يمكن‬.‫ من الدواء في الصورة المتأينة‬% 99.98 ‫ للحصول على‬12 ‫يتم رفع الرقم الهيدروجيني إلى‬ ‫ قد يؤدي هذا االنخفاض في‬.7.4 ‫عمو ًما إعطاؤه كخليط مع السوائل الوريدية األخرى التي يتم تخزينها بشكل وثيق عند درجة الحموضة الفسيولوجية‬.‫الرقم الهيدروجيني إلى خروج الفينيتوين األصلي المتحد من المحلول‬ Tropicamide is an anticholinergic drug administered as eye drops for its mydriatic response during eye examinations. With a pKa of 5.2, the drug has to be buffered near pH 4 to obtain more than 90% ionization. The acidic eye drops can sting. Some ophthalmologists use local anesthetic eye drops to minimize the patient’s discomfort. ‫تروبيكاميد هو دواء مضاد للكولين يُعطى على شكل قطرات للعين من أجل استجابته لتوسيع حدقة‬ ‫ مع‬.‫العين أثناء فحوصات العين‬pKa ‫ قطرات‬.‫ من التأين‬%90 ‫ للحصول على أكثر من‬4 ‫ يجب تخزين الدواء بالقرب من الرقم الهيدروجيني‬، 5.2 ‫يبلغ‬.‫ يستخدم بعض أطباء العيون قطرات عين مخدرة موضعيًا لتقليل انزعاج المريض‬.‫العين الحمضية يمكن أن تلدغ‬ The only atom with a meaningful pKa is the pyridine nitrogen. The amide nitrogen has no acid–base properties in aqueous media. ‫الذرة الوحيدة التي تحتوي على‬pKa ‫ ال يحتوي نيتروجين األميد على‬.‫ذات معنى هي نيتروجين البيريدين‬.‫خواص حمض وقاعدة في الوسط المائي‬ Organic Pharmaceutical Chemistryl Third Stage Adjustments in pH to maintain water solubility can sometimes lead to chemical stability problems. An example is indomethacin (HA acid; pKa 4.5), which is unstable in alkaline media. Therefore, the preferred oral liquid dosage form is a suspension buffered at pH 4 to 5. Because this is near the drug’s pKa, only 50% will be in the water-soluble form. There is a medical indication requiring intravenous administration of indomethacin to premature infants. The intravenous dosage form is the sodium salt, which is reconstituted just prior to use. ‫يمكن أن تؤدي التعديالت في درجة الحموضة للحفاظ على قابلية الذوبان في الماء في بعض‬ ‫ ومن األمثلة على ذلك اإلندوميتاسين (حمض‬.‫األحيان إلى مشاكل في االستقرار الكيميائي‬HA ‫؛‬pKa 4.5)،.‫وهو غير مستقر في الوسائط القلوية‬ ‫ وألن هذا قريب من‬.5 ‫ إلى‬4 ‫ فإن شكل الجرعة السائلة الفموية المفضلة هو معلق ُم خزن عند درجة حموضة‬،‫ولذلك‬pKa %50 ‫ فإن‬،‫الخاص بالدواء‬ ‫ شكل الجرعة‬.‫ هناك إشارة طبية تتطلب إعطاء اإلندوميتاسين عن طريق الوريد لألطفال المبتسرين‬.‫فقط سيكون في الصورة القابلة للذوبان في الماء‬.‫ والذي يتم إعادة تكوينه قبل االستخدام مباشرة‬،‫الوريدي هو ملح الصوديوم‬ Drug Distribution and pKa The pKa can have a pronounced effect on the pharmacokinetics of the drug. Drugs are transported in the aqueous environment of the blood. Those drugs in an ionized form will tend to distribute throughout the body more rapidly than will un-ionized (nonpolar) molecules. then, the drug must leave the polar environment of the plasma to reach the site of action by passing through the nonpolar membranes of capillary walls, cell membranes, and the blood-brain barrier in the un-ionized (nonpolar) form. For HA acids, it is the parent acid that will readily cross these membranes. ‫توزيع‬ ‫المخدرات و‬pKa ‫ يمكن أن يكون لـ‬pKa ‫ تميل هذه األدوية في شكل‬.‫ يتم نقل األدوية في البيئة المائية للدم‬.‫تأثير واضح على الحرائك الدوائية للدواء‬ ‫ يجب أن يغادر الدواء البيئة القطبية للبالزما‬،‫ بعد ذلك‬.)‫متأين إلى االنتشار في جميع أنحاء الجسم بسرعة أكبر من الجزيئات غير المتأينة (غير القطبية‬ ‫ والحاجز الدموي الدماغي في الشكل‬،‫ وأغشية الخاليا‬،‫للوصول إلى موقع التأثير عن طريق المرور عبر األغشية غير القطبية لجدران الشعيرات الدموية‬ ‫ بالنسبة ألحماض‬.)‫غير المتأين (غير القطبي‬HA،.‫فهو الحمض األصلي الذي سيعبر هذه األغشية بسهولة‬ The situation is just the opposite for the BH + acids. The unionized conjugate base (B, free amine) is the species most readily crossing the nonpolar membranes. ‫الوضع معاكس تما ًما بالنسبة ألحماض‬BH+. ‫القاعدة‬ ( ‫المترافقة النقابية‬B،.‫األمين الحر) هي األنواع األكثر سهولة في عبور األغشية غير القطبية‬ Organic Pharmaceutical Chemistryl Third Stage  For drug molecules orally administered. The drug first encounters the acidic stomach, where the pH can range from 2 to 6 depending on the presence of food. HA acids with pKa’s of 4 to 5 will tend to be nonionic and be absorbed partially through the gastric mucosa. (The main reason most acidic drugs are absorbed from the intestinal tract rather than the stomach is that the microvilli of the intestinal mucosa provide a large surface area relative to that found in the gastric mucosa of the stomach.) In contrast, amines (pKa 9–10) will be protonated (BH+ acids) in the acidic stomach and usually will not be absorbed until reaching the mildly alkaline intestinal tract (pH 8). ‫لجزيئات الدواء التي‬ ‫ تميل‬.‫ اعتمادًا على وجود الطعام‬6 ‫ إلى‬2 ‫ حيث يمكن أن يتراوح الرقم الهيدروجيني من‬،‫ يواجه الدواء أوالً المعدة الحمضية‬.‫يتم تناولها عن طريق الفم‬ ‫أحماض‬HA ‫التي تحتوي على‬pKa ‫ (السبب الرئيسي‬.‫ إلى أن تكون غير أيونية ويتم امتصاصها جزئيًا من خالل الغشاء المخاطي في المعدة‬5 ‫ إلى‬4 ‫من‬ ‫وراء امتصاص معظم األدوية الحمضية من القناة المعوية بدالً من المعدة هو أن الزغيبات الصغيرة الموجودة في الغشاء المخاطي لألمعاء توفر مساحة‬ ( ‫ فإن األمينات‬،‫ وعلى النقيض من ذلك‬.)‫سطحية كبيرة مقارنة بتلك الموجودة في الغشاء المخاطي للمعدة‬pKa 9) -10) ‫سيتم بروتوناته (أحماض‬BH+).) 8 ‫في المعدة الحمضية وعادة لن يتم امتصاصه حتى يصل إلى القناة المعوية القلوية بشكل معتدل (الرقم الهيدروجيني‬ Once in systemic circulation, the plasma pH of 7.4 will be one of the determinants of whether the drug will tend to remain in the aqueous environment of the blood or partition across lipid membranes into hepatic tissue to be metabolized, into the kidney for excretion, into tissue depots, or to the receptor tissue. ‫ أحد العوامل المحددة فيما إذا كان الدواء سيميل إلى البقاء‬7.4 ‫ سيكون الرقم الهيدروجيني للبالزما‬،‫بمجرد دخوله الدورة الدموية‬ ‫ أو إلى األنسجة‬،‫ إلى مستودعات األنسجة‬،‫ وإلى الكلية لإلفراز‬،‫في البيئة المائية للدم أو التقسيم عبر األغشية الدهنية إلى األنسجة الكبدية ليتم استقالبها‬.‫المستقبلة‬ Of course, the effect of protein binding, discussed previously, can greatly alter any prediction of biodistribution based solely on pKa. ‫ يمكن أن يغير بشكل كبير أي‬،‫ الذي تمت مناقشته سابقًا‬،‫ فإن تأثير ربط البروتين‬،‫وبطبيعة الحال‬ ‫توقع للتوزيع الحيوي يعتمد فقط على‬pKa. COMPUTER AIDED DRUG DESGIN CADD ‫تصميم االدوية بالكمبيوتر بطريقة‬CADD A. Early Methods ‫االطريقة المبكرة‬ Drug design is the process of finding new medicines for treating diseases. There are two main approaches to drug design: :‫ هناك طريقتان رئيسيتان لتصميم األدوية‬.‫تصميم األدوية هو عملية إيجاد أدوية جديدة لعالج األمراض‬ 1. The first one is based on modifying existing molecules, usually from natural sources, to make them more effective or less toxic. This approach has produced many important drugs, such as antibiotics, hormones, and painkillers. ‫ وقد‬.‫ لجعلها أكثر فعالية أو أقل سمية‬،‫ عادة من مصادر طبيعية‬،‫ يعتمد األول على تعديل الجزيئات الموجودة‬. 1.‫ مثل المضادات الحيوية والهرمونات ومسكنات األلم‬،‫أنتج هذا النهج العديد من األدوية المهمة‬ 2. The second one is based on understanding the cause of the disease and the structure of the target where the drug will bind. This approach uses computer tools to predict the biological activity and the best fit of potential drugs. This approach is called quantitative structure–activity relationships (QSAR). ‫ يستخدم هذا النهج أدوات الكمبيوتر للتنبؤ بالنشاط‬.‫ يعتمد الخيار الثاني على فهم سبب المرض وبنية الهدف حيث سيرتبط الدواء‬. 2 ( ‫ يُسمى هذا النهج بالعالقات الكمية بين البنية والنشاط‬.‫البيولوجي وأفضل مالءمة لألدوية المحتملة‬QSAR). Organic Pharmaceutical Chemistryl Third Stage  QSAR plays a crucial role in drug design and discovery by establishing mathematical relationships between the chemical structure of compounds (through certain structural parameters) and their biological activities. The main QSAR parameters include: ‫يلعب‬QSAR ‫دورا حاس ًما في تصميم األدوية واكتشافها من‬ ً ‫ تتضمن معلمات‬.‫خالل إنشاء عالقات رياضية بين التركيب الكيميائي للمركبات (من خالل معايير هيكلية معينة) وأنشطتها البيولوجية‬QSAR ‫الرئيسية‬ :‫ما يلي‬ 1. Molecular Weight: Influences pharmacokinetic properties, such as absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME). ‫ مثل االمتصاص والتوزيع والتمثيل‬،‫ يؤثر على خصائص الحركية الدوائية‬:‫ الوزن الجزيئي‬. 1 ( ‫الغذائي واإلفراز‬ADME). 2. Partition Coefficient: Partitioning between octanol and water. It reflects the compound's hydrophobicity and membrane permeability. ‫ إنه يعكس كارهة الماء للمركب‬.‫ التقسيم بين األوكتانول والماء‬:‫ معامل التقسيم‬. 2.‫ونفاذية الغشاء‬ 3. Number of Hydrogen Bond Donor/Acceptor: Indicates the potential for forming hydrogen bonds. It influences the molecule's ability to form specific interactions with biomolecules (ex. Receptors). ‫ إنه يؤثر على قدرة الجزيء على تكوين تفاعالت‬.‫ يشير إلى إمكانية تكوين روابط هيدروجينية‬:‫المتقبلة لسندات الهيدروجين‬/‫ عدد الجهات المانحة‬. 3.)‫محددة مع الجزيئات الحيوية (مثل المستقبالت‬ 4. Polar Surface Area: The surface area of a molecule that is polar and capable of forming hydrogen bonds. It affects interactions with biological targets and influences the compound's permeability.4 ‫ إنه يؤثر على التفاعالت مع األهداف البيولوجية ويؤثر‬.‫ مساحة سطح الجزيء القطبي والقادر على تكوين روابط هيدروجينية‬:‫مساحة السطح القطبي‬ ‫على نفاذية المركب‬ Some pharmacological concepts (biological activities parameters) that are useful for drug design are: :‫بعض المفاهيم الدوائية (معلمات األنشطة البيولوجية) المفيدة لتصميم األدوية هي‬ - The ED50, which is the dose of the drug that produces the desired effect in half of the subjects. The lower the ED50, the more potent the drug is. – ED50،.‫وهي جرعة الدواء التي تنتج التأثير المطلوب في نصف المشاركين‬ ‫كلما انخفض مستوى‬ED50،.‫زادت فعالية الدواء‬ - The ED90, which is the dose of the drug that produces the desired effect in 90% of the subjects. – ED90،.‫ من األشخاص‬%90 ‫وهي جرعة الدواء التي تنتج التأثير المطلوب في‬ - The LD50, which is the dose of the drug that kills half of the subjects. The lower the LD50, the more toxic the drug is. – LD50، ‫ كلما انخفض‬.‫وهي جرعة الدواء التي تقتل نصف المشاركين‬LD50،.‫كلما كان الدواء أكثر سمية‬ - The MIC, which is the lowest concentration of the drug that inhibits the growth of bacteria. The lower the MIC, the more effective the drug is against infections. ‫– الـ‬MIC ‫وهو أقل تركيز للدواء والذي يثبط نمو‬ ‫ كلما انخفض‬.‫البكتيريا‬MIC، ‫زادت فعالية الدواء ضد العدوى‬ Partition Coefficient ‫معامل التقسيم‬ The most common physicochemical descriptor is the molecule’s partition coefficient in an octanol/water system. As emphasized previously, the drug will go through a series of partitioning steps: (a) leaving the aqueous extracellular fluids, (b) passing through lipid membranes, and (c) entering other aqueous environments before reaching the receptor. ‫الواصف الفيزيائي الكيميائي األكثر شيوعًا هو‬ ،‫ (أ) ترك السوائل المائية خارج الخلية‬:‫ سيمر الدواء بسلسلة من خطوات التقسيم‬،‫ كما تم التأكيد عليه سابقًا‬.‫الماء‬/‫معامل تقسيم الجزيء في نظام األوكتانول‬.‫ و (ج) الدخول إلى بيئات مائية أخرى قبل الوصول إلى المستقبل‬،‫(ب) المرور عبر األغشية الدهنية‬ Organic Pharmaceutical Chemistryl Third Stage In this sense, a drug is undergoing the same partitioning phenomenon that happens to any chemical in a separatory funnel containing water and a nonpolar solvent such as hexane, chloroform, or ether. The partition coefficient (P) is the ratio of the molar concentration of chemical in the nonaqueous phase (usually 1-octanol) versus that in the aqueous phase (Equation below). ‫ يخضع الدواء لنفس‬،‫وبهذا المعنى‬ ‫ معامل التقسيم‬.‫ أو األثير‬،‫ أو الكلوروفورم‬،‫ظاهرة التقسيم التي تحدث ألي مادة كيميائية في قمع فاصل يحتوي على ماء ومذيب غير قطبي مثل الهكسان‬ (P).)‫ أوكتانول) مقابل التركيز في الطور المائي (المعادلة أدناه‬-1 ‫هو نسبة التركيز المولي للمادة الكيميائية في الطور غير المائي (عادة‬ To obtain a linear correlation between partition coefficient and concentrations, it is more common to use the logarithmic expression (Equation below). ‫ من األكثر‬،‫للحصول على عالقة خطية بين معامل التقسيم والتركيزات‬.)‫شيوعا ً استخدام التعبير اللوغاريتمي (المعادلة أدناه‬ A large percentage of drugs are amines whose pKa is such that at physiological pH 7.4, a significant percentage of the drug will be in its protonated, ionized form (BH+). A similar statement can be made for the HA acids (carboxyl, sulfonamide, imide) in that at physiological pH, a significant percentage will be in their anionic forms(A-). An assumption is made that the ionic form is water-soluble and will remain in the water phase of an octanol/water system. This reality has led to the use of log D, which is defined as the equilibrium ratio of both the ionized and un-ionized species of the molecule in an octanol/water system (Equation below). The percent ionization of ionized HA acids and BH protonated amines and acids can be estimated from previous equations and the log D become as follow: ‫نسبة كبيرة من األدوية عبارة عن أمينات يكون‬pKa ‫ ستكون نسبة كبيرة من الدواء‬، 7.4 ‫فيها لدرجة أنه عند درجة الحموضة الفسيولوجية‬ ( ‫في شكله البروتوني المتأين‬BH+). ‫ويمكن إجراء بيان مماثل بالنسبة لألحماض‬HA ‫ إيميد) حيث أنه عند الرقم الهيدروجيني‬،‫ السلفوناميد‬،‫(الكربوكسيل‬ ( ‫ ستكون نسبة كبيرة في أشكالها األنيونية‬،‫الفسيولوجي‬A-). ‫يتم االفتراض بأن الشكل األيوني قابل للذوبان في الماء وسيبقى في الطور المائي لنظام‬ ‫ وقد أدى هذا الواقع إلى استخدام السجل‬.‫الماء‬/‫األوكتانول‬D، ‫والذي يتم تعريفه على أنه نسبة التوازن لكل من األنواع المتأينة وغير المتأينة للجزيء في‬ ‫ يمكن تقدير النسبة المئوية للتأين ألحماض‬.)‫الماء (المعادلة أدناه‬/‫نظام األوكتانول‬HA ‫المتأينة واألمينات واألحماض البروتونية‬BH ‫من المعادالت‬ ‫السابقة ويصبح السجل‬D :‫كما يلي‬ Because much of the time the drug’s movement across membranes is a partitioning process, the partition coefficient has become the most common physicochemical property. The question that now Organic Pharmaceutical Chemistryl Third Stage must be asked is what immiscible nonpolar solvent system best mimics the water/lipid membrane barriers found in the body? It is now realized that the n-octanol/water system is an excellent estimator of drug partitioning in biological systems. ‫ فقد أصبح معامل التقسيم هو الخاصية الفيزيائية والكيميائية األكثر‬،‫نظرا ألن حركة الدواء عبر األغشية تكون في معظم األوقات بمثابة عملية تجزئة‬ ً ‫الدهون‬/‫ السؤال الذي يجب طرحه اآلن هو ما هو نظام المذيبات غير القطبية غير القابل لالمتزاج الذي يحاكي بشكل أفضل حواجز غشاء الماء‬.‫شيوعًا‬.‫ممتازا لتقسيم األدوية في األنظمة البيولوجية‬ ً ‫مقدرا‬ ً ‫الماء يعد‬/‫الموجودة في الجسم؟ لقد أصبح من المدرك اآلن أن نظام األوكتانول‬ To appreciate why this is so, one must understand the chemical nature of the lipid membranes. These membranes are not exclusively anhydrous fatty or oily structures. As a first approximation, they can be considered bilayers composed of lipids consisting of a polar cap and large hydrophobic tail. Phosphoglycerides are major components of lipid bilayers (Fig. below). Other groups of bifunctional lipids include the sphingomyelins, galactocerebrosides, and plasmalogens. The hydrophobic portion is composed largely of unsaturated fatty acids, mostly with cis double bonds. In addition, there are considerable amounts of cholesterol esters, protein, and charged mucopolysaccharides in the lipid membranes. The final result is that these membranes are highly organized structures composed of channels for transport of important molecules such as metabolites, chemical regulators (hormones), amino acids, glucose, and fatty acids into the cell and removal of waste products and biochemically produced products out of the cell. The cellular membranes are dynamic, with the channels forming and disappearing depending on the cell’s and body’s needs (Fig. below). ‫ هذه األغشية ليست هياكل دهنية أو زيتية ال مائية‬.‫ يجب على المرء أن يفهم الطبيعة الكيميائية لألغشية الدهنية‬،‫ولفهم السبب وراء ذلك‬ ‫ تعتبر الجلسريدات الفسفورية‬.‫ يمكن اعتبارها طبقات ثنائية تتكون من دهون تتكون من غطاء قطبي وذيل كبير كاره للماء‬،‫ كتقريب أولي‬.‫بشكل حصري‬ ،‫ تشمل المجموعات األخرى من الدهون ثنائية الوظيفة السفينغوميلين‬.)‫من المكونات الرئيسية للطبقات الدهنية الثنائية (الشكل أدناه‬ ‫ ومعظمها مع روابط رابطة‬،‫ ويتكون الجزء الكاره للماء إلى حد كبير من األحماض الدهنية غير المشبعة‬.‫ والبالزمالوجينات‬،‫والجالكتوسيريبروزيدات‬ ‫ وعديدات السكاريد المخاطية المشحونة في‬،‫ والبروتين‬،‫ هناك كميات كبيرة من استرات الكولسترول‬،‫ وباإلضافة إلى ذلك‬.‫الدول المستقلة المزدوجة‬ ‫ والنتيجة النهائية هي أن هذه األغشية عبارة عن هياكل منظمة للغاية وتتكون من قنوات لنقل الجزيئات المهمة مثل المستقلبات والمنظمات‬.‫األغشية الدهنية‬.‫ من الخلية‬.‫الكيميائية (الهرمونات) واألحماض األمينية والجلوكوز واألحماض الدهنية إلى داخل الخلية وإزالة النفايات والمنتجات المنتجة كيميائيًا خار ًجا‬.)‫ حيث تتشكل القنوات وتختفي حسب احتياجات الخلية والجسم (الشكل أدناه‬،‫األغشية الخلوية ديناميكية‬ General structure of a bifunctional phospholipid Organic Pharmaceutical Chemistryl Third Stage  Schematic representation of the cell membrane For this cell membrane, the two outer layers, one facing the interior and the other facing the exterior of the cell, consist of the polar ends of the bifunctional lipids. These surfaces are exposed to an aqueous polar environment. The polar ends of the charged phospholipids and other bifunctional lipids are solvated by the water molecules. There are also considerable amounts of charged proteins and mucopolysaccharides present on the surface. In contrast, the interior of the membrane is populated by the hydrophobic aliphatic chains from the fatty acid esters. ،‫ المكون من طبقتين خارجيتين‬،‫يتكون غشاء الخلية هذا‬.‫ تتعرض هذه األسطح لبيئة قطبية مائية‬.‫ من األطراف القطبية للدهون ثنائية الوظيفة‬،‫إحداهما تواجه الداخل واألخرى تواجه الجزء الخارجي من الخلية‬ ‫ هناك أيضًا كميات ك بيرة من البروتينات‬.‫يتم إذابة األطراف القطبية للدهون الفوسفاتية المشحونة وغيرها من الدهون ثنائية الوظيفة بواسطة جزيئات الماء‬ ‫ يتم ملء الجزء الداخلي من الغشاء بسالسل أليفاتية كارهة للماء من استرات‬،‫ في المقابل‬.‫المشحونة وعديدات السكاريد المخاطية الموجودة على السطح‬.‫األحماض الدهنية‬ A partial explanation can be presented as to why the n-octanol/water partitioning system seems to mimic the lipid membranes/water systems found in the body. Watersaturated octanol contains 2.3 M water because the small water molecules easily cluster around octanol’s hydroxy moiety. The water in the n-octanol phase apparently approximates the polar properties of the lipid bilayer, whereas the lack of octanol in the water phase mimics the physiological aqueous compartments, which are relatively free of nonpolar components. ‫الماء يحاكي أغشية‬/‫يمكن تقديم تفسير جزئي لماذا يبدو أن نظام تقسيم األوكتانول‬ 2.3 ‫ يحتوي األوكتانول المشبع بالماء على‬.‫أنظمة المياه الموجودة في الجسم‬/‫ الدهون‬M ‫ماء ألن جزيئات الماء الصغيرة تتجمع بسهولة حول شاردة‬ ‫ يبدو أن الماء في طور األوكتانول‬.‫الهيدروكسي لألوكتانول‬n ‫ في حين أن نقص األوكتانول في طور‬،‫يقارب الخواص القطبية لطبقة الدهون الثنائية‬.‫ والتي تكون خالية نسبيًا من المكونات غير القطبية‬،‫الماء يحاكي األجزاء المائية الفسيولوجية‬ In contrast, partitioning systems such as hexane/water and chloroform/water contain so little water in the organic phase that they are poor models for the lipid bilayer/water system found in the body. At the same time, remember that the n-octanol/water system is only an approximation of the actual environment found in the interface between the cellular membranes and the extracellular/intracellular fluids. ‫ مما يجعلها‬،‫الماء على القليل جدًا من الماء في الطور العضوي‬/‫الماء والكلوروفورم‬/‫ تحتوي أنظمة التقسيم مثل الهكسان‬،‫على النقيض من ذلك‬ ‫الماء هو مجرد تقريب للبيئة الفعلية الموجودة‬/‫ تذكر أن نظام األوكتانول‬،‫ في الوقت نفسه‬.‫الماء ال